HIV 感染者合并癥風(fēng)險(xiǎn)需引起高度關(guān)注
——訪北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心主任張福杰教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 主筆 潘 鋒 記者 張浩臣

艾滋病是威脅全球公共衛(wèi)生安全的重大挑戰(zhàn)之一。目前艾滋病仍無法治愈，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者需終身接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retroviral therapy,ART）。研究顯示，長期接受某些ART 的HIV 感染者更容易出現(xiàn)血脂異常、高血壓等合并癥，從而導(dǎo)致發(fā)生急性心肌梗死、腦卒中、冠心病等心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心主任張福杰教授在接受筆者采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，隨著HIV感染者預(yù)期壽命的延長，非艾滋病相關(guān)的疾病問題也越來越受到關(guān)注，心腦血管疾病已經(jīng)成為目前影響艾滋病患者長期生存或長期高質(zhì)量生存最重要的合并癥之一。

HIV 感染者預(yù)期壽命延長

張福杰教授首先介紹說，經(jīng)過多年努力我國艾滋病防治取得了成效顯著，有效控制了吸毒傳播和母嬰傳播，基本阻斷輸血傳播，艾滋病病死率明顯下降。2003 年我國政府提出了針對(duì)艾滋病防治的“四免一關(guān)懷”政策，這一政策成為當(dāng)前和今后一個(gè)時(shí)期我國艾滋病防治最有力的政策措施，艾滋病患者免費(fèi)治療政策有力地遏制了艾滋病在中國的流行蔓延，挽救了數(shù)十萬艾滋病患者的生命。

張福杰教授接受媒體采訪

來自國家疾病預(yù)防控制中心艾防中心的數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年6 月全國報(bào)告現(xiàn)存活HIV 感染者約100 萬例，抗病毒治療覆蓋率已接近90%，抗病毒治療患者中病毒得到有效抑制的比例約為95%，已經(jīng)達(dá)到或超過2020 年實(shí)現(xiàn)90%的目標(biāo)水平。當(dāng)前我國艾滋病流行呈現(xiàn)六大特點(diǎn)：一是艾滋病總體上呈現(xiàn)低流行水平；二是艾滋病疫情呈現(xiàn)明顯的地區(qū)差異；三是全國艾滋病疫情主要是以性傳播為主；四是60 歲以上老年人病例增加較為明顯；五是近年來青年學(xué)生報(bào)告病例在3000 多例，其中80%以上為男性同性傳播；六是全國經(jīng)輸血傳播基本阻斷接近零報(bào)告，經(jīng)注射吸毒傳播和母嬰傳播得到有效控制。

張福杰教授說，1981 年全球報(bào)告首例艾滋病，1983 年分離出HIV 病毒，此后艾滋病開始在全球蔓延并輸入我國，1985 年我國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病例。在艾滋病出現(xiàn)的早期全球都沒有有效的治療方法，當(dāng)時(shí)艾滋病患者的預(yù)期壽命只有約18 個(gè)月，死亡率為100%，1996 年之前艾滋病被認(rèn)為是不治之癥。自1996 年聯(lián)合抗病毒療法即“雞尾酒療法”問世以來，HIV 感染者的預(yù)期壽命正在變得越來越長，“雞尾酒療法”不僅實(shí)現(xiàn)了可以讓艾滋病患者活下來，而且還可以讓他們活得更長，生活質(zhì)量更高。早期“雞尾酒療法”可以延長艾滋病患者平均預(yù)期壽命約10 年，隨著抗病毒藥物的不斷更新和治療方案的不斷改善，艾滋病患者的生存期平均可延長到20、30 年，最新研究數(shù)據(jù)顯示如果早期給予及時(shí)治療，使用更優(yōu)化的組合方案進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，HIV 感染者的預(yù)期壽命幾乎與普通人一樣。目前國際上有30 多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物用于治療艾滋病，這些藥物的使用大幅度降低了HIV 感染者的發(fā)病率和死亡率。

張福杰教授說，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署曾提出3 個(gè)90%的目標(biāo)，分別是針對(duì)診斷率、治療率和治療成功率，近年來提出了第4 個(gè)90%，即90%的HIV 感染者具有健康良好的生活質(zhì)量。目前我國艾滋病防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻，仍存在許多挑戰(zhàn)，包括免費(fèi)藥物種類不足，部分地區(qū)病毒載量檢測(cè)與抗病毒治療的覆蓋率仍需提高等。艾滋病患者預(yù)期壽命除了與治療方案是否有效有關(guān)外，還與HIV 感染本身以及藥物毒副作用引起的血脂異常、HIV 相關(guān)合并癥和伴發(fā)疾病等有關(guān)。由于HIV 潛伏感染細(xì)胞長期存在，現(xiàn)有的抗病毒治療藥物尚不能治愈艾滋病，HIV 感染者仍需終生服藥。晚期艾滋病患者其免疫系統(tǒng)出現(xiàn)極大的缺陷，患者經(jīng)常伴有活性肺結(jié)核、肺部感染等多種常見并發(fā)癥以及多重感染。HIV 感染者細(xì)胞和體液免疫功能同樣存在嚴(yán)重的紊亂情況，容易造成各種機(jī)會(huì)感染的發(fā)生，因此晚期艾滋病患者的治療仍是“棘手”的問題，也是影響艾滋病患者預(yù)期壽命的一個(gè)重要因素。

非艾滋病相關(guān)疾病日漸凸顯

張福杰教授介紹，在“雞尾酒療法”問世之前艾滋病患者主要死于機(jī)會(huì)性感染和艾滋病相關(guān)的腫瘤，機(jī)會(huì)性感染包括肺孢子菌肺炎、結(jié)核病、非結(jié)核分枝桿菌感染等，現(xiàn)在通過有效的早期抗病毒治療艾滋病患者出現(xiàn)感染和相關(guān)腫瘤死亡死亡的概率極大地減低了。近年來，隨著抗病毒治療新藥的出現(xiàn)和治療方案的不斷改進(jìn)，HIV 感染已經(jīng)從“不治之癥”變?yōu)榭晒芸煽氐穆圆?，國?nèi)外HIV 治療的相關(guān)研究也開始更多地關(guān)注HIV感染者在長期治療過程中面臨的各種非艾滋病直接相關(guān)的疾病問題，包括心腦血管疾病、血脂異常、慢性肝臟疾病、腎臟疾病、高血壓等，以及非艾滋病相關(guān)的腫瘤如肺癌、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌等。此外，還有骨質(zhì)疏松的問題，有研究發(fā)現(xiàn)HIV 感染者一線抗病毒治療后1 年，約20%的病例會(huì)出現(xiàn)骨量減少或者骨質(zhì)疏松，造成患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

“HIV 感染者的血脂異常和心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群?！睆埜＝芙淌谡f。

有研究發(fā)現(xiàn)，HIV 感染者罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的兩倍以上，HIV 陽性者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于HIV 陰性者，既往研究提示HIV 會(huì)對(duì)艾滋病患者的血脂水平產(chǎn)生一定影響，ART 藥物也會(huì)對(duì)血脂產(chǎn)生影響，同年齡組的HIV 感染者比HIV 陰性者血脂異常高20%～30%，雞尾酒治療之后血脂異常的比例更是高達(dá)82%～91%，非HIV 相關(guān)疾病的不斷增加已成為艾滋病抗病毒治療后導(dǎo)致患者死亡和影響生活質(zhì)量最重要的原因之一。

張福杰教授介紹，“來自《醫(yī)師報(bào)》的一項(xiàng)調(diào)研真實(shí)反映了在HIV感染診療和患者管理中普遍存在的一種現(xiàn)象，艾滋病患者對(duì)血脂異常危害的關(guān)注度不夠，導(dǎo)致治療中可能出現(xiàn)更換治療方案，預(yù)期壽命和生活質(zhì)量受到影響。由于現(xiàn)實(shí)生活中多數(shù)HIV 感染者在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診或生活在比較偏遠(yuǎn)的地區(qū)，實(shí)際情況和問題可能比調(diào)研結(jié)果更嚴(yán)重?！?/p>

張福杰教授介紹，北京地壇醫(yī)院正在開展一項(xiàng)8000 多例HIV感染者抗病毒治療隨訪研究，患者平均初始治療年齡僅30 歲，以男性為主，主要為MSM 人群，觀察其血糖、血脂、肝功、腎功指標(biāo)每年出現(xiàn)異常的情況。結(jié)果顯示8000多例HIV 感染者初始治療成功率超過98%，但同時(shí)血糖、血脂等四個(gè)指標(biāo)出現(xiàn)異常率超過40%，其中最常見的就是血脂水平增高。

張福杰教授分析認(rèn)為，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因首先是由于HIV 感染者對(duì)于HIV 的治療效果大多只關(guān)注病毒有沒有被抑制，把檢測(cè)不到病毒水平作為治療成功的標(biāo)志，然后再檢測(cè)受損的免疫系統(tǒng)是否恢復(fù)，當(dāng)CD4+T 淋巴細(xì)胞增長到500 個(gè)/mm3就認(rèn)為正常了。因此很多患者隨診都是到醫(yī)院取藥，每年查一次病毒載量和CD4，不花錢檢測(cè)肝功、腎功、血糖、血脂等指標(biāo)，即使血脂異常了也不知道。部分年輕患者缺乏預(yù)防意識(shí)，認(rèn)為心腦血管疾病是老年人該關(guān)注的問題，與自己無關(guān)。

二是HIV 感染者中有相當(dāng)一部分人存在引起高血脂的不良生活習(xí)慣，如吸煙、大量飲酒等，在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前這部分人的血脂就已經(jīng)比正常人高，同時(shí)HIV 感染不論是治療前還是治療后都存在慢性免疫激活，這也是導(dǎo)致HIV 感染者血脂血糖異常的原因之一。此外隨著醫(yī)院分科越來越細(xì)，部分感染科醫(yī)生對(duì)心腦血管相關(guān)疾病的關(guān)注也不夠，缺乏對(duì)HIV感染者相關(guān)健康教育。

三是長期使用某些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療導(dǎo)致血脂升高，無論是國內(nèi)免費(fèi)抗病毒治療一線方案還是后續(xù)的二線治療方案，都有對(duì)血脂代謝有重要影響的藥物。目前HIV 感染者95%以上都在服用免費(fèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物，常用的一線方案藥物包括替諾福韋或拉米夫定聯(lián)合依非韋倫，而依非韋倫引起血脂異常的情況則比較常見；二線方案進(jìn)入醫(yī)保的藥物為蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋，這種藥物對(duì)血脂代謝的影響也非常大，會(huì)引起較明顯的血脂升高。有研究發(fā)現(xiàn)，約30%的艾滋病患者治療前血脂基線正常，飲食習(xí)慣與普通人相近，但服用一線治療藥物后出現(xiàn)血脂升高。由于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療不能停藥，這時(shí)只能再增加使用降血脂的藥物，而降血脂藥一方面增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，另外還可能帶來藥物損害等方面的問題。

張福杰教授介紹，從調(diào)研中可以看到，在經(jīng)治的HIV 感染者中血脂異常是其更換治療方案的主要原因之一，對(duì)于亞組人群(包括已經(jīng)存在血脂異常、超重、MSM 人群來說更是首要考慮因素。這是因?yàn)榛颊邠Q藥的主要原因是藥物效果不好或忍受不了副作用，如出現(xiàn)嚴(yán)重的血脂異常此時(shí)患者就必須使用降脂藥物或更換不影響血脂代謝的藥物。對(duì)此張福杰教授建議患者改變飲食習(xí)慣，增加運(yùn)動(dòng)，定期進(jìn)行檢查，早期發(fā)現(xiàn)血脂異常等問題，通過早期干預(yù)和調(diào)整治療方案反而會(huì)補(bǔ)償性地帶動(dòng)患者長期處于一種健康的生活狀態(tài)。

“引進(jìn)新的對(duì)于血脂代謝沒有影響的藥物也至關(guān)重要?！睆埜＝芙淌诒硎?。

張福杰教授認(rèn)為，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步不斷涌現(xiàn)的新藥延長了HIV感染者的預(yù)期壽命，艾滋病正在逐漸成為一種可防可控的慢性病，而在長期的疾病管理過程中以心腦血管疾病為代表的各類合并癥已經(jīng)成為影響艾滋病患者預(yù)期壽命和生活質(zhì)量的重要因素。近年來ART 藥物引起的血脂問題越來越受到業(yè)內(nèi)重視，關(guān)注對(duì)血脂代謝的影響應(yīng)成為選擇HIV 治療方案的首要考慮因素之一，醫(yī)生和患者亟需提高對(duì)血脂異常問題的重視，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)優(yōu)先予以考慮；同時(shí)，在開展醫(yī)學(xué)教育時(shí)也應(yīng)更多地關(guān)注HIV 治療引發(fā)的心腦血管、腎臟、肝臟健康問題，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員業(yè)內(nèi)的培訓(xùn)教育和公眾的普及教育。不久前國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了兩款抗HIV 新藥多拉韋林單片及其復(fù)方制劑上市用于治療HIV-1 型病毒感染，為臨床應(yīng)對(duì)血脂異常等HIV 感染帶來的復(fù)雜挑戰(zhàn)提供了更多的選擇。

HIV 防控新策略

張福杰教授說，目前我國HIV經(jīng)輸血傳播基本阻斷，經(jīng)靜脈吸毒傳播和母嬰傳播也得到有效控制，性傳播成為主要的傳播途徑，高危人群HIV 防控形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNADIS）在2020 年世界艾滋病日?qǐng)?bào)告中提到，全球62%的HIV 新發(fā)感染發(fā)生在高風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵人群及其伴侶，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防成為不容忽視的重要環(huán)節(jié)。目前尚無預(yù)防艾滋病的疫苗，人體內(nèi)也不會(huì)產(chǎn)生艾滋病病毒抗體，因此最重要的是采取預(yù)防措施，做好艾滋病預(yù)防工作，HIV 的防控關(guān)鍵是暴露前預(yù)防（pre-exposure prophylaxis，PrEP）。

張福杰教授介紹，PrEP 是指尚未感染HIV 病毒的人在發(fā)生易感染HIV 病毒行為之前服用特定的抗病毒藥物以預(yù)防HIV 感染的方法，PrEP 這種方式只要采用就有效，可顯著降低通過性傳播感染HIV 病毒的風(fēng)險(xiǎn)，能為有較高HIV病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的人提供有效預(yù)防。PrEP 預(yù)防HIV 感染的原理是通過提前服用抗HIV 感染藥物來限制HIV 進(jìn)入之后在人體內(nèi)的復(fù)制，從而達(dá)到預(yù)防HIV 感染的目的，在很好的依從性之下暴露前預(yù)防用藥預(yù)防HIV 感染的有效性可達(dá)90%以上。有研究表明，使用暴露前預(yù)防用藥之后HIV 新發(fā)感染傳播大幅度下降，取得了從每100 人6.15 下降到每100 人中0.83 的明顯效果。國內(nèi)外權(quán)威指南的更新進(jìn)一步印證了PrEP 是HIV 防控的重要手段，目前世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國疾病預(yù)防控制中心的PrEP 指南、EACS 和IAS-USA 治療指南，以及近期發(fā)布的 《中國HIV 暴露前預(yù)防用藥專家共識(shí)》 都推薦將PrEP(FTC/TDF)作為高風(fēng)險(xiǎn)人群中HIV 預(yù)防的重要措施和金標(biāo)準(zhǔn)。

張福杰教授解釋道，暴露前預(yù)防與暴露后預(yù)防（PEP）不同，首先采取暴露前預(yù)防的對(duì)象是HIV 陰性的人群，即體內(nèi)沒有HIV 的人群，而暴露后預(yù)防則是在偶爾一次危險(xiǎn)性行為發(fā)生之后再服藥，通過藥物服用來終止HIV 感染。能否進(jìn)行PrEP 有3 個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，一是要鑒別是否是危險(xiǎn)人群；二是要進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估，看是否合適服用，排除禁忌人群；三是服用藥物以后應(yīng)該在早期前三個(gè)月每個(gè)月都要進(jìn)行一次評(píng)估，一個(gè)月之后每一個(gè)月都要對(duì)暴露前用藥人員進(jìn)行評(píng)估和指導(dǎo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有沒有服藥的毒副反應(yīng)以及評(píng)估沒有好好服藥會(huì)不會(huì)產(chǎn)生HIV 的感染。張福杰教授認(rèn)為，PrEP 為預(yù)防艾滋病提供新的手段，適用于處于較高HIV感染風(fēng)險(xiǎn)人群的暴露前預(yù)防，有利于以降低成人和青少年感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。PrEP 預(yù)防HIV 感染的有效性高度依賴服藥依從性，服用PrEP 藥物的依從性越高，降低HIV 新發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)的效果就越好。但需要明確的是作為有效的HIV預(yù)防手段，PrEP 并不能預(yù)防其他性傳播疾病，因此在HIV 感染高風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)提倡包括治療就是預(yù)防、暴露前預(yù)防和安全套使用的綜合預(yù)防策略。

張福杰教授說，近年來我國心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率逐年增高，目前經(jīng)過治療艾滋病患者生命周期越來越長，一方面，中老年HIV 感染人群本身多合并有高血壓、糖尿病、血脂異常等基礎(chǔ)疾病，是心腦血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群；另一方面，HIV 本身也是心腦血管疾病高發(fā)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HIV陽性人群較HIV 陰性人群心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。通過對(duì)危險(xiǎn)因素和藥物因素的有效綜合防控，同樣可以極大地減少HIV 感染者心腦血管疾病的發(fā)生，也可有助減少肝臟疾病、腎臟疾病、骨質(zhì)疏松等。艾滋病管理已經(jīng)從早期的單純以挽救艾滋病患者生命為目的，轉(zhuǎn)變?yōu)閺念A(yù)防、發(fā)現(xiàn)、早診、早治、個(gè)體化用藥以及避免和減少患者血脂、血糖并發(fā)癥等的全病程長周期的慢病管理。

張福杰教授最后說，人類與艾滋病的博弈已經(jīng)進(jìn)入到后艾滋病時(shí)代，挽救艾滋病患者的生命已經(jīng)不是當(dāng)今艾滋病防治的最大的挑戰(zhàn)，如何避免或者減少HIV 感染者心腦血管疾病等非艾滋病相關(guān)的其他疾病發(fā)生發(fā)展，將是一項(xiàng)長期和艱巨的任務(wù)。希望未來能有更多更安全、更高效、更方便的新藥進(jìn)入臨床，有更多的人共同宣傳艾滋病知識(shí)，希望人們少感染HIV，如果感染了HIV 早發(fā)現(xiàn)早治療。

“隨著人類的進(jìn)步，科技的發(fā)展，希望艾滋病患者預(yù)期壽命不斷延長，生活質(zhì)量不斷提高，能夠照顧好家庭，照顧好自己，能夠回饋社會(huì)，過上正常人一樣的生活?！睆埜＝芙淌谡f。

專家簡介

張福杰，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心主任，首都醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)系副主任。WHO 耐藥委員會(huì)委員，國家衛(wèi)健委艾滋病臨床專家工作組組長，國家傳染病標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，北京市突出貢獻(xiàn)人才。