抗Xa因子活性試驗在全膝關節(jié)置換術后瘀斑形成中的應用

梁斌，王青月，劉佳，謝磊，關健，李瑤，李鋒

(1.石家莊市第三醫(yī)院關節(jié)二科，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050000；3.石家莊市第一醫(yī)院手術室，河北 石家莊 050000)

隨著我國老齡化問題加劇，下肢大關節(jié)退行性疾病發(fā)病率呈現(xiàn)明顯升高趨勢，其中以膝關節(jié)骨關節(jié)炎最為常見，全膝關節(jié)置換術是當前臨床治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的常用治療手段[1]。經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，膝關節(jié)置換術后患者常出現(xiàn)靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥，甚至發(fā)生深靜脈血栓。利伐沙班屬于選擇性Xa因子抑制劑，廣泛應用于骨科手術術后血栓預防。但是，隨著利伐沙班的應用，多種出血性并發(fā)癥逐漸引起臨床關注，瘀斑屬于明確的小出血事件，是常見的全膝關節(jié)置換術術后并發(fā)癥[2]。有報道指出，瘀斑在全膝關節(jié)置換術中的發(fā)生率高于30%，瘀斑的形成對于術后功能康復非常不利，并且極易造成患者恐慌[3]。多項研究指出，抗Xa因子活性與利伐沙班需要濃度存在明確相關性[4]。本研究通過分析2019年6月至2020年6月石家莊市第三醫(yī)院收治的112例膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者資料，探究抗Xa因子活性與瘀斑形成的關系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：(1)患者均為初次診斷為膝關節(jié)骨關節(jié)炎；(2)患者均接受全膝關節(jié)置換術治療；(3)患者臨床資料完整。排除標準：(1)術前檢查確定患者存在下肢靜脈血栓；(2)患者伴有凝血功能障礙；(3)患者近期曾接受抗凝藥物治療；(4)患者對本研究用藥存在過敏反應；(5)患者伴有膝關節(jié)感染情況。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

瘀斑診斷標準：皮膚顏色青紫或深紅色，或有硬結(jié)，見于傷口周圍及患者大腿或小腿皮膚，以目測方式確診。采用手掌法對瘀斑面積進行估算，并根據(jù)估算結(jié)果進行分級，觀察患者全身瘀斑形成情況，患者五指并攏一個手掌面積代表體表總面積的1%，五指分開代表1.25%，瘀斑面積占體表總面積百分比<1.25%為輕度，1.25%～5%為中度，瘀斑面積占體表總面積>5%為重度。

本研究共納入膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者112例，男14例，女98例；年齡45～73歲，平均(64.5±2.4)歲，根據(jù)患者圍術期是否出現(xiàn)瘀斑將其分為瘀斑組和非瘀斑組。瘀斑組32例，男2例，女30例；年齡45～73歲，平均(65.3±1.6)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為21.7～25.4 kg/m2，平均(24.3±1.5)kg/m2。非瘀斑組80例，男12例，女68例；年齡46～73歲，平均(65.7±2.8)歲；BMI為21.4～25.6 kg/m2，平均(25.1±1.7)kg/m2。兩組的年齡、性別及BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 以快速康復外科理念為基礎，對患者進行圍術期干預，指導患者飲食、睡眠及活動等。入院后首先協(xié)助患者完成肝腎功能、三大常規(guī)、雙下肢靜脈彩超及凝血功能檢測，對于伴有糖尿病、高血壓的患者可進行心臟彩超、動態(tài)心電圖檢查，并邀請內(nèi)科醫(yī)師會診。

1.2.2 手術過程 由兩名資深醫(yī)師完成手術治療，手術均采用標準的內(nèi)側(cè)髕旁股四頭肌劈開入路。全身麻醉，取平臥位，常規(guī)使用止血帶，皮膚切開前使用氨甲環(huán)酸，在支撐帶閉合前為患者進行局部氨甲環(huán)酸治療。術后常規(guī)縫合，未使用引流，松止血帶，手術結(jié)束。由兩位醫(yī)師對患者手術情況以及出血量進行評估。

1.2.3 術后處理 術后24 h開始口服利伐沙班，每天1次，每次10 mg，持續(xù)1個月；常規(guī)使用抗生素預防術后感染；使用間歇性充氣加壓裝置，進行物理性下肢深靜脈血栓預防，每天2次；術后1 d由專業(yè)運動治療師為患者進行下肢被動、主動練習，直至患者康復出院。

1.3 觀察指標 (1)記錄患者凝血指標變化。抽取患者手術前后空腹靜脈血，采用全自動凝血分析儀對患者血液樣本進行檢測，記錄患者活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血活酶時間(thromboplastin time，TT)，采用免疫熒光法檢測抗Xa因子活性，且操作嚴格按照試劑盒說明進行。(2)血栓彈力圖分析。采用YZ5000型血栓彈力圖儀對患者手術前后血栓彈力圖相關參數(shù)進行檢測，取患者清晨空腹上肢靜脈血，注入0.2 mL含109 mmol/L枸櫞酸鈉進行抗凝，操作嚴格按照儀器操作說明以及試劑盒說明進行，且采血時間至檢查時間不得超過2 h，記錄凝血反應時間(R值)、血塊形成能時間(K值)、從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線的夾角(Angle角)、最大振幅(large amplitude，LA)、預測溶血率百分比(percentag of epredict hemolysis，PEH)、30 min后已溶血塊百分比(percentage of hemolysis after 30 minutes，PHA30)、凝血指數(shù)。(3)以Xa因子活性值為121.38 ng/mL、180.12 ng/mL為陽性界定值，記錄陽性患者及陰性患者數(shù)量，并根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果計算靈敏度、特異度、預測值及準確性。(4)記錄患者圍手術期出血情況及手術時間，出血指標包含術中失血量、隱形失血量。(5)對導致瘀斑產(chǎn)生的因素進行分析，以瘀斑產(chǎn)生為因變量，記錄各因素對瘀斑產(chǎn)生的影響。(6)對兩組患者圍術期并發(fā)癥發(fā)生情況進行觀察記錄，包含創(chuàng)口愈合情況、深靜脈血栓及出血性事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 凝血指標分析 兩組患者術后APTT、TT及抗Xa因子活性值與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；瘀斑組術后抗Xa因子活性值高于非瘀斑組(P<0.05)，兩組術后APTT及TT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 凝血指標分析

2.2 血栓彈力圖指標分析 兩組患者術后血栓彈力圖指標與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 血栓彈力圖指標分析

2.3 靈敏度、特異度、準確性分析 抗Xa因子活性值為121.38 ng/mL時約登指數(shù)最高，其敏感性為59.38，特異性為80.00，見表3。

表3 靈敏度、特異度、準確性分析

2.4 手術時間及圍術期失血情況分析 瘀斑組患者的隱形失血量高于瘀斑組(P<0.05)，兩組的手術時間及術中失血量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 手術時間及圍術期失血情況分析

2.5 瘀斑產(chǎn)生危險因素分析 以瘀斑產(chǎn)生為因變量，以年齡、性別、BMI、總失血量、隱形失血量、術后PEH、術后PHA30、術后抗Xa因子活性值為自變量，分別賦值后分析各因子之間關系，術后抗Xa因子活性值為瘀斑產(chǎn)生的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 瘀斑產(chǎn)生危險因素分析

2.6 并發(fā)癥發(fā)生情況分析 非瘀斑組有2例出現(xiàn)切口滲液，1例切口愈合不良，3例無癥狀下肢深靜脈血栓，總并發(fā)癥發(fā)生率7.5%(6/80)；瘀斑組有6例切口滲液，1例切口愈合不良，2例下肢深靜脈血栓，總并發(fā)癥發(fā)生率28.1%(9/32)。瘀斑組并發(fā)癥發(fā)生率高于非瘀斑組(P<0.05)。

3 討 論

利伐沙班屬于一種選擇性Xa因子抑制劑，廣泛應用于骨科術后，主要用于術后血栓預防[5]。但是隨著利伐沙班的應用，多種并發(fā)癥逐漸被重視，如切口愈合不良及出血性事件等[6]。利伐沙班在靜脈血栓栓塞癥中具有良好的預防效果，但是也有報道指出，該藥物會增加全膝關節(jié)置換術患者術后出血性并發(fā)癥發(fā)生[7]。已有大量研究證實，利伐沙班血漿濃度與抗Xa活性之間存在線性關系[8]。本研究通過監(jiān)測瘀斑患者與非瘀斑患者的抗Xa因子活性方式，探究其與全膝關節(jié)置換術后瘀斑形成之間的關系。研究結(jié)果顯示，瘀斑組患者隱性失血量明顯高于非瘀斑組，且抗Xa活性明顯升高，與非瘀斑組形成明顯差異(P<0.05)，提示出現(xiàn)瘀斑的全膝關節(jié)置換術患者伴有過度抗凝情況，但是在對患者常規(guī)抗凝指標進行分析時發(fā)現(xiàn)，患者APTT、TT指標并無明顯差異，認為抗Xa因子活性值檢測預測價值更高。表明應當減少或暫停術后出現(xiàn)瘀斑患者的利伐沙班治療，避免增加術后出血性并發(fā)癥發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，對于全膝關節(jié)置換術后接受利伐沙班治療患者，檢測其抗Xa活動截斷值對于瘀斑形成具有一定的預測價值。本研究結(jié)果得出，抗Xa活性值為121.38 ng/mL時約登指數(shù)最高，即抗Xa活性高于該數(shù)值患者具有更高的瘀斑形成風險，而且當患者抗Xa活性值為180.12 ng/mL時，瘀斑發(fā)生率為100%，臨床醫(yī)師可結(jié)合兩項數(shù)據(jù)對全膝關節(jié)置換術患者術后瘀斑形成情況進行預測。對抗Xa活性截斷值進行測定，更有利于臨床醫(yī)師識別全膝關節(jié)置換術后接受利伐沙班治療患者瘀斑發(fā)生的風險，對于降低患者出血事件有非常重要的意義[9]。曾有學者在研究中指出，評估患者抗Xa活性可幫助臨床醫(yī)師排除過度抗凝，特別是在老年患者、肝功能及腎功能不全患者中，可準確監(jiān)測患者出血風險[10]。

本研究對瘀斑組患者及非瘀斑組患者常規(guī)凝血指標以及血栓彈力圖分析，研究結(jié)果顯示，瘀斑組APTT、TT與非瘀斑組無明顯差異(P>0.05)，瘀斑組患者血栓彈力圖指標R值、K值、Angle角、LA、PEH、PHA30以及凝血指數(shù)與非瘀斑組均無明顯差異(P>0.05)，提示常規(guī)凝血指標及血栓彈力圖指標在瘀斑形成中的預測價值并不高。通過本研究結(jié)果可以看出，抗Xa活性相較于APTT、TT及血栓彈力圖指標在預測全膝關節(jié)置換術瘀斑形成方面具有更高的優(yōu)勢。但是抗Xa因子活性值與常規(guī)凝血指標不同，其反應的是抗凝強度，即利伐沙班血藥濃度，并不是機體凝血功能情況[11]。因此，在對患者進行抗凝治療時，更應該結(jié)合患者常規(guī)凝血指標以及抗Xa因子活性進行，提高數(shù)據(jù)參考價值。

瘀斑屬于全膝關節(jié)置換術常見的出血事件，曾有研究指出，在全膝關節(jié)置換術后2～3 d有30%以上患者會出現(xiàn)不同程度的瘀斑[12]。本研究共納入患者112例，其中32例患者出現(xiàn)瘀斑，發(fā)生率28.6%，與以往研究結(jié)果基本一致。本研究對導致瘀斑產(chǎn)生的危險因素進行分析，結(jié)果顯示，抗Xa因子活性為瘀斑產(chǎn)生的獨立危險因素，提示常規(guī)抗凝血劑的使用與術后是否形成瘀斑有著直接關系，因抗Xa因子活性一定程度上可直接反應患者機體內(nèi)利伐沙班血藥濃度，而且通過對比兩組患者隱性失血量也可進一步證實該點結(jié)論。對導致這一結(jié)果的原因進行分析，手術可導致術區(qū)出現(xiàn)大量受損血管，而血液科通過受損血管直接進入到膝關節(jié)包膜組織腔內(nèi)，進而導致術區(qū)周圍呈現(xiàn)瘀斑[13]。雖然本研究證實抗Xa因子活性與全膝關節(jié)置換術患者瘀斑形成存在密切聯(lián)系，但是仍存在諸多不足，首先樣本量不足，導致其數(shù)據(jù)分析誤差增大，其次對于抗Xa因子活性的監(jiān)測周期不夠，不能更清楚地反應患者術后抗Xa因子活性變化，還需進一步研究印證本研究結(jié)論。

綜上所述，在全膝關節(jié)術后瘀斑監(jiān)測預測方面抗Xa因子活性比傳統(tǒng)凝血指標更具有優(yōu)勢，是全膝關節(jié)置換術患者瘀斑產(chǎn)生的獨立危險因素，術后隱性出血與瘀斑形成有關，瘀斑的產(chǎn)生可能會降低術后康復效果，增加并發(fā)癥。