結(jié)直腸癌來源卵巢轉(zhuǎn)移癌生存預(yù)后因素的研究進展

徐 婷 綜述 吳玉梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科腫瘤科，北京 100006)

世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率位列女性惡性腫瘤的第2位[1,2]；而在過去的數(shù)十年間，許多亞洲國家結(jié)直腸癌的發(fā)病率提升了2～4倍[3,4]。在我國，結(jié)腸鏡等結(jié)直腸癌的早期篩查手段普及程度仍然不夠，有相當(dāng)一部分結(jié)直腸癌患者就診時已處于疾病晚期，發(fā)生遠隔臟器轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。

大量學(xué)者關(guān)注結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療及預(yù)后[5]，對于結(jié)直腸癌來源卵巢轉(zhuǎn)移癌(ovarian metastasis from colorectal cancer，OM-CRC)的研究十分有限，而女性結(jié)直腸癌患者中，高達4%～30.8%可出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移[6]。傳統(tǒng)觀念認為，卵巢轉(zhuǎn)移反映腫瘤侵襲性和播散性的生物學(xué)特征，對于結(jié)直腸癌預(yù)示著不良的生存預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，全身及姑息治療應(yīng)作為此類患者的主要治療方式。然而，隨著多學(xué)科診療模式(multidisciplinary team，MDT)的普及，出現(xiàn)一些精心設(shè)計的小規(guī)模隊列研究結(jié)果，手術(shù)切除卵巢及轉(zhuǎn)移灶對OM-CRC患者生存預(yù)后的改善作用逐步被認可，而化療等全身治療方式被證實對卵巢轉(zhuǎn)移的治療作用有限[7,8]。目前仍然沒有統(tǒng)一的指南或?qū)＜夜沧R對OM-CRC的診治提出規(guī)范化的流程，傳統(tǒng)治療理念與科學(xué)研究結(jié)果的沖突使得制定出規(guī)范化、個體化OM-CRC患者的診療規(guī)范變得刻不容緩。我們從臨床病理特征、手術(shù)治療、非手術(shù)治療三個方面總結(jié)對OM-CRC患者生存預(yù)后可能產(chǎn)生影響的相關(guān)因素，以期為臨床優(yōu)化OM-CRC患者的診療提供依據(jù)。

1 臨床病理特征

1.1 年齡和月經(jīng)狀態(tài)

腹腔種植轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移被認為是卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生的2條主要途徑[8]。Kurokawa等[9]認為絕經(jīng)前卵巢血液供應(yīng)豐富，且受排卵影響卵巢上皮發(fā)生周期性破潰，因此卵巢轉(zhuǎn)移癌更多見于年輕女性，其觀點亦被相關(guān)研究所認同[10,11]。年齡及月經(jīng)狀態(tài)對發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的影響目前仍然不明確，有研究否定了年輕女性更容易發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的觀點，他們認為多數(shù)OM-CRC患者處于絕經(jīng)期[12]，F(xiàn)ujiwara等[13]的研究顯示76.3%被確診的OM-CRC患者年齡>50歲。多數(shù)OM-CRC相關(guān)臨床研究均納入年齡或月經(jīng)狀態(tài)分析其對患者生存預(yù)后的影響，然而幾乎所有研究均認為月經(jīng)狀態(tài)或年齡并不是造成OM-CRC患者不良生存預(yù)后的因素，絕經(jīng)后和絕經(jīng)前女性的總生存期(overall survival，OS)接近[8,11,13,14]。

絕經(jīng)前卵巢血流豐富，受下丘腦、垂體分泌激素的調(diào)控發(fā)生周期性排卵。這種女性特有性腺所具有的與年齡密切相關(guān)的生理特征是否與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生及預(yù)后具有某種聯(lián)系，目前仍沒有定論，然而相關(guān)結(jié)論的得出對于OM-CRC患者的個體化治療至關(guān)重要，比如根據(jù)年齡段分層，對高危人群采取更積極的防治措施。絕經(jīng)前卵巢豐富的血流是否能導(dǎo)致卵巢轉(zhuǎn)移進展速度增快，絕經(jīng)前后患者生存預(yù)后無顯著差異是否因為絕經(jīng)后患者年齡較大而全身狀態(tài)較差所帶來的混雜偏倚，亟需開展相關(guān)基礎(chǔ)研究及大規(guī)模、多中心的臨床研究來解釋。

1.2 腫瘤大小

黃深等[15]的研究提示卵巢轉(zhuǎn)移灶直徑>5 cm是OM-CRC患者不良生存預(yù)后因素(HR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P=0.019)。Zhou等[8]對影響OM-CRC患者的生存預(yù)后因素進行多因素分析，病灶直徑<5 cm、5～10 cm、10～20 cm和>20 cm者中位生存時間分別為18、12、10和7個月，并無顯著差異(P=0.103)。

相關(guān)影像及病理學(xué)研究[16,17]認為，OM-CRC通常直徑>10 cm但卻以囊性成分為主，腫瘤實性成分較少，腫瘤大小并不完全與患者體內(nèi)腫瘤負荷量的多少相對應(yīng)，因此并不一定能真實地反映患者生存預(yù)后。

1.3 腫瘤單/雙側(cè)

結(jié)直腸癌發(fā)生雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移被認為是不良生存預(yù)后因素[11,14]。Ganesh等[7]的多因素分析顯示，結(jié)直腸癌發(fā)生雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移是OM-CRC患者獨立的不良生存預(yù)后因素，相較單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移患者，其中位無進展生存期(progression free survival，PFS)(8.3月vs. 15.5月，P=0.003)和OS(18.6月vs. 34.2月，P=0.005)顯著縮短。雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移被認為是結(jié)直腸癌經(jīng)血行轉(zhuǎn)移的結(jié)果[8]，此類患者血液中存在較多循環(huán)腫瘤細胞，其他器官存在影像學(xué)不可見的微轉(zhuǎn)移灶，因此雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移常與血行轉(zhuǎn)移及不良生存預(yù)后相對應(yīng)[11]。

1.4 腹腔脫落細胞學(xué)檢查陽性或腹膜種植轉(zhuǎn)移

對于結(jié)直腸癌患者，腹腔脫落細胞學(xué)陽性或發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移者生存時間顯著縮短，T3、T4期患者更容易發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移[18]，Kanellos等[19]觀察到結(jié)直腸癌腹水細胞學(xué)陽性較陰性者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率升高(22.8% vs. 8%，P=0.05)。對于OM-CRC患者，卵巢轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致腹水的發(fā)生[6]，需仔細評估是否腹水細胞學(xué)陽性，以決定手術(shù)范圍[14]。相關(guān)研究顯示，行手術(shù)治療的發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的OM-CRC較未發(fā)生者生存時間顯著縮短(中位數(shù)7 vs. 18個月，P<0.0001)[8]，5年生存率也顯著下降(0% vs. 77.9%，P=0.0009)[13]。

1.5 轉(zhuǎn)移灶范圍

肝臟和腹膜是OM-CRC卵巢外轉(zhuǎn)移最常見的部位[20]，相較于病灶僅局限于卵巢或盆腔，合并其他部位轉(zhuǎn)移是不良生存預(yù)后因素，轉(zhuǎn)移灶局限者較易實現(xiàn)R0切除是主要原因[7,8,11,14]。Ganesh等[7]觀察到存在卵巢外轉(zhuǎn)移的OM-CRC中位OS僅為23個月，而轉(zhuǎn)移灶僅局限于卵巢者可達到39.6月(P=0.006)。Zhou等[8]觀察到，在46例OM-CRC卵巢轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)患者中，病灶局限于盆腔者較存在盆腔外轉(zhuǎn)移者生存時間顯著延長(中位數(shù)18 vs. 9個月，P=0.0001)。因此，術(shù)前結(jié)合影像學(xué)檢查對OM-CRC進行準(zhǔn)確分期十分重要，對轉(zhuǎn)移灶分布局限、預(yù)計生存時間較長者，可以選擇更加積極的治療方式。

1.6 同/異時性轉(zhuǎn)移

對于OM-CRC患者，McCormick等[6]觀察到，同時性和異時性卵巢轉(zhuǎn)移者無論PFS(中位數(shù)8 vs. 10個月，P=0.588)還是OS(中位數(shù)30 vs. 61個月，P=0.805)均無顯著差異。其他研究也認同此觀點，認為同時或異時性卵巢轉(zhuǎn)移并不是生存預(yù)后的影響因素[7,8,14,21]。

1.7 病理類型

OM-CRC最常見的病理類型是中分化腺癌[8,11]。Bakkers等[22]觀察到，與未發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌相比，OM-CRC患者中黏液腺癌和印戒細胞癌比例顯著較高(P<0.001)。雖然黏液腺癌等特殊類型的結(jié)直腸癌和傳統(tǒng)類型的結(jié)直腸腺癌相比去分化程度及侵襲力更高，但其與OM-CRC生存預(yù)后的關(guān)系仍具一定爭議。Kim等[11]認為組織學(xué)類型并不是不良的生存預(yù)后因素，而Zhou等[8]觀察到，雖然黏液腺癌、印戒細胞癌等病理類型是OM-CRC患者OS縮短的危險因素，但并不是獨立的生存預(yù)后因素。因此，組織學(xué)類型和OM-CRC患者轉(zhuǎn)歸的真正關(guān)系有待于在更多的臨床研究中驗證。

1.8 腫瘤標(biāo)志物

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是結(jié)直腸癌特征性的腫瘤標(biāo)志物，糖抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是卵巢上皮性惡性腫瘤特征性的標(biāo)志物，而CEA和CA125對于OM-CRC的診斷及生存預(yù)后判斷價值仍不明確。CEA在多數(shù)OM-CRC中升高[13,23]，Kim等[11]認為其在多數(shù)異時性轉(zhuǎn)移的OM-CRC中維持正常。Bruchim等[24]觀察到雖然OM-CRC患者CA125水平可升高，但其升高水平不如原發(fā)性卵巢上皮癌顯著；而Al-Busaidi等[23]認為CA125在幾乎所有OM-CRC中均處于正常水平。對于CEA，Ganesh等[7]認為CEA升高者OS并不顯著縮短；而對于CA125，Kikkawa等[25]的研究結(jié)果顯示CA125>75 U/ml是OM-CRC患者不良生存預(yù)后因素，但Zhou等[8]的研究中CA125升高和未升高組OM-CRC患者OS無顯著差異。

2 手術(shù)治療

2.1 轉(zhuǎn)移灶切除

傳統(tǒng)觀念中，OM-CRC是癌癥終末期，是不可治愈的，全身化療等姑息性治療手段是主要的治療方式[6]。相關(guān)研究[26,27]也對以上觀點持認同的態(tài)度，認為不同程度的根治性卵巢轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)均不被推薦應(yīng)用于OM-CRC患者，轉(zhuǎn)移灶切除并不能使患者獲得任何生存獲益，然而以上研究也被認為存在選擇偏倚過大、隨訪時間過短等問題[28]。隨著多項臨床研究的開展，與之前的觀點相反，目前的主流觀點認為卵巢轉(zhuǎn)移灶切除不僅能緩解OM-CRC患者的癥狀，同時還能使生存時間顯著延長[7,20,29]。相關(guān)研究[7,8,14,21]認為，徹底的腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)在OM-CRC的治療中意義重大，術(shù)后病灶殘留被認為是獨立不良生存預(yù)后因素。Ganesh等[7]的研究中，行徹底CRS與不徹底CRS相比，無論對于轉(zhuǎn)移灶僅局限于卵巢(中位生存時間43.2 vs. 14.5月，P<0.0001)還是合并卵巢外轉(zhuǎn)移(中位生存時間35.9 vs. 12月，P<0.0001)，生存時間均顯著延長。Ayhan等[30]認為CRS后OM-CRC患者腹腔殘余瘤灶大小需<1 cm；Kim等[31]的研究顯示，術(shù)后殘余腫瘤直徑<2 cm的OM-CRC患者中位生存期顯著長于>2 cm者(26 vs. 15個月，P=0.017)；Ganesh等[7]認為理想的CRS應(yīng)該術(shù)后無肉眼殘余瘤灶。因此，不同研究對標(biāo)準(zhǔn)CRS的定義不同，CRS后殘余瘤灶越小，意味著手術(shù)的徹底性越高，但隨之而來的可能有較高的手術(shù)風(fēng)險，因此需要更多的數(shù)據(jù)對CRS后殘余瘤灶大小進行規(guī)范化的定義，在保證OM-CRC患者有良好生存預(yù)后的前提下盡可地降低手術(shù)風(fēng)險。

2.2 雙側(cè)卵巢切除

雙側(cè)卵巢受累是卵巢轉(zhuǎn)移癌的影像學(xué)特征之一[32]。據(jù)報道[8,11,13]，OM-CRC中累及雙側(cè)卵巢者占31.6%～58.8%，部分患者雖然影像學(xué)及術(shù)中探查僅見單側(cè)卵巢受累，但其外觀正常的對側(cè)卵巢已有腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。Zhou等[8]的研究中，9例術(shù)前影像學(xué)提示單側(cè)卵巢受累且僅行單側(cè)卵巢切除的OM-CRC患者中4例術(shù)后對側(cè)卵巢復(fù)發(fā)。單側(cè)卵巢切除的OM-CRC患者術(shù)后有較高的對側(cè)卵巢復(fù)發(fā)率，因此，對于無生育需求或非育齡期的OM-CRC患者建議行雙側(cè)卵巢切除，而對于有生育需求者，則需要仔細評估相關(guān)風(fēng)險及收益。

2.3 原發(fā)灶切除

對于多數(shù)異時性轉(zhuǎn)移的OM-CRC，在發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移前已行結(jié)直腸癌根治性手術(shù)；而對于同時性O(shè)M-CRC，尤其是被誤診為卵巢原發(fā)性腫瘤者，怎樣處理術(shù)中或術(shù)后發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌原發(fā)病灶是需要考慮的問題。Ursem等[20]的研究中，108例OM-CRC患者中71%接受結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除，而原發(fā)灶切除是獨立預(yù)后因素(HR=0.21)；Kim等[11]及Al-Busaidi等[23]的研究也得出了類似的結(jié)論，他們認為標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)灶根治性切除手術(shù)與徹底的卵巢轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)一樣，是OM-CRC治療的一部分，可有效改善生存預(yù)后。

2.4 預(yù)防性卵巢切除

預(yù)防性卵巢切除在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用一直頗具爭議，理論上，預(yù)防性卵巢切除雖然能切除同時性鏡下卵巢轉(zhuǎn)移灶和預(yù)防異時性卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但其弊端也十分明顯，無論在絕經(jīng)前或絕經(jīng)后的患者中，卵巢切除均會引起雌激素缺乏，導(dǎo)致相關(guān)代謝性疾病發(fā)生的風(fēng)險升高[32]。目前沒有研究支持卵巢預(yù)防性切除能使結(jié)直腸癌患者獲得長期生存獲益的結(jié)論，相關(guān)指南[33]對于結(jié)直腸癌患者外觀正常的卵巢不推薦行預(yù)防性卵巢切除手術(shù)。然而，Evers等[34]觀察到，在發(fā)生腹膜種植的結(jié)直腸癌患者中，有52%合并卵巢轉(zhuǎn)移，他們認為對于發(fā)生腹膜種植的結(jié)直腸癌患者在行根治性手術(shù)的同時需行預(yù)防性卵巢切除術(shù)。發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌基本處于T3～T4期且存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12,22]，雖然將預(yù)防性卵巢切除應(yīng)用于局部晚期結(jié)直腸癌患者仍然頗受爭議，但在原發(fā)灶切除術(shù)中考慮對外觀正常的卵巢多點活檢行冰凍組織學(xué)檢查，但此技術(shù)假陰性率的高低，以及對陽性患者行雙側(cè)卵巢切除的遠期預(yù)后及生存質(zhì)量評估仍需要更多前瞻性、多中心隨機對照研究數(shù)據(jù)的支持。

對于OM-CRC的治療，目前主流觀點主張手術(shù)切除原發(fā)灶及卵巢轉(zhuǎn)移灶，對于合并多發(fā)腹膜種植者應(yīng)盡可能行徹底的CRS，對于單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移，對側(cè)外觀正常的卵巢應(yīng)同時切除避免復(fù)發(fā)。

3 非手術(shù)治療

3.1 靜脈化療

OM-CRC患者采用的全身化療方案與其原發(fā)腫瘤結(jié)直腸癌基本一致。Ursem等[20]認為多數(shù)卵巢轉(zhuǎn)移灶對化療反應(yīng)良好。Al-Busaidi等[23]的研究顯示新輔助化療為OM-CRC的獨立生存預(yù)后因素(中位生存期28.8 vs. 8.2月，P<0.0001)。然而部分研究認為卵巢是腫瘤細胞的“庇護所”，與卵巢外轉(zhuǎn)移灶對化療良好的反應(yīng)性不同，Ganesh等[7]的研究中，81%(100/123)接受新輔助化療者卵巢轉(zhuǎn)移灶未見縮小反而增大超過其原有體積的20%或出現(xiàn)新的卵巢轉(zhuǎn)移；Goéré等[35]的研究中卵巢外轉(zhuǎn)移灶對化療反應(yīng)良好者占65%(15/23)，而卵巢轉(zhuǎn)移灶僅為0%；Sekine等[36]的研究中，卵巢轉(zhuǎn)移灶對化療方案反應(yīng)良好的比例也顯著低于卵巢外轉(zhuǎn)移灶[23.5%(8/34) vs. 63.6%(14/22)，P=0.0047]。因此，新輔助化療及術(shù)后輔助化療在OM-CRC患者中的應(yīng)用仍具爭議。

3.2 腹腔熱灌注化療

除血行轉(zhuǎn)移外，許多研究者認為OM-CRC的形成過程與腹膜種植灶類似，均來源于腹腔種植轉(zhuǎn)移[22]。由于腹膜屏障的存在，全身靜脈化療對于卵巢轉(zhuǎn)移的療效可能有限[7]。因此，腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)在OM-CRC患者中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。通常對結(jié)直腸癌出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者不主張行CRS及HIPEC，而Bakkers等[22]觀察到，較僅行原發(fā)灶切除者而言，額外行CRS及HIPEC者中位OS顯著延長(34.1 vs. 17.5月，校正HR=0.44，95%CI:0.33～0.66)；Lionetti等[28]認為，無論單獨應(yīng)用HIPEC還是聯(lián)合CRS，卵巢轉(zhuǎn)移癌患者都能從中獲益，且HIPEC的副作用較靜脈全身化療更小。目前已有研究探討HIPEC在結(jié)直腸癌腹膜種植患者中的應(yīng)用[37]，而對于OM-CRC患者，HIPEC的價值還有待更多數(shù)據(jù)的支持。

3.3 其他

Ganesh等[7]運用二代測序技術(shù)觀察到SMAD4基因突變與OM-CRC患者OS降低相關(guān)(HR=27.69，95%CI：4.98～154.02，P=0.0001)。目前尚缺乏關(guān)于OM-CRC患者靶向治療的基礎(chǔ)及臨床研究，有待深入研究。

4 總結(jié)

鑒于OM-CRC的相對罕見性，當(dāng)下對此類患者的治療、預(yù)后評估、隨訪等仍然缺乏規(guī)范化指南的指導(dǎo)，然而隨著結(jié)直腸癌發(fā)病率的逐年升高，對OM-CRC患者實施個體化治療已經(jīng)刻不容緩。不同于其他類型以姑息性治療為主的晚期結(jié)直腸癌，一些小規(guī)模的回顧性研究結(jié)果顯示部分OM-CRC患者能從徹底的CRS中獲益，聯(lián)合HIPEC等積極的治療措施能使患者的生存期顯著延長。雖然以上因素對OM-CRC患者預(yù)后的預(yù)測價值仍然存在許多爭議，然而隨著更多臨床試驗結(jié)果的公布，這些因素有可能成為OM-CRC患者不良預(yù)后危險程度分級的依據(jù)，對于低風(fēng)險患者可以考慮予以更積極的治療手段，不斷推進OM-CRC患者的個體化治療的進步。