生育力下降難題

DNA基因鏈條。

目前，全球平均不孕不育率在10%～15%左右，我國約為15%。中國不孕夫婦約為1200萬～1500萬對，自然妊娠人群流產(chǎn)率高達(dá)10%。另外，我國嬰兒出生缺陷率為5.6%，每年新增約90萬例患兒。

與此同時(shí)，世界老齡化現(xiàn)象嚴(yán)重，我國也不例外，2015年，中國人口總和生育率約為1.6，遠(yuǎn)低于人口世代更替水平2.1，“全面二孩”政策的出臺(tái)也沒能明顯地緩解這種情況。2018年65歲以上人口已達(dá)1.67億。按此趨勢，到2050年，中國老齡人口預(yù)計(jì)將占總?cè)丝跀?shù)的35%，遠(yuǎn)高于世界平均22%的老齡人口比例。資料顯示，從2015到2025年，預(yù)測育齡人口的規(guī)模將不斷下降。

輔助生殖技術(shù)的發(fā)展與瓶頸

2019年4月15日，北京大學(xué)第三醫(yī)院（以下簡稱北醫(yī)三院）的醫(yī)生像往常一樣忙碌：中國大陸首例試管嬰兒鄭萌珠即將臨盆。伴隨著一聲脆亮的啼哭，體重3850克的男寶寶降生了，就像他媽媽當(dāng)年一樣，作為“試管嬰兒二代寶寶”，他的誕生吸引了眾人的目光。

時(shí)光倒回到1988年3月10日，一個(gè)特殊的新生兒在北醫(yī)三院誕生。那一刻，產(chǎn)房外已經(jīng)站滿了各大媒體的記者，產(chǎn)房內(nèi)67歲的婦產(chǎn)科專家張麗珠教授正在親自為這個(gè)初生女嬰進(jìn)行詳細(xì)的檢查。張教授首先觀察嬰兒外表是否正常，又對孩子全身進(jìn)行了觸摸式檢查，最后，終于露出笑容。

這個(gè)女嬰就是中國第一例試管嬰兒，她的名字叫鄭萌珠。張麗珠教授則是“中國的試管嬰兒之母”，她懷抱孩子的瞬間定格，成為張教授最廣為流傳的照片。中國大陸第一例成功的試管嬰兒，意義重大，鄭萌珠的降生給無數(shù)因不孕不育而需要幫助的中國人帶來了希望。

其實(shí)，每一個(gè)試管嬰兒的誕生都充滿了不確定性，中國第一個(gè)試管嬰兒的誕生更是困難重重。鄭萌珠的母親名叫鄭桂珍，在成為張麗珠的患者之前她已經(jīng)有20年的不孕病史，而且就診時(shí)已經(jīng)38歲。當(dāng)張麗珠確診她無法自然生育后，鄭桂珍非常傷心，但張教授給出了一個(gè)新的方案——試管嬰兒。

1987年6月24日，中國大陸第一個(gè)試管嬰兒的培育工作開始進(jìn)行。經(jīng)過吸取卵泡、培養(yǎng)精子、授精、受精卵重新植入等一系列復(fù)雜過程之后，7月6日，鄭桂珍被確定為早孕。8月3日，通過B超檢查，醫(yī)生們開心地看到了胎兒的心臟搏動(dòng)，這說明生命過程已經(jīng)開始，臨床妊娠成功了。

在張麗珠團(tuán)隊(duì)的精心呵護(hù)下，鄭桂珍的第一個(gè)孩子健康、順利地來到人間，她的第一聲啼哭不僅宣告了一個(gè)新生命的誕生，還見證了中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)完成了一次重大突破。

從2005年起，中國輔助生殖技術(shù)（Assisted Reproductive Technology，ART）總體服務(wù)量急速上升，遠(yuǎn)超同期美國CDC給出的ART周期數(shù)。

近三年來，北醫(yī)三院每年的門診量都在60萬左右，很多夫妻因?yàn)樯龁栴}來北京就診。北醫(yī)三院院長喬杰表示，這些患者大多數(shù)是中青年育齡人群，是家庭、社會(huì)的中堅(jiān)力量。通過媒體傳播，輔助生殖技術(shù)及其衍生技術(shù)越來越受到社會(huì)公眾的廣泛關(guān)注，不少人甚至將高齡生育的全部希望都寄托在凍卵上。

卵子在冷凍過程中還是不可避免地受到一些傷害，包括溫度的變化、冷凍培養(yǎng)液的處理等，且解凍過程也可能破壞卵子的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

輔助生殖生殖技術(shù)給予很多家庭孕育新生命的希望，但其本身也面臨著困境——比如平均每個(gè)治療周期成功率只有30%左右等（注：這里成功率的概念是有一個(gè)健康的嬰兒出生）。目前，臨床科研人員仍在不斷探求提高輔助生殖成功率的方法，但無論如何，“高齡”仍是不可避免的、限制輔助生殖成功率的最大因素。

醫(yī)生進(jìn)行母嬰保健檢查

對于試管嬰兒費(fèi)用問題，喬杰表示，目前我國試管嬰兒總體費(fèi)用控制是比較好的，平均下來做一個(gè)周期，醫(yī)藥費(fèi)和技術(shù)相應(yīng)的費(fèi)用在3萬元左右?；颊咴侥贻p，病情越簡單，只進(jìn)行常規(guī)體外受精胚胎移植的話，需要2.5萬元左右。所以越年輕用的藥物越少，治療的效果好，成功率還高。所以一定在適當(dāng)?shù)哪挲g去解決生育問題，做好生育評估，早診早治?！绊樌】祴雰旱淖詈梅绞骄褪怯g期夫妻在25～28歲這段最好的生育時(shí)間科學(xué)備孕，盡量不要超過35歲。疾病有時(shí)候不可避免，但是人生規(guī)劃是可以事先做好的，盡量工作生活兩不誤?！?h3>不斷破解配子胚胎發(fā)育難題

人類和其他物種同起源于單細(xì)胞生物。隨著進(jìn)化，人類與其他生物的遺傳差別越來越大，逐漸表現(xiàn)出自身獨(dú)特性狀并將其維持。而這種獨(dú)特性狀的傳遞正有賴于生殖細(xì)胞。孕育新生命的過程中，種子（卵母細(xì)胞質(zhì)量、精子質(zhì)量）、土地（子宮內(nèi)膜）和環(huán)境（身體局部和整體條件）是關(guān)鍵，而其中卵母細(xì)胞質(zhì)量、精子的質(zhì)量約占70%的因素。但目前我們對從配子發(fā)生到受精以后形成新的個(gè)體及其再發(fā)育的整個(gè)過程仍知之甚少，所以不斷探究、解析人類配子胚胎發(fā)育調(diào)控規(guī)律是我們了解自己、試圖提高輔助生殖成功率的重要一環(huán)。

在高通量單細(xì)胞測序等技術(shù)的支持下，近年來，喬杰團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)謝曉亮教授及湯富酬教授合作團(tuán)隊(duì)，不斷圍繞生殖細(xì)胞發(fā)生、發(fā)育及成熟進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，揭示了人類早期胚胎發(fā)育，著床過程，胎兒生殖細(xì)胞發(fā)生、精子、卵泡成熟等多個(gè)關(guān)鍵發(fā)育階段的基因組特征、DNA甲基化重編程及其對基因表達(dá)的調(diào)控關(guān)系，從而能使精子及卵細(xì)胞中每個(gè)基因、堿基都能追蹤到親本來源，這為遺傳疾病診斷的連鎖分析奠定了基礎(chǔ)。

“臨床上，著床失敗是導(dǎo)致早期流產(chǎn)的重要因素之一?！眴探鼙硎?，胚胎植入的第一步是胚胎在各種激素和生長因子及趨化因子的作用下，胚胎滋養(yǎng)外胚層同子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞黏附繼而向內(nèi)膜侵入。而后，植入后滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)一步侵入和分化以維持妊娠防止流產(chǎn)。說來簡單，但這一過程卻是一個(gè)“黑匣子”。

卵子在冷凍過程中還是不可避免地受到一些傷害，包括溫度的變化、冷凍培養(yǎng)液的處理等，且解凍過程也可能破壞卵子的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。輔助生殖技術(shù)給予很多家庭孕育新生命的希望，但其本身也面臨著困境。

2019年8月21日，喬杰教授課題組和湯富酬教授課題組合作，在《自然》雜志在線發(fā)表了名為《利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化組圖譜重構(gòu)人類胚胎著床過程》的論文，成功破解了這一“黑匣子”。他們應(yīng)用體外模擬人類胚胎著床培養(yǎng)體系，經(jīng)過與高精度單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)相結(jié)合，首次闡述了人類胚胎著床過程基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，解析了圍著床期胚胎發(fā)育的分子調(diào)控機(jī)制。

如何避免出生缺陷

胎兒原始生殖細(xì)胞發(fā)育過程的研究也十分困難。2017年，利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，科學(xué)家分析了超過2000個(gè)胎兒生殖細(xì)胞及生殖脊周圍體細(xì)胞，包括男性和女性胚胎并且涵蓋了多個(gè)發(fā)育時(shí)期。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)女性胎兒生殖細(xì)胞經(jīng)歷4個(gè)時(shí)期：有絲分裂、視黃酸信號(hào)傳導(dǎo)、減數(shù)分裂前期與卵子發(fā)生;而男性胎兒生殖細(xì)胞則經(jīng)歷3個(gè)時(shí)期：遷移、有絲分裂與細(xì)胞周期阻滯。該項(xiàng)研究描繪的體內(nèi)正常生理情況下人類胚胎生殖細(xì)胞的發(fā)育歷程將為生殖細(xì)胞相關(guān)疾病（如不孕不育和畸胎瘤等）的診斷和治療提供路標(biāo)。

目前，全球出生缺陷形勢嚴(yán)峻，即使在發(fā)達(dá)國家，出生缺陷發(fā)生率也有2%～3%，2012年《中國出生缺陷防治報(bào)告》中提到，我國每年新增出生缺陷約90萬例，出生缺陷已成嬰兒死亡和兒童殘疾的主要原因。

中國試管嬰兒之母張麗珠教授與鄭萌珠。圖片|新京報(bào)

為什么會(huì)出現(xiàn)出生缺陷？喬杰表示，這可由染色體畸變、基因突變等遺傳因素引起，也可由孕前及孕期感染、放射線、致畸藥品、孕婦糖尿病等環(huán)境暴露因素引起，也可由這兩種因素交互作用或其他不明原因所致。

我國現(xiàn)已形成出生缺陷三級(jí)預(yù)防體系。三級(jí)預(yù)防是指出生以后再去治療，治療效果有限且成本高;二級(jí)預(yù)防是中期引產(chǎn)，但這對母親來說非常痛苦;一級(jí)預(yù)防包括婚前及孕前咨詢、產(chǎn)前檢查，特別對于有遺傳病或者已經(jīng)生育了出生缺陷患兒的家庭來說，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷是從源頭預(yù)防的最好方法。目前，喬杰教授、謝曉亮教授及湯富酬教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷新方法MARSALA，一次測序完成則能“單基因檢測、染色體鑒定及連鎖分析”三重診斷。目前已經(jīng)對600余對夫婦，包括近 200種單基因疾病進(jìn)行了診斷，希望更多新技術(shù)的研發(fā)能夠讓更多的家庭受惠。

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