鐵代謝異常與骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

史培華 邵晉康

鐵是人體所必需的微量元素之一，在Hb、DNA和神經(jīng)遞質(zhì)的合成、線粒體功能和先天免疫反應(yīng)等生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用[1]。鐵代謝異常(鐵過載/鐵缺乏)可使多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2]、貧血[3]、動(dòng)脈粥樣硬化[4]、骨病[5]、呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病[6]等。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝性骨病。隨著人口老齡化和壽命延長，OP老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)、致殘致死率逐年提高，影響居民健康、加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全世界需要共同應(yīng)對的一個(gè)重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。然而，由于OP的發(fā)生、發(fā)展涉及多方面因素，其防治方法依然是目前的研究熱點(diǎn)、難點(diǎn)。OP的危險(xiǎn)因素主要包括高齡、更年期、性腺功能低下、吸煙、酗酒、鈣和(或)維生素D缺乏、缺乏運(yùn)動(dòng)、影響骨代謝的疾病以及使用影響骨代謝的藥物等。近年來大量研究表明，鐵代謝異常與OP的發(fā)生、發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。鐵過載或鐵缺乏通過影響成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)、破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)的分化以及活性，從而破壞骨重建的微妙平衡，最終導(dǎo)致OP[7]。本文就鐵代謝異常致OP的相關(guān)機(jī)制，以及通過糾正鐵代謝異常治療OP的最新進(jìn)展作一總結(jié)。

1 鐵代謝概述

鐵是維持機(jī)體正常代謝所必需的微量元素之一。正常成年人體內(nèi)含鐵量約為3～5 g(男性約為35～45 mg/kg，而絕經(jīng)前女性由于月經(jīng)反復(fù)，含鐵量稍低)，其中發(fā)揮生理功能的鐵主要包括血紅蛋白鐵、肌紅蛋白鐵、各種酶和輔酶因子中含的鐵以及血漿中運(yùn)輸?shù)蔫F，含量約占70%。剩余部分以含鐵血黃素或鐵蛋白(SF)的形式儲存于肝臟、脾臟、骨髓等器官中[8]。鐵的主要來源是衰老紅細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬后分解生成，少部分鐵通過食物經(jīng)腸道吸收而來。由于機(jī)體缺乏有效的排鐵機(jī)制，因此體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的維持主要通過調(diào)控其吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞攝取、儲存以及循環(huán)等一系列代謝過程來實(shí)現(xiàn)。

2 鐵代謝與OP

機(jī)體骨骼發(fā)育是通過骨重建實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡的過程。OB介導(dǎo)的骨形成與OC介導(dǎo)的骨吸收之間的協(xié)調(diào)配合共同維持著骨重建的穩(wěn)態(tài)[9]。骨重建失衡學(xué)說是目前被廣泛接受的骨質(zhì)疏松發(fā)病理論，當(dāng)某種原因?qū)е抡５墓侵亟▌?dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，則出現(xiàn)骨吸收大于骨形成的病理狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)吸收及強(qiáng)度下降，造成骨量的丟失[10]。鐵過載/鐵缺乏正是通過引起骨重建穩(wěn)態(tài)的改變，使骨吸收增加、骨形成減少，最終引起OP。

2.1 鐵過載與OP

2.1.1 鐵過載：當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的能力達(dá)到飽和時(shí)，蓄積在組織和血液循環(huán)中的游離鐵過多，導(dǎo)致嚴(yán)重的病理狀態(tài)，稱為“鐵過載”。鐵過載通常分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。特發(fā)性鐵過載是一種導(dǎo)致體內(nèi)鐵蓄積過多的先天性代謝紊亂，為常染色體隱性遺傳病[11]。繼發(fā)性鐵過載常由大量輸血、長期口服鐵劑、慢性酒精成癮和攝入含鐵食物過多或某些血液疾病引起。目前國際上尚無統(tǒng)一的鐵過載診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011年《鐵過載的診斷治療中國專家共識》指出，在臨床規(guī)范化診療過程中建議采用歐美標(biāo)準(zhǔn)，即排除活動(dòng)性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等相關(guān)因素的影響后，SF>1000μg/L即可診斷為鐵過載[12]。

2.1.2 鐵過載對OC的影響：OC源于單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞譜系的髓樣細(xì)胞，是一種特殊的終末分化細(xì)胞。其分化和功能主要受2種細(xì)胞因子調(diào)控：巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和NF-κB配體的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)[13]。在骨吸收過程中，M-CSF與巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(M-CSFR)結(jié)合，促進(jìn)OC前體的增殖和活化，并調(diào)節(jié)RANKL的持續(xù)表達(dá)。RANKL激活OC前體細(xì)胞和破骨細(xì)胞膜表面的NF-κB受體激活劑(RANK)受體，從而導(dǎo)致OC的形成和活化[14]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是一種由OB產(chǎn)生的可溶性RANKL誘餌受體，與膜受體RANK競爭性結(jié)合RANKL，阻斷RANKL與RANK的結(jié)合，從而影響OC形成和骨吸收。而RANKL/OPG系統(tǒng)是OC分化和激活的主要調(diào)節(jié)劑[15]。鐵過載可加速OC的分化和活化，促進(jìn)骨吸收過程，其機(jī)制目前已知包括以下幾種：(1)大量游離鐵使線粒體呼吸能力提高，可為OC的分化提供更多的能量[16]；(2)鐵過載可促進(jìn)被RANKL誘導(dǎo)的單核巨噬細(xì)胞向OC分化[17]；(3)過量鐵通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生過量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress，OS)通過調(diào)節(jié)OC轉(zhuǎn)錄因子(如NF-κB、活化T-細(xì)胞核因子1)的活性促進(jìn)OC的活化[18]。

2.1.3 鐵過載對OB的影響：OB源自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymalstem cells，BMSCs)。鐵過載對體內(nèi)OB的生物活性具有破壞作用，其機(jī)制包括以下幾種：(1)鐵可促進(jìn)SF的生成，通過SF的亞鐵氧化酶活性抑制OB活性，從而參與OP的發(fā)生、發(fā)展過程[19]；(2)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)是BMSCs向OB分化過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，過量的鐵通過下調(diào)Runx2水平來抑制BMSCs的成骨分化[20]；(3)大量的ROS通過Wnt/β-catenin、磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)等多條信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)BMSCs的衰老和凋亡，削弱其增殖和成骨分化能力，導(dǎo)致OB生成減少，使骨重建失衡[21]。

2.1.4 糾正鐵過載：鐵過載是OP的獨(dú)立影響因素之一，這提示干預(yù)鐵過載可能在部分OP治療中具有潛在的臨床價(jià)值，可以考慮通過降低體內(nèi)鐵含量或使用抗氧化劑治療OP。鐵螯合劑是天然或合成的小分子，因高親和力而與血漿或組織內(nèi)的鐵離子結(jié)合，并促進(jìn)其通過尿液或者膽汁排出，從而降低體內(nèi)的鐵含量[22]。目前臨床上較常用的鐵螯合劑主要有去鐵胺(deferoxamine，DFO)、去鐵酮(deferiprone，DFP)和地拉羅司(deferasirox，DFX)。DFO是臨床上首個(gè)與鐵有較強(qiáng)親和力的去鐵劑，通過與SF、含鐵血黃素結(jié)合Fe3+生成鐵胺絡(luò)合成物質(zhì)，從而有效地清除肝臟上的鐵沉積[23]。然而，由于DFO口服吸收差、半衰期短，給藥方式要求皮下泵入或靜脈滴注，并且需要重復(fù)注射或連續(xù)輸注，從而導(dǎo)致病人治療的依從性較差。正是由于這種局限性的存在，推動(dòng)了新型鐵螯合劑(DFP和DFX)的面世，并應(yīng)用于臨床。DFP是1980年左右應(yīng)用于臨床的第一種口服鐵螯合劑，與鐵具有良好的親和力，能夠有效地控制體內(nèi)鐵負(fù)荷，可透過組織細(xì)胞膜與胞內(nèi)鐵螯合，同時(shí)能降低血清SF中的鐵?？诜o藥后于上消化道快速吸收，可顯著改善病人依從性較差的問題，但因其不良反應(yīng)明顯，部分學(xué)者認(rèn)為該藥的臨床價(jià)值并未明顯優(yōu)于DFO，其安全性已成為廣泛應(yīng)用于臨床的限制性因素[24]。DFX作為新型的口服三價(jià)鐵螯合劑，適用于2歲以上的鐵過載病人[12]。由于DFX半衰期長，口服給藥方便，比DFO和DFP不良反應(yīng)少，病人的耐受性較高，依從性較好，臨床應(yīng)用前景更為廣泛[25]。另一方面，過量的鐵會破壞骨組織細(xì)胞的氧化還原平衡，導(dǎo)致組織中抗氧化劑的減少和脂質(zhì)過氧化物的積累，影響DNA復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，增加抗氧化劑(如維生素C、維生素E、白藜蘆醇、黃酮類化合物等)的攝入可以減少OS，增強(qiáng)骨骼,降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 鐵缺乏與OP

2.2.1 鐵缺乏：鐵缺乏是世界上最常見的營養(yǎng)障礙之一，通常是由飲食攝入鐵不足或慢性失血引起的。相關(guān)文獻(xiàn)表明，當(dāng)人體內(nèi)的血清鐵水平<35 g/dL或血清SF水平<20 g/L時(shí)，即可定義為“鐵缺乏”[26]。長期鐵缺乏，可導(dǎo)致缺鐵性貧血、兒童生長發(fā)育遲緩、智力低下,對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生消極影響等[27]。

2.2.2 鐵缺乏引起OP的相關(guān)機(jī)制：近年來關(guān)于鐵缺乏與骨代謝的關(guān)系研究相對較少，其分子機(jī)制不如鐵過載那么清楚，有少數(shù)人群試驗(yàn)表明，鐵缺乏對OP的發(fā)生具有推動(dòng)作用[28]。目前關(guān)于鐵缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)流失的機(jī)制有以下幾種假說：(1)長期缺鐵可導(dǎo)致貧血，而貧血病人常伴有組織器官缺氧，而低氧條件影響缺氧誘導(dǎo)因子1a(HIF1a)、HIF2a、血管內(nèi)皮生長因子等內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子的活性及表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)OC的形成，導(dǎo)致骨量丟失[29]。(2)鐵作為輔因子參與脯氨酰和賴氨酰羥化酶的形成，而后者是骨膠原合成過程中必不可少的酶[27]。(3)鐵在細(xì)胞色素P450單加氧酶(cytochrome P450，CYP450)家族中起著重要作用，而維生素D向1,25-二羥維生素D3的轉(zhuǎn)化需要在肝臟和腎臟中進(jìn)行2個(gè)羥基化步驟，羥基化所需要CYP2R1和CYP27B1均屬于CYP450家族[30]。因此，維生素D的代謝依賴于鐵，鐵缺乏可能會干擾維生素D的活化，從而導(dǎo)致大量的骨質(zhì)流失。值得注意的是，2012年Zhao等[31]研究了不同鐵水平對人OB活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過量的鐵以濃度依賴性的方式抑制OB的活性，而輕度鐵缺乏會促進(jìn)OB活性，但嚴(yán)重的低鐵水平會抑制成骨作用。然而嚴(yán)重的鐵缺乏或輕度的鐵缺乏對骨骼的影響程度尚不清楚。

目前還尚未有研究表明可以直接通過補(bǔ)充鐵來治療OP。對于慢性貧血病人，需警惕發(fā)生OP，臨床醫(yī)生可及早進(jìn)行OP風(fēng)險(xiǎn)評估和相關(guān)檢查，必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)及治療，預(yù)防OP骨折的發(fā)生。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，鐵代謝在骨重建平衡中發(fā)揮著重要作用，能夠維持骨穩(wěn)態(tài)的平衡。近年來，鐵過載通過調(diào)節(jié)相關(guān)分子或信號通路導(dǎo)致OP的相關(guān)機(jī)制已經(jīng)有了較為明確的研究結(jié)果，鐵螯合劑和抗氧化劑可以預(yù)防或改善與鐵過載相關(guān)的骨骼異常。但是目前針對鐵缺乏與OP關(guān)系的研究較少，其機(jī)制還尚未完全清楚，需要我們通過研究來揭示缺鐵對OB、OC分化和增殖的影響，為臨床治療OP以及藥物開發(fā)提供新思路。