滋水清肝飲加減治療圍絕經(jīng)期慢性便秘臨床研究*

肖倩，黃業(yè)保，王秋玲，劉春強

柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545006

女性進入圍絕經(jīng)期后便秘的發(fā)病率逐漸增高，臨床除常見的便意淡漠、肛門墜脹、排便不盡感、腹脹等癥狀外，往往伴隨情緒障礙。許多圍絕經(jīng)期便秘患者常要求服用瀉劑來緩解癥狀，但不能從根本上起到治療作用，同時還有可能加重便秘，且對藥物產(chǎn)生依賴性等［1］。為尋求標(biāo)本兼治的方法，筆者采用中藥滋水清肝飲加減治療圍絕經(jīng)期慢性便秘，同時觀察其對患者性激素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2019年1月在柳州市人民醫(yī)院進行治療的74例圍絕經(jīng)期慢性便秘患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各37例。治療組年齡43～60（52.51±5.57）歲；病程1.5～10（4.51±2.20）年。對照組年齡43～60（51.70±5.09）歲；病程1.5～9（4.61±1.94）年。兩組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》［2］中腎虛肝郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］、中國慢性便秘診治指南［3］、羅馬IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，擬定圍絕經(jīng)期慢性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床癥狀：①絕經(jīng)癥狀：除月經(jīng)紊亂外，具有潮熱汗出、煩躁易怒、焦慮不安、情志異常等；②便秘癥狀：不用緩瀉劑幾乎沒有松散大便，且必須滿足以下2條或多條：a排便每周少于3次；b排便費力（至少每4次排便中有1次）；c有排便不盡感（至少每4次排便中有1次）；d排便為塊狀或硬便（至少每4次排便中有1次）；e有肛門直腸梗阻感（至少每4次排便中有1次）；f排便需要手法輔助（至少每4次排便中有1次）。以上癥狀出現(xiàn)至少6個月，且近3個月內(nèi)存在癥狀。（2）實驗室檢查：促卵泡激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）水平上升、血清雌二醇（estradiol，E2）水平降低。（3）結(jié)腸傳輸試驗72 h內(nèi)標(biāo)志物排出率＜80%。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡40～60歲；在進入研究前至少1周內(nèi)沒有使用過瀉藥及胃腸促動力藥者；治療前3個月未服用治療更年期綜合征、抗抑郁或?qū)π约に厮接杏绊懙闹形魉幬锏幕颊呒{入觀察；簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)便秘繼發(fā)于除圍絕經(jīng)期綜合征以外的其他疾病者；出口梗阻型便秘、混合型便秘以及便秘型腸易激綜合征；患者依從性差，未按規(guī)定用藥者；合并嚴(yán)重心、肝、腎及惡性腫瘤疾病者；腸道狹窄及藥物因素所致便秘者；生殖系統(tǒng)器質(zhì)性疾病及下丘腦、垂體疾病引起的性激素變化者。

1.5 治療方法對照組給予普蘆卡必利（意大利Janssen Cilag S.P.A.，進口商品注冊號：H20140058）口服，每次1粒，每日1次。觀察組給予滋水清肝飲加減口服，具體藥方組成：熟地黃25 g，山茱萸20 g，山藥20 g，當(dāng)歸15 g，生何首烏15 g，白芍12 g，柴胡12 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，枳實9 g，厚樸9 g，牡丹皮12 g，澤瀉12 g，酸棗仁15 g，甘草6 g。飲片由本院中藥房統(tǒng)一購置并進行質(zhì)量鑒定，由門診藥房統(tǒng)一煎制。每日1劑，水煎服，早晚分2次溫服。兩組患者均以4周為1個療程，共3個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 結(jié)腸傳輸試驗檢查 在治療結(jié)束后第3天行結(jié)腸傳輸試驗，口服含20粒不透X標(biāo)記物的膠囊，于24 h、48 h、72 h攝腹部平片，顯示腸道內(nèi)標(biāo)記物殘留數(shù)量。

1.6.2 性激素水平 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及E2水平（注：未絕經(jīng)者經(jīng)期第2天抽血，絕經(jīng)者停藥后第2天抽血）。

1.6.3 漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評分 對兩組患者治療前后進行HAMD量表的評定［5］。輕度抑郁HAMD為8～19分，中度抑郁HAMD為20～34分，重度抑郁HAMD≥35分。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《全國便秘專題研討會記要》［6］制定的賦分標(biāo)準(zhǔn)。治愈：療效指數(shù)＞90%；顯效：療效指數(shù)70%～90%；有效：療效指數(shù)30%～69%；無效：療效指數(shù)＜30%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 for Windows統(tǒng)計軟件分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩個獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后癥狀積分比較兩組患者治療后癥狀積分低于本組治療前，且治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后癥狀積分比較 （±s，分）

表1 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后癥狀積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 治療前 治療后對照組 37 9.49±2.18 4.95±2.57*治療組 37 9.08±2.66 3.46±2.70*＃

2.2 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者臨床療效比較對照組有效率為72.97%，治療組有效率為89.19%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者臨床療效比較 例

2.3 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療后不同時間點腸道內(nèi)標(biāo)記物殘留數(shù)量比較兩組患者在口服膠囊48 h和72 h腸道內(nèi)標(biāo)記物殘留數(shù)量少于本組口服膠囊0 h及24 h，治療組在口服膠囊48 h和72 h腸道內(nèi)標(biāo)記物殘留數(shù)量少于同期對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療后不同時間點腸道內(nèi)標(biāo)記物殘留數(shù)量比較 （±s，粒）

表3 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療后不同時間點腸道內(nèi)標(biāo)記物殘留數(shù)量比較 （±s，粒）

注：與本組0 h及24 h比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，＃P＜0.05

組別 n 0 h 24 h 48 h 72 h對照組 37 20.00±0.00 16.11±1.84 12.11±2.50* 9.27±3.51*治療組 37 20.00±0.00 15.51±2.41 10.00±3.62*＃ 6.76±4.28*＃

2.4 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后性激素水平比較治療后，治療組E2水平高于本組治療前對照組治療后，F(xiàn)SH、LH低于本組治療前對照組治療后，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后性激素水平比較 （±s）

表4 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后性激素水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n E2（c／pmol·L－1）治療前 治療后FSH／IU·L－1治療前 治療后LH／IU·L－1治療前 治療后對照組 37 101.25±22.07 100.47±18.48 81.70±10.78 76.74±20.64 60.19±6.19 57.26±9.83治療組 37 104.56±32.94 157.50±35.73*＃81.97±12.64 62.92±10.59*＃ 59.11±6.56 45.43±6.84*＃

2.5 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后HAMD評分比較兩組患者治療后HAMD評分低于本組治療前，且治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后HAMD評分比較 （±s，分）

表5 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者治療前后HAMD評分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 治療前 治療后對照組 37 21.86±6.58 16.05±5.77*治療組 37 23.03±6.88 11.27±4.63*＃

2.6 兩組圍絕經(jīng)期便秘患者復(fù)發(fā)率比較治療組有效33例，復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為21.21%，對照組有效27例，復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率為51.85%，兩組患者復(fù)發(fā)率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

圍絕經(jīng)期是指婦女從生育期向老年期過渡的生理轉(zhuǎn)化期，即卵巢功能從開始衰退到完全無功能的階段。此時腎氣逐漸衰退，天癸漸竭，沖任二脈虛損，導(dǎo)致腎陰陽平衡失調(diào)，以腎陰虛為主［7］，腎陰虛無法濡養(yǎng)大腸，故大便秘結(jié)不通?！秱摗访鞔_將大便難的病機歸于“亡津液”［8］。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純使用滋陰潤腸法對改善圍絕經(jīng)期婦女便秘癥狀效果欠佳。近年來，通過不斷研究發(fā)現(xiàn)，大多婦女在此階段表現(xiàn)出激動、易怒、焦慮、抑郁、胸悶等肝經(jīng)癥狀，在滋腎養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上加用疏肝養(yǎng)肝的藥物，可明顯改善更年期癥狀，尤其是便秘癥狀。因此，筆者用滋水清肝飲加減治療圍絕經(jīng)期便秘，全方能滋水涵木、補腎疏肝，使氣機調(diào)暢、增水行舟而大便自然通暢。

滋水清肝飲由六味地黃湯合丹梔逍遙散組成，方中熟地黃滋陰補腎；山茱萸滋腎養(yǎng)肝，取“肝腎同源”之意；山藥補益脾陰、亦能固腎，二者共為君藥。當(dāng)歸養(yǎng)血活血、潤腸通便；生何首烏補益精血、潤腸通便；白芍養(yǎng)血斂陰柔肝、平抑肝陽；柴胡疏肝解郁，使肝氣調(diào)達；四藥合用共為臣藥，補肝體而助肝用，使血和則肝和，血充則肝柔。木郁不達致脾虛不運，故以白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，既能實土以御木侮，且使?fàn)I血化生有源。枳實行氣消痞；厚樸下氣除滿；和而用之，可使胃腸氣機通降下行以助瀉下通便。澤瀉利濕而泄腎濁，以減熟地黃之滋膩；牡丹皮清熱涼血，以制山茱萸之溫澀；酸棗仁解郁養(yǎng)血、清熱安神。諸藥合用，共奏滋陰養(yǎng)血，清熱疏肝、調(diào)暢氣機、安定心神之功，使腎水涵養(yǎng)肝木，肝氣得疏而諸癥自平，從而緩解圍絕經(jīng)期綜合征便秘、焦慮、抑郁等諸多癥狀。

雌激素為婦女重要的性激素，除對生殖系統(tǒng)有明顯作用外，對人體的消化系統(tǒng)亦起著重要的調(diào)控作用。雌激素通過與特異性受體結(jié)合后而發(fā)揮生理作用。雌激素受體（estrogen receptor，ER）包括ERα及ERβ兩種亞型，女性慢性傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）患者結(jié)腸上ERβ表達低于健康者［9－10］。此外，Cajal細胞作為胃腸道起搏細胞，與STC發(fā)病有密切聯(lián)系，c－kit信號通路對Cajal細胞的表型維持和生理功能又有著不可替代的作用。有研究顯示［11］，阻斷ER受體后，c－kitmRNA幾乎不表達。ERβ及c－kit的表達下調(diào)與STC的發(fā)病密切相關(guān)。本研究顯示，滋水清肝飲可明顯升高雌激素水平，提示滋水清肝飲對便秘癥狀的改善與升高體內(nèi)E2水平，增加與ERβ的結(jié)合率密切相關(guān)。

現(xiàn)代臨床藥理研究表明［12－13］，熟地黃、山茱萸能提高促性腺水平、促進下丘腦－垂體－卵巢軸的反饋控制作用；當(dāng)歸具有孕酮分泌作用。甘草［14］有雌激素樣作用。此外，尚有研究表明［15］，補腎中藥可提高下丘腦－垂體－卵巢軸的功能，增強雌激素活性，增加ER含量。柴胡具有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、解熱等廣泛的中樞抑制作用，研究顯示，柴胡、白芍均有一定的抗抑郁作用［16－17］。酸棗仁中的黃酮、皂苷被認(rèn)為是抗焦慮的重要活性物質(zhì)［18］。

體內(nèi)雌激素水平的下降被認(rèn)為是圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病的重要原因［19－20］。腦是雌激素重要的靶器官，雌激素通過與其受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)腦結(jié)構(gòu)及功能而具有神經(jīng)保護作用［21］。同時有研究發(fā)現(xiàn)，ERβ的功能狀態(tài)與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)［22］，敲除ERβ基因，小鼠表現(xiàn)出明顯17－β雌二醇無法逆轉(zhuǎn)的抑郁模型，給予雌激素β激動劑可改善抑郁癥狀［23－24］。本研究顯示，滋水清肝飲可明顯提高體內(nèi)雌激素水平，HAMD評分較治療前明顯下降，臨床抗抑郁療效確切，其作用機制可能與提高雌激素水平、增加其與ERβ的結(jié)合有關(guān)。

綜上所述，滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期慢性便秘，能有效緩解患者便秘癥狀及抑郁情緒，改善患者性激素水平。