評(píng)價(jià)紅霉素結(jié)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎的有效性及安全性

鄭曉玲，高曉輝

（淄博市淄川區(qū)醫(yī)院藥劑科，山東 淄博 255100）

小兒支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是指由支原體感染而引起的肺部炎癥，好發(fā)于12歲以下兒童，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，若不及時(shí)治療可出現(xiàn)呼吸困難甚至衰竭，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康[1]。抗感染治療是該病最主要的治療手段，而支原體無細(xì)胞壁，對(duì)常規(guī)抗生素不敏感，故臨床常使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素殺滅支原體。紅霉素作為第一代抗生素，是治療MPP的首選藥物，但近年來有關(guān)其不良反應(yīng)的研究越來越多。阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，近幾年在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，但也存在耐藥性的問題。李凌云等[2]研究表明，聯(lián)合運(yùn)用紅霉素和阿奇霉素治療MPP具有更好的療效和更少的不良反應(yīng)?；诖耍狙芯恐荚谔骄考t霉素聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2018年1月至2019年10月收治的92例MPP患兒為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各46例。對(duì)照組男26例，女20例；年齡4～10歲，平均（7.25±1.48）歲；病程2～5 d，平均（3.56±1.03）d。觀察組男24例，女22例；年齡3～9歲，平均（6.97±1.35）歲；病程2～4 d，平均（3.28±0.96）d。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)2015》中對(duì)MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡＜10歲；患兒家屬自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期服用過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素者；合并肺外疾病者；對(duì)本研究中所使用的藥物過敏者。

1.2 方法 所有患兒入院后積極完善輔助檢查，行二級(jí)護(hù)理，并對(duì)家屬進(jìn)行健康宣教，均給予退熱、平喘等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組給予紅霉素注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022426，規(guī)格：0.3 g/30萬U）治療，每天25 mg/kg，將注射用水10 mL加入粉針瓶中，搖勻溶解，再加入5%葡萄糖溶液中，使紅霉素濃度保持在2%左右，靜脈滴注，每天3次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿奇霉素序貫療法治療，先使用乳糖酸阿奇霉素注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041034，規(guī)格：10 mL∶0.5 g）靜脈滴注，10 mg/（kg·d），每天1次，約3～5 d待患兒體溫下降后改為口服阿奇霉素片（湖北午時(shí)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083418，規(guī)格：0.25 g），10 mg/（kg·d），每天2次。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)定：痊愈，臨床癥狀和肺部體征完全消失，X線檢查正常，支原體IG-M轉(zhuǎn)陰；有效，臨床癥狀和肺部體征基本消失，X線檢查見肺部陰影明顯縮小，支原體IG-M滴度明顯降低；無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?（痊愈+有效）/總例數(shù)×100%。②炎癥因子水平：治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。③免疫球蛋白、補(bǔ)體水平：治療前后，采用免疫比濁法檢測(cè)患兒血清補(bǔ)體C3、C4及免疫球蛋白IgM、IgG水平，試劑盒由上海欽誠生物科技有限公司提供。④比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、皮疹。以上所有檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科獨(dú)立完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為95.65%，顯著高于對(duì)照組的78.26%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組hs-CRP、TNFα、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups(±s)

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups(±s)

注：hs-CRP，超敏C-反應(yīng)蛋白；TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-6，白細(xì)胞介素-6

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2.3 兩組免疫球蛋白、補(bǔ)體水平比較 治療前，兩組C3、C4、IgM、IgG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組C3、C4、IgM、IgG水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫球蛋白、補(bǔ)體水平比較（±s，g/L）Table 3 Comparison of immunoglobulin and complement levels between the two groups(±s,g/L)

表3 兩組免疫球蛋白、補(bǔ)體水平比較（±s，g/L）Table 3 Comparison of immunoglobulin and complement levels between the two groups(±s,g/L)

注：IgM，免疫球蛋白M；IgG，免疫球蛋白G

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)46 46 C3治療前2.45±0.63 2.42±0.58 0.088 0.932治療后1.84±0.27 1.23±0.11 8.252 0.004 C4治療前0.68±0.14 0.65±0.12 0.074 0.925治療后0.38±0.09 0.20±0.05 3.002 0.007 IgM治療前1.87±0.68 1.84±0.70 0.028 0.854治療后1.45±0.28 1.07±0.13 5.232 0.002 IgG治療前8.76±2.56 8.69±2.60 0.038 1.325治療后5.85±0.85 3.17±0.73 4.262 0.003

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.69%，顯著低于對(duì)照組的28.26%（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較發(fā)生率[n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

相關(guān)研究表明，MPP發(fā)病率占小兒肺炎的25%以上，且發(fā)病率不斷升高，并呈現(xiàn)低齡化的趨勢(shì)[4]。MPP患兒早期并無特殊表現(xiàn)，由于患兒免疫功能低下，體內(nèi)免疫應(yīng)答機(jī)制尚不健全，待患兒出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)病情通常已經(jīng)比較嚴(yán)重，救治不及時(shí)易威脅生命安全。MP是一種具有高度多形性的最小原核生物，其胞膜末端具有一種特殊的P1蛋白，能粘附于宿主細(xì)胞，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。目前關(guān)于MP感染的機(jī)制尚不明確，比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為MPP的發(fā)生發(fā)展與免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MP進(jìn)入人體呼吸道后可與上皮細(xì)胞結(jié)合，并從中獲取膽固醇進(jìn)行繁殖，其P1蛋白可使其牢牢地吸附于宿主細(xì)胞，從而有效的避免自身被纖毛清除和巨噬細(xì)胞所吞噬，另外MP還能產(chǎn)生過氧化氫等物質(zhì)損害肺部組織細(xì)胞，引起機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)[5]。由于MP無細(xì)胞壁，故在治療MPP時(shí)應(yīng)選用大環(huán)內(nèi)酯類等能抑制核酸復(fù)制轉(zhuǎn)錄、蛋白合成的藥物。而近年來常規(guī)單獨(dú)應(yīng)用紅霉素或阿奇霉素而引起的耐藥、不良反應(yīng)等問題日益突出，因此，如何提高抗MP藥物的有效性和安全性已成為臨床研究的熱點(diǎn)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)入MP胞內(nèi)后能與核糖體上的50S亞基結(jié)合，阻斷mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制蛋白質(zhì)的合成，從而達(dá)到滅菌效果。既往紅霉素能長(zhǎng)時(shí)間保持較高的血藥濃度，很好地控制MP的增殖而成為首選用藥，但其作用的發(fā)揮需細(xì)胞色素P450的參與，導(dǎo)致滴速控制不良引起靜脈炎[6]。且近年來紅霉素的消化道、肝、腎等不良反應(yīng)逐漸凸顯，對(duì)于需要長(zhǎng)期使用的重癥MPP患兒更無法耐受，因此，紅霉素已遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)酯類第二代代表藥物，藥理學(xué)研究表明其主要具有以下優(yōu)勢(shì)：①能迅速與吞噬細(xì)胞內(nèi)溶酶體特異性結(jié)合，并隨之通過趨化作用進(jìn)入肺部炎癥部位，致使其在炎癥部位的濃度遠(yuǎn)高于其他部位；②無需細(xì)胞色素P450，不良反應(yīng)小，安全性較高；③具有抗生素后效應(yīng)，作用時(shí)間更長(zhǎng)，藥物使用量更少，不易出現(xiàn)耐藥[7]。序貫療法是一種新的用藥方式，是指在病程初期采用靜脈給藥以迅速提高并維持較高的血藥濃度，便于快速控制病情，待病情穩(wěn)定后改為口服，最大程度地減少靜脈滴注的量，減少不良反應(yīng)。研究表明，阿奇霉素采用序貫療法給藥的方式治療MPP能提高療效、減少不良反應(yīng)并降低住院費(fèi)用[8]。

本研究結(jié)果表明，觀察組治療總有效率為95.65%，顯著高于對(duì)照組的78.26%（P＜0.05），表明紅霉素聯(lián)合阿奇霉素序貫療法能迅速改善MPP患兒的臨床癥狀和體征，有效性更好，與王亞杰[9]的研究結(jié)果一致。MPP患兒體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)活躍，炎癥因子水平一直處于動(dòng)態(tài)變化之中。hs-CRP是體內(nèi)合成的一種急性期蛋白，具有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬的作用，在感染發(fā)生的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)會(huì)明顯升高，常用于病情嚴(yán)重程度的輔助監(jiān)測(cè)。TNF-α是由多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，能促進(jìn)炎性因子大量合成與釋放，廣泛參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在MPP的發(fā)展過程中其含量會(huì)顯著上升。IL-6由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞產(chǎn)生，能間接促進(jìn)T、B細(xì)胞的活化增殖，增強(qiáng)機(jī)體的免疫殺傷能力，可很好的反映炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），表明紅霉素結(jié)合阿奇霉素序貫療法能更好的控制MPP患兒體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體的恢復(fù)。在MPP患兒機(jī)體處于感染狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，漿細(xì)胞大量分泌免疫球蛋白，發(fā)揮對(duì)MP的殺傷作用。補(bǔ)體C3、C4是一類具有酶活性的蛋白質(zhì)，在抗體的經(jīng)典激活途徑、旁路激活途徑及促進(jìn)細(xì)胞吞噬的過程中有重要作用，感染發(fā)生后兩者含量均會(huì)顯著上升。IgM是感染后體內(nèi)初次體液免疫應(yīng)答最先出現(xiàn)的抗體，是近期感染的標(biāo)志。IgG能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)MP裂解，并中和游離外毒素，感染越嚴(yán)重其含量越高。本研究結(jié)果顯示，觀察組C3、C4、IgM、IgG水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明紅霉素聯(lián)合阿奇霉素序貫療法能提高M(jìn)PP患兒的免疫功能，療效顯著，與孫蘭芳等[10]研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)?，本研究中早期靜脈應(yīng)用阿奇霉素彌補(bǔ)了紅霉素早期肺部炎癥部位藥物濃度不足的缺點(diǎn)，能快速控制癥狀，后期再采用口服的方式結(jié)合了兩種藥物的優(yōu)點(diǎn)，并大幅度減少了藥物用量，減輕了不良反應(yīng)。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.69%，顯著低于對(duì)照組的28.26%（P＜0.05），表明紅霉素聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療MPP的安全性更高。

綜上所述，紅霉素聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎能有效控制免疫炎癥反應(yīng)，具有較高有效性及安全性，值得臨床推廣。