正確認(rèn)識(shí)不同類型紅斑狼瘡有助提高臨床療效
——訪中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院/研究所執(zhí)行院所長陸前進(jìn)教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 主筆 潘 鋒

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)主辦，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院承辦的“中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十七次全國皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)”（CSD2021），6 月17 日至20 日以線上與線下相結(jié)合的形式在西安舉行，本屆年會(huì)特別注重“學(xué)術(shù)引領(lǐng)，夯實(shí)臨床”，旨在通過學(xué)術(shù)交流進(jìn)一步促進(jìn)中國皮膚性病學(xué)的前沿基礎(chǔ)研究，推動(dòng)中國皮膚性病學(xué)臨床研究，提高中國皮膚性病學(xué)臨床診療水平。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)分會(huì)主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院/研究所執(zhí)行院所長陸前進(jìn)教授在開幕致辭中說，2021 年分會(huì)將繼續(xù)開展基層大講堂、科研培訓(xùn)等繼續(xù)教育活動(dòng)，完善皮膚病慢病管理系統(tǒng)，積累皮膚病醫(yī)療大數(shù)據(jù)，繼續(xù)推進(jìn)臨床科學(xué)研究，促進(jìn)科研成果轉(zhuǎn)化，努力推進(jìn)中國皮膚性病學(xué)界走向更高的學(xué)術(shù)舞臺(tái)。

CLE 診療指南解讀

6 月20 日上午，陸前進(jìn)教授在題為《皮膚型紅斑狼瘡診療指南（2019 版）》的報(bào)告中就新版指南進(jìn)行了深入解讀。

陸前進(jìn)教授作學(xué)術(shù)報(bào)告

陸前進(jìn)教授介紹，紅斑狼瘡是一種慢性、反復(fù)遷延的自身免疫性疾病，該病為一病譜性疾病，70%～85%的患者有皮膚受累。皮膚型紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE）病變主要限于皮膚，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）除皮膚損害以外，病變可累及多個(gè)臟器和多個(gè)系統(tǒng)，正確認(rèn)識(shí)不同類型紅斑狼瘡的皮膚損害有助于紅斑狼瘡的早期診斷、正確治療及改善預(yù)后。在《皮膚型紅斑狼瘡診療指南（2012）》基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)紅斑狼瘡研究中心全體專家于2018 年開始著手新版指南的修訂工作，專家組結(jié)合國內(nèi)外皮膚型紅斑狼瘡研究的新進(jìn)展及專家建議對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行了更新和完善，修訂內(nèi)容主要包括：一是對(duì)上一版指南中皮膚型紅斑狼瘡的分類模式進(jìn)行了調(diào)整，補(bǔ)充了Blaschko 線狀紅斑狼瘡這一特殊類型；二是對(duì)不同類型CLE 的臨床及病理特點(diǎn)進(jìn)行了補(bǔ)充和完善并附以典型臨床照片；三是對(duì)治療建議進(jìn)行了更新和細(xì)致說明。新版指南適用于成人及兒童CLE 患者，是廣大醫(yī)療機(jī)構(gòu)及臨床醫(yī)務(wù)工作者的重要參考。

陸前進(jìn)教授介紹，新版指南將CLE 按照臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特點(diǎn)分為以下幾種類型：一、急性CLE（ACLE），包括局限性和泛發(fā)性；二、亞急性CLE（SCLE），包括環(huán)形紅斑型和丘疹鱗屑型；三、慢性CLE（CCLE），包括局限性和播散性盤狀紅斑狼瘡（disseminated discoid lupus erythe-matosus，DLE）、疣狀紅斑狼瘡（verrucous lupus erythematosus，VLE）、腫脹性紅斑狼 瘡（lupuserythematasts tumidus，LET）、深在性紅斑狼瘡（lupus erythematosus profundus，LEP）、凍 瘡樣紅斑狼瘡（chilblain lupus erythematosus，CHLE）、Blaschko 線 狀紅斑狼瘡（BLLE)。少數(shù)情況下CLE可與其他免疫相關(guān)性疾病同時(shí)存在，稱為“重疊綜合征”，此外少數(shù)患者的紅斑狼瘡樣表現(xiàn)和自身抗體可能是由于某種藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，這類疾病稱為藥物誘導(dǎo)性紅斑狼瘡（drug-induced lupus erythematosus，DILE）。

陸前進(jìn)教授說，診斷CLE 主要根據(jù)各型的臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫病理特征。ACLE 要注意與玫瑰痤瘡、光敏性皮炎、脂溢性皮炎、藥疹、皮肌炎和其他皮膚血管炎等鑒別。SCLE 要注意與Sweet 病、多形性日光疹、銀屑病、二期梅毒、體癬、多形紅斑、離心性環(huán)狀紅斑、環(huán)狀肉芽腫等鑒別。不典型的CCLE要注意與環(huán)狀肉芽腫、扁平苔蘚、尋常狼瘡、三期梅毒疹、光線性角化病、結(jié)節(jié)病、硬皮病、硬化性萎縮性苔蘚、尋常疣、淋巴瘤和皮膚淋巴細(xì)胞浸潤癥等進(jìn)行鑒別。鑒別要點(diǎn)主要是根據(jù)不同疾病的典型臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)等。DIF 檢查有助于鑒別診斷，一般情況下皮損處DIF 陽性支持CLE 診斷但DIF 陰性并不能排除診斷，皮膚鏡檢查對(duì)DLE的鑒別和診斷有一定參考價(jià)值。

在治療方面由于CLE 是一組呈慢性過程且反復(fù)發(fā)作的自身免疫性疾病，要重視對(duì)患者的教育，包括正確認(rèn)識(shí)疾病，做好長期治療的準(zhǔn)備，積極配合醫(yī)生，定期隨訪等。應(yīng)避免不良刺激，包括防曬、防寒、戒煙、避免外傷等；注意補(bǔ)充維生素D，慎用光敏性藥物。治療一般采用“階梯式治療”療法，根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)闹委熕幬锘蚍椒?，外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是廣泛采用的一線治療手段。在系統(tǒng)治療藥物中抗瘧藥是各類CLE 的一線選擇，尤其對(duì)DLE、LET 和SCLE 的有效率可達(dá)到80%以上。DDLE、頑固的DLE、部分SCLE 及部分NLE 可加用糖皮質(zhì)激素治療，一般選用中小劑量。此外，二線及三線治療選擇可考慮甲氨蝶呤、沙利度胺、氨苯砜、維甲酸類、霉酚酸酯等藥物，對(duì)于不伴有系統(tǒng)受累的CLE 患者不推薦使用生物制劑治療和干細(xì)胞移植治療。

陸前進(jìn)教授認(rèn)為，臨床工作中紅斑狼瘡主要通過臨床表現(xiàn)，病史，體查，實(shí)驗(yàn)室檢查及病理來綜合診斷，但是由于皮損異質(zhì)性大，皮膚型紅斑狼瘡的準(zhǔn)確診斷及分型診斷仍然是臨床工作面臨的主要挑戰(zhàn)，而誤診則可能導(dǎo)致錯(cuò)誤用藥或延誤治療時(shí)機(jī)。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院陳凱麗等完成的“用于紅斑狼瘡分型的皮膚組織免疫細(xì)胞原位檢測(cè)試劑盒及其應(yīng)用研究”，建立了一種新型試劑盒用以輔助皮膚狼瘡的診斷和分類。結(jié)果顯示，通過Cohen’s 一致性分析，組織原位免疫細(xì)胞檢測(cè)試劑盒的結(jié)果與兩位專家的診斷具有最高的一致性，無論是紅斑狼瘡的診斷還是皮膚狼瘡的分類。此外，與僅結(jié)合病理分析的印象診斷的診斷準(zhǔn)確度相比，皮膚原位免疫細(xì)胞檢測(cè)試劑盒將紅斑狼瘡分類準(zhǔn)確度提高了36.3%。研究人員認(rèn)為，皮膚原位免疫細(xì)胞檢測(cè)試劑盒可以幫助臨床醫(yī)生在紅斑狼瘡的診斷和鑒別診斷方面獲得更高的診斷效能，有效降低誤診率。

SLE 診療新進(jìn)展

陸前進(jìn)教授說，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院龍海教授應(yīng)邀介紹了SLE診療新進(jìn)展。SLE 是一種主要累及中青年女性的自身免疫性疾病，我國SLE 人群患病率為30/10 萬～70/10 萬，近幾年國內(nèi)外關(guān)于SLE的發(fā)病機(jī)制、診斷和評(píng)估、治療方面的研究取得了很多新進(jìn)展。一是SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)及其研究進(jìn)展，《2020 年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》 就如何診斷SLE 推薦了兩個(gè)首選的分類標(biāo)準(zhǔn)，分別是2012 年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)作組（SLICC）制定的SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)，和2019 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)。后者最大的特點(diǎn)是將抗核抗體陽性作為進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，將各系統(tǒng)、器官受累的臨床表現(xiàn)及多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)異常作為附加標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)其與SLE 的相關(guān)性設(shè)置了相匹配的權(quán)重分?jǐn)?shù)，與1997 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)和2012 年SLICC 分類標(biāo)準(zhǔn)相比其特異性和敏感性明顯提高。

二是SLE 診斷新型標(biāo)志物。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚科團(tuán)隊(duì)近年來通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)IFI44L 基因啟動(dòng)子區(qū)DNA 低甲基化可作為SLE 診斷的新型生物標(biāo)志物，且兼具高敏感性和高特異性，這一發(fā)現(xiàn)很好地解決了現(xiàn)有SLE診斷標(biāo)志物例如抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗Sm 抗體等存在特異性低或者敏感性差的“瓶頸”。目前已制作出便于臨床檢測(cè)的試劑盒，未來應(yīng)用于臨床后將有望極大地提升SLE 診斷的便捷性和準(zhǔn)確性。

三是SLE 疾病活動(dòng)性和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。最新研究發(fā)現(xiàn)血清可溶性B 細(xì)胞成熟抗原可作為SLE 疾病活動(dòng)性的診斷標(biāo)志物，尿液中可溶性CD163 可作為狼瘡性腎炎活動(dòng)性標(biāo)志物，中性粒細(xì)胞胞外陷阱有助于早期預(yù)警SLE 活動(dòng)性升高，SLICC 虛弱指數(shù)（SLICC-FI）可預(yù)測(cè)SLE 患者預(yù)后。

龍海教授介紹，在SLE 治療研究進(jìn)展方面 《2020 年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》詳細(xì)闡釋了SLE 患者的用藥原則、用藥注意事項(xiàng)和用藥疊加順序。在SLE 治療新藥研究進(jìn)展方面，近年來針對(duì)SLE 不同治療靶點(diǎn)的新藥臨床試驗(yàn)逐年增多，例如Abatacept、Anifrolumab、Paquinimod 等，然而大部分新藥未能證實(shí)其預(yù)期療效或因不良事件而終止。此外，貝利尤單抗獲得適應(yīng)年齡范圍拓展覆蓋到了SLE 兒童患者，低劑量白介素-2療法被證實(shí)具有較確切療效。近年來進(jìn)入研究階段的新藥涵蓋了B細(xì)胞靶向藥、T 細(xì)胞靶向藥、蛋白酶體抑制劑、BTK 抑制劑、JAK 抑制劑等。

龍海教授特別介紹說，免疫抑制劑是一組對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等）的增殖和功能，降低機(jī)體免疫反應(yīng)，臨床上常用的免疫抑制劑主要包括細(xì)胞增殖抑制類、微生物代謝產(chǎn)物類，前者包括環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等烷化劑類藥物以及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和來氟米特等抗代謝藥物，后者包括霉酚酸酯、環(huán)孢素、他克莫司等。紅斑狼瘡是一種慢性炎癥性自身免疫病，在紅斑狼瘡的治療過程中規(guī)范合理使用免疫抑制劑對(duì)于控制難治性或復(fù)發(fā)性SLE、降低激素累積使用量、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)均有重要價(jià)值。但由于大多數(shù)免疫抑制劑需長期用藥維持治療，其毒副作用也各不相同，需要在制定治療方案時(shí)綜合患者病情活動(dòng)性、靶器官損害類型及嚴(yán)重度、基礎(chǔ)疾病、藥物禁忌證和不良反應(yīng)，以及患者對(duì)于治療藥物的經(jīng)濟(jì)承受能力等綜合考量，科學(xué)制定臨床治療決策。

龍海教授介紹，在對(duì)SLE 患者教育及防曬、戒煙等常規(guī)防護(hù)措施基礎(chǔ)上，激素、羥氯喹是公認(rèn)的一線用藥，而對(duì)于中、重度SLE 患者應(yīng)酌情加用適合的免疫抑制劑以達(dá)到增加療效、控制病情、減少激素累積用量及其不良反應(yīng)等目的。在實(shí)際應(yīng)用中醫(yī)生應(yīng)對(duì)不同免疫抑制劑治療紅斑狼瘡的推薦適應(yīng)證和主要不良反應(yīng)了然于心，才能為不同患者分別擬定個(gè)體化治療方案，如甲氨蝶呤在改善SLE患者皮膚、關(guān)節(jié)炎和整體情況方面具有較好的效果，還可與激素聯(lián)合鞘內(nèi)注射用于狼瘡腦病即神經(jīng)精神性SLE，但應(yīng)當(dāng)留意其骨髓抑制、肝毒性、致畸性等主要不良反應(yīng)以及胃腸道不良反應(yīng)，在用藥過程中應(yīng)囑咐患者定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能，育齡期的女性在用藥期間應(yīng)該嚴(yán)格避孕。為減少不良反應(yīng)，在甲氨蝶呤用藥期間還一般應(yīng)予以葉酸片口服。此外，環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯是狼瘡性腎炎的最常用免疫抑制劑，對(duì)于難治性的狼瘡性腎炎還可考慮選用或加用環(huán)孢素或他克莫司，但每種藥物又有其各自的注意事項(xiàng)，如環(huán)磷酰胺給藥期間要注意充分水化，防范出血性膀胱炎，還應(yīng)注意其骨髓抑制、肝毒性以及性腺毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)等。

多舉措推動(dòng)學(xué)科發(fā)展

陸前進(jìn)教授介紹，自1937 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)（簡稱“分會(huì)”）成立以來，在一代又一代皮膚科同道們的共同努力下我國皮膚性病學(xué)防治事業(yè)取得了飛速的發(fā)展和巨大成就。分會(huì)積極搭建學(xué)術(shù)平臺(tái)，推動(dòng)學(xué)科發(fā)展，2020 年分會(huì)組織我國皮膚科專家制定或修訂了5 種重要皮膚病診療指南和 17 篇皮膚病專家共識(shí)。CSD2021 年會(huì)在保留原有優(yōu)秀學(xué)術(shù)內(nèi)容的基礎(chǔ)上設(shè)置了海峽兩岸、國際前沿（海外）、中國原創(chuàng)研究成果、菁英論壇等特色欄目，強(qiáng)化了臨床診斷、重點(diǎn)疾病、重點(diǎn)藥物、新技術(shù)與新療法等專題，新增了地方病、基層之聲等欄目。此次大會(huì)熱點(diǎn)疾病專題創(chuàng)新模式，涉及疾病基礎(chǔ)研究、診療進(jìn)展及國內(nèi)外前沿研究，包括特應(yīng)性皮炎、紅斑狼瘡、手部濕疹、紅皮病、皮膚腫瘤等專題，同時(shí)對(duì)皮膚病常用藥物的使用、特殊人群藥物的選擇，發(fā)疹性皮膚病的鑒別、診斷及治療，新冠病毒感染患者的皮膚表現(xiàn)及診斷思路等熱難點(diǎn)問題均設(shè)置了專題討論，滿足了各級(jí)臨床醫(yī)師和科研工作者的需求。

陸前進(jìn)教授說，分會(huì)的繼續(xù)教育“基層大講堂”項(xiàng)目自2012 年實(shí)施以來取得了良好的成效，2019年分會(huì)將基層巡講升級(jí)為“全國連線”，通過互聯(lián)網(wǎng)科技基層大講堂全國連線學(xué)術(shù)活動(dòng)在全國10 個(gè)城市同時(shí)開展。全國連線活動(dòng)選題接地氣，所有的專家課題都是臨床常見病和多發(fā)病，真正做到了切合基層臨床醫(yī)師的實(shí)際需要；連線活動(dòng)討論充分，每個(gè)課題都預(yù)留了充足的討論時(shí)間，對(duì)臨床中存在的疑問進(jìn)行充分討論和解惑；連線活動(dòng)打破了地域的限制，全國的皮膚科醫(yī)生既可就近到場(chǎng)參會(huì)，也可以在線聽課互動(dòng)。截至2020 年9 月，活動(dòng)覆蓋全國23 個(gè)省市自治區(qū)，分享了37 場(chǎng)專題演講，到會(huì)醫(yī)生5870名，在線參與者75 689 人次，活動(dòng)反響熱烈，得到了全國各地皮膚科醫(yī)生的一致好評(píng)。

陸前進(jìn)教授介紹，從2020 年開始分會(huì)每季度舉辦科研前沿論壇與技術(shù)培訓(xùn)活動(dòng)，旨進(jìn)一步推動(dòng)和加強(qiáng)我國皮膚病學(xué)領(lǐng)域科研人員特別是年青皮膚科醫(yī)師、研究生的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化的學(xué)術(shù)交流，提高我國皮膚病學(xué)的研究水平，主要內(nèi)容包括前沿技術(shù)研究的新進(jìn)展、先進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化的成果、新的技術(shù)和理論等。此外，分會(huì)各個(gè)學(xué)組、疾病研究中心的學(xué)術(shù)活動(dòng)也非?；钴S，通過交流討論、集思廣益促進(jìn)了我國家皮膚病學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床診療指南的制定。為深入貫徹落實(shí)國家衛(wèi)生健康委關(guān)于精準(zhǔn)扶貧的一系列重要決策部署，鞏固拓展健康扶貧成果，分會(huì)積極響應(yīng)號(hào)召深入基層精準(zhǔn)健康扶貧，助力脫貧攻堅(jiān)。為積極響應(yīng)國家“強(qiáng)基層”以及優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉的號(hào)召，分會(huì)今年新增了《皮膚病基層診療指南》的編寫計(jì)劃和啟動(dòng)儀式，力爭(zhēng)為我國基層醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)皮膚科同仁的力量。

陸前進(jìn)教授認(rèn)為，當(dāng)前我國皮膚科整體水平體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面是基礎(chǔ)研究水平，從疾病發(fā)病機(jī)制研究方面看我國學(xué)術(shù)論文在發(fā)表數(shù)量上已有較明顯的進(jìn)步，但高水平論文與美國等發(fā)達(dá)國家相比仍存在較大提升空間；另一方面是成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用，目前我國診療器械設(shè)備、創(chuàng)新藥物仍主要依賴于進(jìn)口，原創(chuàng)臨床診療技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備與美國等與發(fā)達(dá)國家的距離仍然相當(dāng)明顯。因此需要積極開展高質(zhì)量臨床研究，用中國數(shù)據(jù)服務(wù)中國皮膚病患者的臨床診治，繼續(xù)構(gòu)建“產(chǎn)學(xué)研”深度融合技術(shù)創(chuàng)新體系，大力推動(dòng)皮膚病新的診療技術(shù)和新的藥物研發(fā)，從整體上提高我國皮膚病臨床診療水平。陸前進(jìn)教授最后說，未來分會(huì)將推動(dòng)皮膚病學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究，切實(shí)提升國民健康福祉，為落實(shí)“健康中國2030”共同譜寫新時(shí)代中國皮膚病學(xué)高質(zhì)量發(fā)展新篇章。

專家簡介

陸前進(jìn)，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所執(zhí)行院長（所長）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)主任委員。長期從事皮膚科臨床、教學(xué)及科研工作，對(duì)于紅斑狼瘡等疑難復(fù)雜性皮膚病具有豐富的臨床診療經(jīng)驗(yàn)。先后主持3 項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重大國際合作項(xiàng)目等。作為第一完成人獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，3 項(xiàng)省部級(jí)一等獎(jiǎng)。