腦絡(luò)通浸膏治療血管性帕金森綜合征輕度認(rèn)知障礙的回顧性研究

王欣彤,朱清,梁森,鄧穎，吳文濤

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇 南京 210029)

帕金森病是最常見的中樞多巴胺神經(jīng)元退變性疾病,包括原發(fā)性帕金森病、帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征。65歲以上人群發(fā)病率高達(dá)1.7%,90%散發(fā),其余與基因突變有關(guān),主要特征為肢體活動障礙及認(rèn)知障礙,是嚴(yán)重影響老年患者生活質(zhì)量的兩大因素。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道血管性帕金森綜合征(Vascular Parkinsonism,VP)是臨床較常見的帕金森綜合征[1],且VP非運動癥狀認(rèn)知障礙的發(fā)生率高達(dá)40%,認(rèn)知障礙包括輕度認(rèn)知障礙(Mild congnitive impairment,MCI)和癡呆。MCI是癡呆的前期階段,每年進展為癡呆的百分率為6%～15%,5年內(nèi)轉(zhuǎn)化率為39%～50%[2]。迄今為止,治療帕金森病輕度認(rèn)知障礙的西藥療效十分有限,且只有多奈哌齊循證依據(jù)稍強[3]。近年來,許多研究認(rèn)為中藥在治療帕金森病方面具有標(biāo)本兼治且毒副作用小的優(yōu)勢[4]。因此,早期診斷和中西藥聯(lián)合治療就顯得極為重要。本文回顧性分析了VP-MCI中醫(yī)證型及其分布特點,探討腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊治療其主要證型的臨床療效,以期為中西醫(yī)結(jié)合治療該病提供初步循證依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年發(fā)布的中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識[5]。①有帕金森綜合征的表現(xiàn),即必須具有運動遲緩,并具有下列癥狀之一:靜止性震顫、肌強直和姿勢不穩(wěn),姿勢不穩(wěn)排除由原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感覺異常引起。②具有腦血管病的表現(xiàn),可以為腦影像學(xué)的表現(xiàn),也可以是由卒中引起的局灶性癥狀和體征。③上述①和②之間必須有關(guān)聯(lián):卒中后急性發(fā)病或在1年內(nèi)逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn),卒中受累部位主要引起基底節(jié)區(qū)運動輸出功能增強(蒼白球外側(cè)部或黑質(zhì)致密部)或丘腦皮質(zhì)通路功能減低(丘腦的腹后外側(cè)核、額葉大面積梗死),導(dǎo)致對側(cè)肢體以少動-強直為主要表現(xiàn)的帕金森綜合征;隱匿性起病、由皮質(zhì)下腦白質(zhì)損害引起的早期雙下肢步態(tài)障礙或認(rèn)知功能障礙。

參照2020年中國帕金森病輕度認(rèn)知障礙診斷和治療指南[6]推薦的認(rèn)知量表:①簡易精神狀態(tài)量表(Mini mental state examination,MMSE)[7]: 檢查內(nèi)容共分10個方面,包括定向力、即時記憶、注意力和計算力、延遲回憶、物體命名、語言復(fù)述、言語 理解、閱讀理解、言語表達(dá)以及視空間能力,共30 項,每項1分,總分30分。凡評分低于以下范圍者視為認(rèn)知功能損害,即文盲組≤17分、小學(xué)組≤20 分、初中及以上組≤24分。得分越低,說明認(rèn)知功能越差。②蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[8]:包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向7個方面,共30 項,每項1分,總分30分,對受教育年限在12年及以下的被測試者加1分,評分≤26分為認(rèn)知障礙。

帕金森病的綜合病情程度評估:采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(Movement disorder society unified Parkinson's disease rating scale,MDS-UPDRS)[9]可對疾病嚴(yán)重程度進行全面和詳細(xì)的評定,包括四大部分:第一部分非運動癥狀(0～52分);第二部分日常生活活動(0～52分);第三部分運動檢查(0～132分);第四部分運動并發(fā)癥(0～24分)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科延緩衰老專業(yè)委員會癡呆工作小組制訂的癡呆診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)[10]。符合臨床試驗?zāi)康牡难苄园V呆辨證量表,主次證候積分≥7分該證型成立。根據(jù)臨床癥狀、舌脈等辨證為5種主要中醫(yī)證型。

①腎精虧虛證: 遠(yuǎn)近事遺忘(5分),腰酸(4分),耳鳴耳聾(3分),舌苔少淡(2分),脈細(xì)弱(1分)。

②氣血虧虛證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),神疲懶言(2分),面色白光白(3分),舌淡胖(4分),脈細(xì)無力或沉細(xì)(1分)。

③瘀血阻絡(luò)證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),面色晦暗(2分),局部的疼痛(5分),舌紫暗或有瘀點(4分),脈細(xì)澀或結(jié)代(2分)。

④痰濁阻竅證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),神呆少語(2分)，頭昏(2分),體胖(5分),口多黏涎(2分),脈滑或濡(1分)。

⑤肝陽上亢證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),性躁(5分),耳鳴(3分),口干苦(2分),舌苔黃(1分),脈細(xì)弦或細(xì)數(shù)(1分)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②MMSE量表評分>20分,≤24分和MoCA量表>20分,≤ 26分；③MDS-UPDRS量表評分≤70分；④腦絡(luò)通浸膏加多奈哌齊和單用多奈哌齊治療4周的患者；⑤年齡55～85歲,性別不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并顱腦外傷、腦炎；②抗精神病藥物治療史；③MRI或CT證實腦腫瘤或交通性腦積水；④其他原因引起的帕金森綜合征等。

1.2 病例收集

收集108例確診的VP-MCI患者,均來自我院2015年1月1日至2021年12月30日門診及住院病人,將其中符合痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證的75例VP-MCI的病例按腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊治療和多奈哌齊單藥治療分為治療組和對照組。治療組40例有26例為痰濁阻竅證,14例為瘀血阻絡(luò)證。對照組35例有23例為痰濁阻竅證,12例為瘀血阻絡(luò)證。治療組男31例,女9例,年齡61～83歲,平均(71.20±6.33)歲,病程5～9 a,平均(7.41±2.16)a。對照組,男28例,女7例,年齡55～80歲,平均(73.12±8.41)歲,病程4～7 a,平均(6.07±2.13)a。2組基線資料比較,均無統(tǒng)計學(xué)差異P>0.05,具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

治療組口服江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑腦絡(luò)通浸膏(大黃10 g,水蛭3 g,石菖蒲6 g,郁金10 g,黃芪20 g,川芎10 g,枸杞子15 g)每次20 g,每日3次,聯(lián)合多奈哌齊(衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司,每片5 mg)5 mg口服,每日1次。對照組口服多奈哌齊5 mg,每日1次。2組用藥療程均為4周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 VP-MCI中醫(yī)證型及其分布 治療前后對納入的108例患者根據(jù)血管性癡呆辨證量表[7]進行各證型的相關(guān)主次癥評分,積分≥7分即確定其證型。

2.2.2 中醫(yī)證候積分評估 治療前后對納入的VP-MCI符合痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證患者進行血管性癡呆中醫(yī)證候積分評估:遺忘(0、1、2、3、4、5)分、少語(0、1、2)分、頭昏(0、1、2)、口多黏涎(0、1、2)分、體胖(0、1、2、3、4、5)、疼痛(0、1、2、3、4、5)分、舌紫暗(0、1、2、3、4)分,從輕到重分別記分。

2.2.3 MMSE、MoCA、UPDRS量表評分 治療前后參照MMSE、MoCA、MDS-UPDRS量表評分要求評估VP-MCI患者的相關(guān)病情變化。

2.2.4 經(jīng)顱血管多普勒檢查 治療前后采用德國DWL公司生產(chǎn)的Doppler-Box型經(jīng)顱多普勒超聲血流分析儀(Transcranial Doppler, TCD),用2 MHz PW探頭經(jīng)顳窗探測雙側(cè)頸內(nèi)動脈(ICA)、大腦前動脈 (ACA)、大腦中動脈(MCA) 的血流峰速度(Vp)、平均速度(Vm)。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 108例VP-MCI患者中醫(yī)證型及分布

108例VP-MCI患者中辨證為痰濁阻竅證49例,瘀血阻絡(luò)證26例,兩證占所有病例的69.44%。其次,腎精虧虛證12例,肝陽上亢證11例和氣血虧虛證10例。見圖1。

圖1 108例VP-MCI患者中醫(yī)證型構(gòu)成及分布Fig.1 TCM syndrome type composition and distribution of 108 VP-MCI patients

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of the TCM syndrome scores before and after treatment between the 2

3.3 2組患者治療前后MMSE、MoCA、MDS-UPDRS評分比較

結(jié)果見表2。

3.4 2組患者治療前后雙側(cè)ICA、ACA、MCA的TCD血流速度比較

結(jié)果見表3。

表2 2組患者治療前后MMSE、MoCA、MDS-UPDRS評分比較Table 2 Comparison of MMSE, MoCA, and MDS-UPDRS scores before and after treatment in 2

表3 2組患者治療前后雙側(cè)ICA、ACA、MCA的Vp和Vm比較Table 3 Comparison of Vp and Vm of bilateral ICA, ACA, and MCA before and after treatment in 2 )

4 討論

VP是臨床最常見的老年人帕金森綜合征,多于原發(fā)性帕金森病。該病早期出現(xiàn)認(rèn)知障礙發(fā)生率也明顯高于原發(fā)性帕金森病,后者多在晚期發(fā)生[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,老年人VP早期認(rèn)知障礙發(fā)生率較高的主要原因為常見的腦血管病變致腦組織的缺血缺氧性損傷,造成認(rèn)知功能下降。理論上,VP合并認(rèn)知障礙的可治性和療效應(yīng)好于神經(jīng)性神經(jīng)元毒性損傷及α突觸核蛋白變性致病的原發(fā)性帕金森病。但目前國內(nèi)外還沒有VP認(rèn)知障礙診治的統(tǒng)一共識和指南。因此,分析VP認(rèn)知障礙中醫(yī)證型并據(jù)此探討早期中西醫(yī)結(jié)合治療的有效性,對提高該病患者的生活質(zhì)量有著重要意義。

本文收集108例VP-MCI患者，中醫(yī)證型分別辨證為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證、氣血虧虛證,其中49例為痰濁阻竅和26例為瘀血阻絡(luò)證,占69.44%,為主要證型。表明血管性帕金森病輕度認(rèn)知障礙與痰濁阻竅及瘀血阻絡(luò)病機密切相關(guān)，與原發(fā)性帕金森病認(rèn)知障礙主要證型腎精虧虛致髓海不足不同[12]。VP-MCI患者多數(shù)臨床表現(xiàn)為遠(yuǎn)近事遺忘、少語、頭昏、口多黏涎、體胖、疼痛、舌紫暗等,均系痰濁阻竅及瘀血阻絡(luò)所致。古代醫(yī)家亦多重視痰、瘀致病因素,《醫(yī)林繩墨》云:“有問事不知首尾,作事忽略而不記者,此因痰迷心竅也”[13]。《石室秘錄》曰： “痰氣最盛,呆氣最深……治呆之奇法,治痰即治呆也?！盵14]《證治準(zhǔn)繩》載：“瘀血在上,令人健忘痰瘀互結(jié),蒙蔽清竅,氣血不暢未能上榮滋養(yǎng)腦竅,元神失養(yǎng),以致呆病。”[15]符為民教授基于上述血管性癡呆的古代中醫(yī)病機,研制的江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑腦絡(luò)通浸膏(藥物組成：大黃10 g,水蛭3 g,石菖蒲6 g,郁金10 g,黃芪20 g,川芎10 g,枸杞子15 g)用于癡呆治療[16]。方中大黃瀉下通腑,瀉濁祛瘀,有以通為補的作用。水蛭破血逐瘀功效最強,是目前發(fā)現(xiàn)抗凝作用最強的一味中藥,與大黃聯(lián)用,活血通絡(luò)開竅之力更強,共為君藥。石菖蒲和郁金配伍祛痰醒腦開竅,川芎活血行氣,祛風(fēng)止痛,輔以黃芪增益補氣行氣之力,四藥同為臣藥。枸杞補益肝腎為使藥。本文分析了腦絡(luò)通浸膏治療75例VP-MCI痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證4周的相關(guān)中醫(yī)證候評分變化,顯示該浸膏可顯著降低主要證候積分,明顯改善了遠(yuǎn)近事遺忘、頭昏、肢痛、口多黏涎、舌苔紫暗等中醫(yī)血管性癡呆證候,其中遠(yuǎn)近事遺忘改善最顯著,與治療前和對照組比較均有顯著差異,說明腦絡(luò)通浸膏治療VP-MCI的血管性癡呆中醫(yī)證候有明顯療效。

2組經(jīng)顱血管多普勒檢查治療結(jié)果顯示腦絡(luò)通浸膏明顯改善了大腦前循環(huán)血流。治療組治療后雙側(cè)大腦前動脈和大腦中動脈的平均血流速度有明顯提高,增加了雙側(cè)額顳葉的供血,促進該區(qū)神經(jīng)元缺血損傷的修復(fù),從而減輕了VP-MCI以執(zhí)行能力障礙和步態(tài)異常為主伴記憶受損的臨床癥狀[17]。治療組雙側(cè)頸內(nèi)動脈平均血流速度增加但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,各血管的Vp值無明顯改變,說明腦絡(luò)通浸膏對顱外血管的活血化瘀通絡(luò)作用不明顯。可能原因為大血管的平均速度和各血管的收縮期峰速度與心臟泵血功能、血壓及血管彈性相關(guān)性大,與血黏滯度相關(guān)性小以及腦絡(luò)通浸膏治療時間偏短有關(guān)。

本文各量表分析表明腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊可明顯改善VP-MCI的認(rèn)知水平。治療組治療后的MoCA評分較治療前有顯著提高,也明顯好于對照組,P<0.05。治療組4周的MMSE評分比治療前提高,MDS-UPDRS評分比治療前下降,但均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，表明腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊治療后可明顯提高患者的MoCA評分,而MoCA量表比MMSE量表對評估運動執(zhí)行能力和視空間的感知能力更敏感,表明腦絡(luò)通浸膏可能有改善患者運動執(zhí)行能力和視空間的感知能力的療效,與腦絡(luò)通浸膏主要改善了腦循環(huán)等，促進相關(guān)腦功能區(qū)神經(jīng)元的修復(fù)有關(guān),治療前后TCD的結(jié)果也證實了這點。治療后的MDS-UPDRS評分下降主要集中在量表的第二、三部分,在日常活動方面的行走和肢體感覺異常的改善以及運動功能方面的手的快速交替運動能力和膝關(guān)節(jié)屈曲狀態(tài)下腿的靈活性有提高,但總分與對照組比較無差異,說明腦絡(luò)通浸膏短期治療對血管性帕金森綜合征的綜合病情療效不明顯。

綜上,本文認(rèn)為VP-MCI的主要中醫(yī)證型為痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證,與原發(fā)性帕金森病癡呆主要證型不同。腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊短期治療主要證型的VP-MCI可明顯有效改善患者的腦血流和認(rèn)知水平。結(jié)果顯示2組治療前后的MMSE、UPDRS評分好轉(zhuǎn),但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，可能與中西藥聯(lián)合治療時間較短且樣本偏小有關(guān)，有待于今后增加納入病例及延長治療時間的進一步研究。