動態(tài)對比增強(qiáng)MRI定量參數(shù)預(yù)測局部進(jìn)展期胃癌病理類型

付 佳，石清磊，李子禹，朱海峰，吳衛(wèi)平，李曉婷，李佳錚，劉一婷，唐 磊*

(1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科，3.胃腸腫瘤中心 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；2.西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司磁共振事業(yè)部，北京 100096；4.北京民航總醫(yī)院放射科，北京 100123)

我國是胃癌高發(fā)國家，且50%以上胃癌處于局部進(jìn)展期。不同分化程度胃癌的生物學(xué)行為不同，對治療的敏感度存在差異，低分化腺癌及Lauren彌漫型預(yù)后相對較差[1]。采用無創(chuàng)方法于術(shù)前預(yù)測胃癌病理類型具有重要意義。動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)是在血流動力學(xué)效應(yīng)基礎(chǔ)上量化病變及組織內(nèi)的血管內(nèi)外對比劑含量的MR功能成像技術(shù)之一，已初步用于評估部分腫瘤的組織學(xué)分級[2-3]。本研究觀察DCE-MRI參數(shù)預(yù)測局部進(jìn)展期胃癌分化程度及Lauren分型的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年9月—2016年2月48例于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的胃癌患者，男34例，女14例，年齡35～79歲，平均(60.0±9.9)歲；31例累及胃竇、9例累及胃體、8例累及食管胃結(jié)合部。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT聯(lián)合內(nèi)鏡判斷為局部進(jìn)展期胃癌(cT2-4N0-3M0)；②無 MR掃描禁忌證；③初次MR檢查前未接受任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不完整；②圖像質(zhì)量不佳。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Aera 1.5T超導(dǎo)型MR儀，配備8通道體部高分辨相控陣線圈。囑患者禁食12 h、禁水2 h，檢查前10～15 min予肌內(nèi)注射20 mg鹽酸消旋山莨菪堿(654-2，杭州民生藥業(yè)有限公司)抑制胃腸蠕動，確定低張起效后囑患者飲水800～1 000 ml以充盈胃腔。囑患者仰臥，頭先進(jìn)，雙上肢置于身體兩側(cè)，采用目視聯(lián)合手觸方法訓(xùn)練患者穩(wěn)定屏氣及均勻呼吸。采集軸位容積內(nèi)插水脂分離快速擾相(Dixon volumetric interpolated breath-hold examination，Dixon-Vibe)TlWI，TR 6.69 ms，TE 2.39 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣128×128,掃描野380 mm×380 mm，NEX l，掃描層數(shù)28層；冠狀位半傅立葉單次激發(fā)快速自旋回波(half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo,HASTE)T2WI，TR 2 500 ms，TE 91 ms，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，掃描野380 mm×380 mm，NEX l，掃描層數(shù)28層；軸位刀鋒偽影校正(BLADE)T2WI，TR 2 200ms，TE 86 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣128×128，掃描野380 mm×380 mm，NEX 1，掃描層數(shù) 28 層。采用具有放射狀K空間采樣技術(shù)的三維容積內(nèi)插擾相梯度回波科研序列(prototype radial volumetric imaging breath-hold examination withK-space weighted image contrast，Radial-VIBE-KWIC)獲取四維動態(tài)增強(qiáng)數(shù)據(jù)，于注射對比劑前掃描基準(zhǔn)像，于啟動掃描后第3期開始注射對比劑，以流率3 ml/s自肘靜脈快速團(tuán)注對比劑釓噴酸葡胺注射液0.1 mmol/kg體質(zhì)量，并以相同流率注射生理鹽水10 ml，行DCE-MRI，參數(shù)：TR 3.78 ms，TE 1.77 ms，F(xiàn)A 12°，層厚3.2 mm，層間距1 mm，掃描野380 mm×380 mm，矩陣256×256；總掃描時間為4 min 4 s。利用“黃金角”模式行K空間數(shù)據(jù)填充，以K空間共享技術(shù)行圖像重建，時間分辨率5.5秒/期，共重建43期，0～9.7 s為動脈期，14.6～99.8 s為靜脈期，129.1 s后為平衡期。

1.3 圖像分析 采用Siemens Syngo MRWP后處理工作站，將原始DCE-MRI數(shù)據(jù)導(dǎo)入Siemens Medical Systems Tissue 4D圖像灌注處理軟件，由1名具有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師選擇Tofts模型，行運(yùn)動矯正及圖像匹配后，參考TlWI、T2WI，選取靜脈期軸位圖像顯示病灶最大層面，避開腫瘤周圍脂肪、胃腔內(nèi)液體及血管結(jié)構(gòu)，以邊緣勾勒法納入實(shí)性腫瘤整體(ROI)，排除大片分布特征顯著的壞死囊變區(qū)域；并根據(jù)ROI實(shí)際流入動脈信號強(qiáng)度曲線和模型之間擬合的卡方值選擇動脈輸入函數(shù)，軟件自動得出容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant,Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙容積比(extravascular extracellular volume fraction，Ve)及反流速率常數(shù)(rate constant，Kep)，Kep=Ktrans/Ve[4]。見圖1、2。

圖1 患者男，77歲，胃竇癌，Lauren彌漫型，低分化腺癌 A.軸位MR T2WI示胃竇增厚(箭)；B.軸位T1WI示病灶呈等低信號(箭)；C.軸位靜脈期DCE-MRI示病灶(箭)呈明顯高強(qiáng)化；D.于軸位靜脈期DCE-MRI勾畫病灶ROI(紅色)；E～G.測量結(jié)果Ktrans=0.27 min-1，Ve=0.48，Kep=0.60 min-1；H.病理圖(HE，×50)

1.4 病理學(xué)分型 根據(jù)腫物生長模式(有無腺管或乳頭狀結(jié)構(gòu))和胃壁浸潤模式進(jìn)行Lauren分型[5]，包括腸型(n=22)、彌漫型(n=12)和混合型(n=14)；根據(jù)2010年WHO分類[6]，將腫瘤分為低分化(n=19)、中/高分化(n=29)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，組間行Mann-WhitenyU檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，評價DCE-MRI參數(shù)預(yù)測Lauren彌漫型及低分化腺癌的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DCE-MRI參數(shù) 彌漫型胃癌的Ve明顯高于腸型+混合型(P<0.05)，Kep明顯低于腸型+混合型(P<0.05)；各型腫瘤的Ktrans差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。低分化胃癌的Ktrans及Ve均明顯高于中/高分化胃癌(P均<0.05)，而Kep差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 48例局部進(jìn)展期胃癌DCE-MRI參數(shù)比較

2.2 預(yù)測效能 Ve預(yù)測彌漫型胃癌的AUC為0.79[95%CI(0.66，0.92)]，截斷值為0.41時，敏感度為91.70%，特異度為72.20%。Kep及Ktrans的ROC曲線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見圖3。

圖3 DCE-MRI參數(shù)預(yù)測彌漫型胃癌的ROC曲線

3 討論

胃為空腔臟器，受呼吸運(yùn)動、心臟搏動、胃腸道蠕動及胃壁充盈程度的影響，MR的應(yīng)用價值有限[7]。為提高圖像時間分辨率和質(zhì)量，本組檢查前均予規(guī)范處置，包括低張、水充盈法及呼吸訓(xùn)練，且采用具有放射狀的K空間采集技術(shù)的Radial-VIBE-KWIC序列，掃描速度快，與常規(guī)圖像相比層厚及層間距小，受部分容積效應(yīng)影響小[8]；該序列采用“輻射狀數(shù)據(jù)線”K空間填充方式，相鄰輻射狀數(shù)據(jù)條角度以111.25°恒定值遞增，即“黃金角”方案，無論采集數(shù)據(jù)線量大小，其“輻射狀數(shù)據(jù)線”均可平均分布，故可選擇任意時間點(diǎn)T0并圍繞其行重建圖像。為最大限度減少時間效應(yīng)所致圖像模糊，K空間被分隔成數(shù)個半徑不等的同心環(huán)，按照一定規(guī)則，如奈奎斯特準(zhǔn)則，確定重建圖像所需“輻射狀數(shù)據(jù)線”數(shù)目。

本研究發(fā)現(xiàn)低分化胃癌的Ktrans及Ve明顯高于中/高分化胃癌。Ktrans為對比劑從組織毛細(xì)血管內(nèi)擴(kuò)散至血管外細(xì)胞間隙的速度常數(shù)，與血管通透性及內(nèi)皮細(xì)胞表面積相關(guān)，以微循環(huán)中的對比劑含量變化反映腫瘤血供變化[9]。Ve為單位容積組織內(nèi)的血管外容積，反映對比劑在血管外間隙的分布，間接體現(xiàn)血管壁的通透性。低分化胃癌異型性及惡性程度均較高，血管壁結(jié)構(gòu)不完整或缺陷更為顯著，通透性增加，易引起血管內(nèi)對比劑分子外漏，即Ktrans及Ve升高[10-11]。JOO等[12]報道，低分化胃癌Ktrans及Ve雖高于中分化胃癌，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；本研究結(jié)果與之有所不同，考慮與病例分布相關(guān)：本組病例均為進(jìn)展期胃癌，樣本量分布不均，且部分低分化胃癌并不具有高Ve和Ktrans值，提示胃癌異質(zhì)性較強(qiáng)。針對DCE-MRI預(yù)測低分化和中/高分化的價值有待進(jìn)一步探索。

Lauren分型可操作性強(qiáng)，觀察者間一致性較高，是胃癌常用組織學(xué)分型之一[5]。彌漫型胃癌可見由多個體積較小且近似的細(xì)胞組成的微簇，而不形成明確的上皮帶；基質(zhì)中多見分泌細(xì)胞及其分泌的黏液散在分布，不形成邊緣清晰的腫物[13]。與腸型胃癌相比，彌漫型多傾向于浸潤性發(fā)展，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至種植轉(zhuǎn)移[13-15]，預(yù)后較差。本研究發(fā)現(xiàn)彌漫型胃癌Ktrans及Ve均高于混合型+腸型胃癌，但Ktrans差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Kep明顯低于腸型+混合型。MA等[14]認(rèn)為彌漫型胃癌Ktrans及Ve均明顯高于腸型；本研究結(jié)果與之不盡相同，可能與本組納入混合型胃癌及病例數(shù)有關(guān)，或因彌漫型胃癌中部分間質(zhì)黏液成分豐富，存在較多增生纖維結(jié)締組織和炎性水腫，影響血管通透性，進(jìn)而導(dǎo)致相對較低的Ktrans。彌漫型胃癌呈彌漫性生長，細(xì)胞排列緊密，多為低分化胃癌，分化差，缺乏細(xì)胞連接，內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，新生血管增多[14-15]，通透性增高，對比劑分子從血管內(nèi)滲透到血管外間隙，占血管外間隙容積的比例增加，即Ve值增高；腸型胃癌多為中/高分化胃癌，多發(fā)生于腸化生背景下，瘤細(xì)胞呈柱狀或立方型，多有明顯腺管樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞外血管外空間可能相對較大，以轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)物和處置代謝物。本研究結(jié)果顯示，Ve截斷值取0.41時，預(yù)測彌漫型胃癌的效能較好。

Kep代表對比劑自細(xì)胞外血管外間隙回返至血管間隙的速率，顯示滲漏空間和血漿間流量，間接反映微血管生長狀態(tài)[2-3]。本組彌漫型胃癌Kep明顯低于腸型及混合型胃癌，可能與彌漫型胃癌纖維化成分較多、細(xì)胞排列緊密、對比劑回流滲透率低相關(guān)[14]；而不同分化程度胃癌之間Kep差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能在于胃癌異質(zhì)性較強(qiáng)，腫瘤血供及細(xì)胞外間隙環(huán)境復(fù)雜，壞死分布不均[16]。

本研究的主要局限性：①樣本量少，未能根據(jù)發(fā)病部位進(jìn)一步分組，且各病理分型分布不均；②以單層面勾邊法勾畫ROI，未考慮病灶的三維結(jié)構(gòu)及測量者間一致性；③各中心所用DCE-MRI定量分析軟件不同，藥物動力學(xué)模型存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果差異。

綜上，不同Lauren分型及不同分化程度局部進(jìn)展期胃癌DCE-MRI參數(shù)存在差異；Ve預(yù)測彌漫型胃癌的效能較高。