從研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)方法角度提高醫(yī)學(xué)科技期刊臨床研究論文質(zhì)量

陳金鳳

臨床研究論文質(zhì)量一直是醫(yī)學(xué)類中文科技期刊進(jìn)入世界一流期刊的短板，中文醫(yī)學(xué)類期刊發(fā)表的論文一直未能得到較高的評(píng)價(jià)和廣泛認(rèn)可[1]。因此，提高臨床研究論文質(zhì)量，提升中文期刊的國際知名度，亟待臨床研究人員以及期刊編輯的共同努力。影響論文質(zhì)量的因素有很多，研究設(shè)計(jì)是一篇論文的靈魂所在，設(shè)計(jì)質(zhì)量的高低關(guān)乎整篇論文質(zhì)量的高低，統(tǒng)計(jì)分析則是論文的基礎(chǔ)。本文對(duì)影響論文質(zhì)量的諸多設(shè)計(jì)以及統(tǒng)計(jì)因素進(jìn)行了總結(jié)。

1 研究設(shè)計(jì)中的常見問題

1.1 研究設(shè)計(jì)類型有關(guān)問題 一個(gè)選題的產(chǎn)生可能發(fā)生在臨床醫(yī)生解決問題的過程中，明確選題之后，研究者應(yīng)確定相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)以及研究思路。臨床研究可分為前瞻性和回顧性2種性質(zhì)，或者分為試驗(yàn)和調(diào)查2種類型，包括前瞻性試驗(yàn)研究、前瞻性調(diào)查研究、回顧性試驗(yàn)研究以及回顧性調(diào)查研究。許多作者對(duì)自己的研究是什么類型都不清楚，研究實(shí)施結(jié)束甚至撰寫完文章之后，還處在一個(gè)糊涂的階段，導(dǎo)致分析結(jié)果所采用的統(tǒng)計(jì)方法不準(zhǔn)確，論文撰寫質(zhì)量也不高。一般在臨床研究中，常用的研究設(shè)計(jì)方法有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、臨床隨訪研究、回顧性試驗(yàn)研究以及回顧性調(diào)查研究。這些研究方法都有各自的特征，錯(cuò)用情況如下：臨床隨訪研究沒有交代隨訪時(shí)間以及失訪情況，進(jìn)行多因素分析結(jié)局的影響因素時(shí)，不考慮隨訪時(shí)間，錯(cuò)用Logistic回歸代替Cox回歸。對(duì)于回顧性試驗(yàn)研究，在描述分組方法時(shí)誤用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組。研究設(shè)計(jì)是一篇文章的基石，設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、不正確的論文，其結(jié)論的可信度也將大打折扣。

1.2 不重視研究背景的介紹 寫文章就如同寫故事一樣，研究背景就是故事發(fā)生的背景。首先應(yīng)交代研究思路是怎么產(chǎn)生的，然后再引出要研究的問題，擬得出的結(jié)果。通過背景部分的娓娓道來，讓讀者能在讀文章前對(duì)文章思路有充分的了解，有助于充分認(rèn)識(shí)研究的意義，了解文章的價(jià)值。同時(shí)，還能對(duì)文章所采用的研究方法是否合理有更正確的判斷。如果背景知識(shí)介紹缺乏條理，會(huì)使文章缺乏立項(xiàng)依據(jù)，文章的可讀性也變差。例如，有研究探討KIR2DL4基因多態(tài)性及促凋亡基因HtrA2在老年白血病病人中的表達(dá)及與預(yù)后的相關(guān)性。在前言背景介紹的部分，應(yīng)該針對(duì)研究思路的產(chǎn)生、既往KIR2DL4基因多態(tài)性及促凋亡基因HtrA2關(guān)系的研究結(jié)果以及兩者相關(guān)的可能機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，以使研究有理論依據(jù)。但是該文作者在前言部分只交代了白血病的基本概述以及KIR2DL4基因與疾病的關(guān)系，對(duì)于白血病與KIR2DL4基因有關(guān)的假設(shè)依據(jù)絲毫沒有提及，導(dǎo)致研究假設(shè)沒有理論支撐，研究說服力不夠。

1.3 所選取的樣本不能代表總體 根據(jù)研究目的而確定的同質(zhì)觀察單位的全體稱為總體。樣本就是總體中的某一部分。由于在臨床研究中，我們不可能把所有的研究對(duì)象總體都納入研究分析，常常采用一部分樣本來代表總體的特征。因此，樣本的關(guān)鍵就是要具有代表性。要得到有代表性的樣本，隨機(jī)抽樣是關(guān)鍵。而有些文章對(duì)樣本的選取非常隨意。醫(yī)學(xué)類科技期刊論文中的研究對(duì)象絕大部分是臨床病人，然而來自不同地區(qū)、不同醫(yī)院的病人其實(shí)差異非常大，雖然是同一種疾病，但是病情的嚴(yán)重程度、疾病的特征都不一定相同，因此，不同研究者如果只選取自己本院病人的話，選取的樣本代表性就不強(qiáng)。提高樣本代表性的方法只有隨機(jī)、分層抽樣，并擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究。對(duì)于沒有條件的研究，其針對(duì)本研究所抽取的樣本下結(jié)論時(shí)，一定要注意樣本的代表性，結(jié)論需謹(jǐn)慎且正確。另外，有些文章研究對(duì)象的選擇與其研究的目標(biāo)群體不一致，導(dǎo)致樣本沒有代表性。例如，有研究探討射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)(房顫)進(jìn)展為持續(xù)性房顫的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其樣本的選擇應(yīng)該是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭合并陣發(fā)性房顫病人總體中的一部分人群來作為研究對(duì)象，然后探討這些對(duì)象病情進(jìn)展為持續(xù)性房顫的危險(xiǎn)因素，從而對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。而該文的入選對(duì)象卻是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭合并陣發(fā)性房顫病人以及射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭合并持續(xù)性房顫病人，樣本缺乏代表性，與研究目的不符。

1.4 隨機(jī)方法有關(guān)的問題 隨機(jī)是指所有研究對(duì)象機(jī)會(huì)均等。隨機(jī)應(yīng)該貫穿整個(gè)研究的始終，包括抽樣隨機(jī)、分組隨機(jī)、試驗(yàn)順序隨機(jī)等。RCT是臨床研究中一種重要的研究方法。很多醫(yī)學(xué)類文章中，都會(huì)出現(xiàn)“隨機(jī)分組”這幾個(gè)字。隨機(jī)分組雖然僅有4個(gè)字，但是其所蘊(yùn)含的意義卻很多。很多研究在實(shí)施過程中根本沒有真正地進(jìn)行隨機(jī)分組，存在對(duì)隨機(jī)分組的誤解和不正確使用的情況，或者認(rèn)為隨機(jī)就是隨意分配病人入組。一般來說，沒有交代隨機(jī)方法的文章，都應(yīng)對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行補(bǔ)充，注明隨機(jī)數(shù)以及軟件；而對(duì)于一些寫明隨機(jī)分組，但最終2組樣本量相差很多的文章，作者也應(yīng)交代2組的樣本比例，實(shí)際過程中，作者可能就沒有采用隨機(jī)分組，而是采用了其他的分組方法。例如，有文章投稿時(shí)寫明的是采用隨機(jī)數(shù)字表分組，但當(dāng)審稿專家進(jìn)一步追問隨機(jī)軟件以及隨機(jī)數(shù)的時(shí)候，作者卻表示采用的是按入院順序進(jìn)行的隨機(jī)分組。這就是對(duì)隨機(jī)的概念不清楚而導(dǎo)致的問題，因?yàn)榘慈朐喉樞蜻M(jìn)行分組就不是隨機(jī)分組了，而是按一定方法進(jìn)行的分組，其導(dǎo)致的結(jié)果可能是2組的混雜因素不均衡可比。因此，分析結(jié)果時(shí)就要考慮可能有混雜因素的存在。

1.5 未考慮混雜因素的影響 混雜偏倚在臨床研究中很常見，但是作者在設(shè)計(jì)臨床研究的過程中，往往對(duì)混雜因素識(shí)別不全面，或者無視混雜因素的存在，最終導(dǎo)致所做出的結(jié)論不正確，甚至是得出相反的結(jié)論。醫(yī)學(xué)類科技期刊中的論文常常涉及一些回顧性研究，由于回顧性研究不能對(duì)混雜因素進(jìn)行控制，使得有一些對(duì)結(jié)果有影響的因素存在。有時(shí)候這種混雜因素很隱蔽，需要研究者采用各種方法識(shí)別。在很多回顧性研究的論文中，沒有提到有混雜因素的存在，或者是意識(shí)不到混雜因素對(duì)結(jié)果的影響，導(dǎo)致作者最終下錯(cuò)誤的結(jié)論。即使是隨機(jī)分組的研究，2組間的均衡性也不一定是可比的，例如病人的病情嚴(yán)重程度，此時(shí)，采用一些統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以排除混雜因素的干擾，如采用分層分析或其他多元統(tǒng)計(jì)分析方法等。例如，有研究探討認(rèn)知功能受損對(duì)合并視力障礙的老年住院病人發(fā)生譫妄的影響時(shí)，其譫妄組和非譫妄組的一般資料比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、婚姻狀況、體質(zhì)量、吸煙等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，因此，當(dāng)分析認(rèn)知功能受損的作用時(shí)，就需要矯正一般資料中2組有差異的變量(混雜因素)，這樣才能得到正確的結(jié)論。

表1 譫妄組和非譫妄組的一般資料比較(n，%)

2 統(tǒng)計(jì)方法常見問題

2.1P值意義的識(shí)別 統(tǒng)計(jì)分析的本質(zhì)就是假設(shè)檢驗(yàn)，假設(shè)檢驗(yàn)就離不開P值[2]。很多臨床研究者在進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)的時(shí)候，只關(guān)心P值是否小于0.05，如果小于0.05，就覺得萬事大吉，但是真的是P值小于0.05就行了嗎？例如，在臨床工作中，2種降壓藥物使用后，2組的血壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但是2組血壓差值僅為1 mmHg，此時(shí)，如果我們得出一種藥物療效優(yōu)于另外一種藥物的結(jié)論，相信在臨床上是沒有意義的。其實(shí)，這個(gè)時(shí)候就是隱含了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義2個(gè)層面，有時(shí)候得出的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，不一定有臨床意義。另外，統(tǒng)計(jì)學(xué)上P值的定義是作出統(tǒng)計(jì)推斷能接受的最大誤差。但是，經(jīng)常有作者認(rèn)為P值越小，2組間的差異越大，因此，我們常在文章中看到有這樣的描述：P=0.048，兩者有差異，但差異不大；或P=0.01，兩者有很大差異。這也是對(duì)P值意義的誤解。

2.2 使用錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)方法 統(tǒng)計(jì)方法誤用有很多類型。隨著醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用越來越多，作者對(duì)于基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法已經(jīng)耳熟能詳，對(duì)于t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)這2種基本統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的適用范圍都有所了解。但是，對(duì)于相對(duì)復(fù)雜的回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，還存在一些問題。

2.2.1 線性回歸與Logistic回歸的誤用：線性回歸是針對(duì)研究因變量是連續(xù)型變量的一種回歸方法，Logistic回歸是針對(duì)因變量是分類變量的一種回歸方法。有些研究者分不清線性回歸與Logistic回歸的具體應(yīng)用。明明應(yīng)該做的是線性回歸，文章中列出的結(jié)果卻有OR(95%CI)的值。亦或因變量是分類變量，卻錯(cuò)誤地采用線性回歸進(jìn)行分析。其次，在進(jìn)行回歸分析時(shí)，納入校正的因子考慮不全面，有時(shí)會(huì)片面地只放入研究的某幾種因素進(jìn)行校正，有時(shí)卻又一股腦地將所有因素都納入進(jìn)行分析，這些都會(huì)導(dǎo)致得出錯(cuò)誤的結(jié)論，使論文沒有意義。一般納入校正因素時(shí)有2種策略，首先是單因素比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量可以納入校正(通?？梢詫值放寬至0.1)，另外，臨床上有意義的變量即使在單因素分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也可以納入到多因素回歸分析中作為校正因子。

2.2.2 Logistic回歸中啞變量的應(yīng)用：當(dāng)某些因素與因變量不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系時(shí)，設(shè)置啞變量可能發(fā)現(xiàn)真正的關(guān)系。啞變量是指使用0或1代表某種可能影響結(jié)局的事件的發(fā)生與否，其目的是識(shí)別事件與結(jié)局的真實(shí)的關(guān)系[3]。有時(shí)候，啞變量的設(shè)置在有些變量的分析中很重要。例如，年齡與某些疾病的關(guān)系呈U型，在一定范圍內(nèi)，隨著年齡的增長，疾病發(fā)病率升高，超過某一年齡時(shí)，其發(fā)病率隨年齡增長有下降趨勢(shì)，此時(shí)，將年齡進(jìn)行分組，設(shè)置啞變量，才能發(fā)現(xiàn)兩者的真實(shí)關(guān)系。但是，也不是所有的變量都可以隨便設(shè)置啞變量進(jìn)行分析。因?yàn)樵O(shè)置啞變量的同時(shí)，相當(dāng)于增加了更多的自變量，對(duì)樣本量的要求也增加了，對(duì)于有些樣本量不是很大的研究，特別是臨床研究，研究對(duì)象例數(shù)本身就比較少，這時(shí)候再設(shè)置啞變量，就不太合適了。在進(jìn)行結(jié)果分析時(shí)，應(yīng)具體情況具體分析，使真正有意義的因素能夠正確地被識(shí)別。

綜上所述，本研究從研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)方法角度對(duì)臨床研究中的一些問題進(jìn)行了簡(jiǎn)要闡述，有助于更好地提高臨床研究論文質(zhì)量，為進(jìn)一步提升國內(nèi)期刊的國際影響力邁出一小步。