兩性霉素B快速加量治療隱球菌性腦膜炎療效和安全性分析☆

楊露 劉佳 江瀅 王翼潔 徐曉峰 甘周慶 陳灼林 彭福華

隱球菌腦膜炎是一種最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病，具有高致死率、高致殘率、高疾病負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)[1]。然而，經(jīng)及時(shí)系統(tǒng)的藥物治療后其治療有效率目前可達(dá)70%～75%[2]。國(guó)內(nèi)外隱球菌性腦膜炎診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)均推薦將兩性霉素B（amphotericin B，AmB）及氟胞嘧啶的聯(lián)合治療作為隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)期的首選治療[3-5]，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用其他藥物或方法。然而，AmB作為治療隱球菌性腦膜炎的首選用藥，其嚴(yán)重而頻發(fā)的不良反應(yīng)極大地限制了其使用。國(guó)際常用的AmB加量方法為[6]：先于30 min內(nèi)使用1 mg AmB，若無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，即刻予以輸注0.2 mg/kg AmB，后以0.1～0.2 mg/（kg·d）的增量逐日加量至0.5～1 mg/kg。而既往認(rèn)為我國(guó)人群對(duì)于AmB的耐受性普遍較差，故而臨床常采取更為謹(jǐn)慎的加量方式及更為保守的維持劑量[12-13]，因此在我國(guó)將AmB加量至習(xí)慣使用的有效劑量（0.5～0.7 mg/kg）常需 10 d以上。顯然，這對(duì)于重癥隱球菌性腦膜炎患者疾病的早期控制極為不利。在經(jīng)過(guò)認(rèn)真評(píng)估與分析并經(jīng)過(guò)一定的臨床實(shí)踐后，我們初步發(fā)現(xiàn)隱球菌性腦膜炎患者對(duì)于AmB快速加量方法耐受性依然良好，且治療有效率提高。本文旨在通過(guò)總結(jié)2014至2019年間我院收治的41例接受不同AmB加量方法的人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陰性隱球菌性腦膜炎病例，以分析AmB快速加量方法的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集我院2014年3月至2019年3月收治的符合條件的HIV陰性隱球菌性腦膜炎病例納入分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：①具有頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床表現(xiàn)且符合以下二項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) （腦脊液隱球菌墨汁染色陽(yáng)性、腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性、腦脊液隱球菌莢膜抗原陽(yáng)性或腦脊液隱球菌二代基因測(cè)序陽(yáng)性）；②我院為該患者此次發(fā)病后給予其規(guī)范有效抗真菌治療的首診醫(yī)院；③患者接受以AmB為基礎(chǔ)的抗隱球菌治療至少2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HIV感染或曾接受器官移植手術(shù)；②合并活動(dòng)性肝炎、腎功能損傷等疾病致使初始肝腎功能明顯異常（既往曾有相關(guān)病史但初始肝腎功能基本正常者不予排除）；③未完成至少一次療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。共收集到病例41例。所有納入分析的患者及其家屬對(duì)于AmB的不良反應(yīng)均充分知曉與理解，并簽署藥物使用知情同意書。

1.2 治療方法參考國(guó)際上常用的AmB加量方法（即保留類似的測(cè)試劑量并采用相同或相似的加量方式）并結(jié)合患者的實(shí)際耐受情況，我們按照AmB加量方式及加量所需時(shí)間將上述病例分為快速加量組和常規(guī)加量組。若每天增量＞5 mg或加量至0.5 mg/kg所需時(shí)間＜7 d則納入快速加量組，若增量＜5 mg/d或加量至0.5 mg/kg劑量所需時(shí)間≥7 d或始終以＜0.5 mg/kg的劑量治療，則納入常規(guī)加量組?；颊叩募恿糠绞綖榻邮苤委煏r(shí)隨機(jī)決定，且在治療期間均接受了嚴(yán)密的療效及不良反應(yīng)觀察。住院期間，除AmB外，兩組患者均選擇性聯(lián)合其他抗真菌治療：氟胞嘧啶0.1 mg/（kg·d），分3～4次口服；氟康唑0.4 g/d至0.6 g/d靜脈滴注；伏立康唑0.4 g/d，分2次靜脈滴注。具體藥物根據(jù)患者隱球菌藥敏結(jié)果或患者耐受性選擇。除上述抗真菌治療以外，依據(jù)患者具體臨床表現(xiàn)，選擇性行腦室-腹腔分流術(shù)或予甘露醇脫水降顱壓、糾正水電解質(zhì)紊亂、護(hù)肝、護(hù)腎等對(duì)癥支持治療。

1.3 監(jiān)測(cè)定期（常為3～7 d）行腰椎穿刺術(shù)完善顱內(nèi)壓測(cè)定、腦脊液常規(guī)與生化檢查、隱球菌涂片與培養(yǎng)，定期抽血復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)等。AmB由于不良反應(yīng)較多，故用藥期間常需住院監(jiān)測(cè)。2010美國(guó)感染病學(xué)會(huì)隱球菌治療指南推薦非HIV相關(guān)的隱球菌性腦膜炎患者AmB的使用時(shí)間為2～6周[4]，即可認(rèn)為患者住院時(shí)間至少為2～6周。此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間跨度過(guò)大，且未提出確切的停藥指征，因此，這在應(yīng)用于不同患者時(shí)常需進(jìn)一步做出個(gè)體化調(diào)整。參考上述標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合我院長(zhǎng)期治療隱球菌性腦膜炎患者所積累的經(jīng)驗(yàn)，患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可出院：①頭痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)消失或明顯減輕；②無(wú)嚴(yán)重的肝腎功能損傷、電解質(zhì)紊亂等；③腦脊液隱球菌涂片至少1次陰性?？闺[球菌治療的療效評(píng)價(jià)參考如下標(biāo)準(zhǔn)[7]：①完全應(yīng)答，即腦膜炎癥狀、體征消失，腦脊液常規(guī)、生化檢查正?；騼H輕微異常，腦脊液隱球菌墨汁染色轉(zhuǎn)陰，腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；②部分應(yīng)答，即腦膜炎癥狀、體征好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)、生化檢查改善，腦脊液隱球菌墨汁染色轉(zhuǎn)陰，腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；③無(wú)應(yīng)答，即腦膜炎癥狀、體征無(wú)改善或改善不明顯，或遺留明顯視力、聽力下降等神經(jīng)受損表現(xiàn)，或腦脊液常規(guī)、生化檢查改善不明顯，或病原菌培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性；④疾病進(jìn)展或死亡，即腦膜炎癥狀、體征加重或病原菌培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性或與隱腦相關(guān)或非相關(guān)的死亡?？傆行?[（完全應(yīng)答病例數(shù)+部分應(yīng)答病例數(shù)）/總病例數(shù)]×100%。

其中，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為隱球菌涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間、出院時(shí)及10周后復(fù)診時(shí)治療有效率；安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為抗真菌治療期間電解質(zhì)紊亂、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中，對(duì)定量資料用±s或 M（QL,QU）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；對(duì)定性資料用構(gòu)成比描述，采用檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料抗真菌治療前，兩組患者的性別比構(gòu)成（=0.981，P=0.322）、年齡（t＝0.912，P=0.367）、入院前病程（Z=-0.792，P=0.428）、基線隱球菌個(gè)數(shù) （即啟動(dòng)抗菌治療前腦脊液隱球菌個(gè)數(shù)）（Z=-0.353，P=0.724）、基線顱內(nèi)壓（Z=-0.533，P=0.602）之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 治療前兩組一般情況

兩組患者起病時(shí)快速加量組出現(xiàn)發(fā)熱的患者多于常規(guī)加量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=4.011，P=0.045）。其余臨床表現(xiàn)，如頭痛（=0.017，P=0.895）、惡心嘔吐（=0.383，P=0.536）、意識(shí)障礙（P=0.490）、視力受損（=1.012，P=0.315）、聽力受損（=0.045，P=0.831）、腦膜刺激癥狀（=1.808，P=0.179）等的發(fā)生率兩組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。除常見臨床表現(xiàn)外，快速加量組中有1例患者出現(xiàn)肢體抽搐、小便失禁，1例言語(yǔ)不清，1例頭暈，2例行走不穩(wěn)。常規(guī)加量組中，1例一過(guò)性肢體抽搐、口角歪斜，4例頭暈。另外，快速加量組中，有1例合并肺部感染，2例合并慢性乙型病毒性肝炎，1例合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例合并胃癌，2例合并2型糖尿病，1例合并肺結(jié)核，1例合并高血壓病。常規(guī)加量組中，2例合并慢性乙型病毒性肝炎，1例合并高血壓病，2例合并2型糖尿病，1例合并鼻咽癌，1例合并視神經(jīng)脊髓炎，1例合并感染性心內(nèi)膜炎，2例合并結(jié)核病及1例合并腎病綜合征。

表2 起病時(shí)兩組HIV陰性隱球菌性腦膜炎患者主要臨床表現(xiàn)

2.2 聯(lián)合治療方法快速加量組中，AmB的給藥方法如前述。后以 0.5～0.7 mg/（kg·d）的劑量維持 2～4周，具體療程及維持劑量依據(jù)患者耐受情況適當(dāng)調(diào)整。同時(shí)聯(lián)合其他藥物及外科手術(shù)治療。其中，聯(lián)合使用氟胞嘧啶 （0.1 mg/kg）及伏立康唑（0.4 g/d）者共 11例，聯(lián)合使用氟胞嘧啶（0.1 mg/kg）及氟康唑（0.4～0.6 g/d）者共6例，僅聯(lián)合使用氟胞嘧啶（0.1 mg/kg）者3例，僅聯(lián)合使用伏立康唑（0.4 g/d）者2例。另外，聯(lián)合使用舍曲林者共11例，輔以腦室腹腔分流術(shù)控制顱內(nèi)壓者10例。

常規(guī)加量組中，AmB的給藥方法如前述。其中，聯(lián)合使用氟胞嘧啶 （0.1 mg/kg）及伏立康唑（0.4 g/d）者共 2例，聯(lián)合使用氟胞嘧啶（0.1 mg/kg）及氟康唑（0.4～0.6 g/d）者17例，聯(lián)合使用舍曲林者共5例，輔以腦室腹腔分流術(shù)控制顱內(nèi)壓者6例。

2.3 不同加量方法的臨床療效兩組患者的臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)見表3。兩組患者用不同AmB給藥方法治療后，其住院天數(shù)相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-2.552，P=0.011）；腦脊液隱球菌涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-3.468，P=0.001）。出院時(shí)兩組治療有效率相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（=1.852，P=0.174）；10周后兩組治療有效率相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（<0.001，P=1.000）。

表3 兩組患者的療效比較

2.4 不同加量方法的安全性無(wú)論是治療過(guò)程中、出院時(shí)還是10周后返院復(fù)查時(shí)，用不同的AmB給藥方法治療后，兩組患者發(fā)生肝功能異常、腎功能異常、低鉀的概率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，見表4）。在本次分析的兩組病例中，均無(wú)因嚴(yán)重的肝腎功能損傷、低鉀血癥或高熱、惡心嘔吐、靜脈炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者。另外，在10周后返院復(fù)查時(shí)，快速加量組有4例失訪，常規(guī)加量組3例失訪。

表4 給予不同兩性霉素B加量方法治療后兩組隱球菌性腦膜炎患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)表明，雖然影響隱球菌性腦膜炎患者預(yù)后的因素及其具體影響機(jī)制尚未完全明確，但多種因素被認(rèn)為與之有關(guān)，如患者年齡、免疫狀態(tài)、是否合并基礎(chǔ)疾病、確診時(shí)間、接受治療前的意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)功能受損程度、腦脊液初始隱球菌數(shù)量、顱內(nèi)壓等[8-9]。在本研究中，統(tǒng)計(jì)分析表明快速加量組與常規(guī)加量組患者的平均年齡、起病前病程、初始腦脊液隱球菌數(shù)量、初始顱內(nèi)壓均衡可比，提示予以抗真菌治療前兩組患者的病情嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異，相應(yīng)地，可認(rèn)為上述因素對(duì)治療效果帶來(lái)的影響較小。而由于樣本量的限制，兩組患者的其他因素（如神經(jīng)功能受損程度、是否合并其他基礎(chǔ)疾病等）暫無(wú)法分析，因此無(wú)法評(píng)估其對(duì)本研究中不同AmB用藥方案的療效與安全性的影響。另外，多數(shù)患者起病初均表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等非特異性癥狀，因此需對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查以及早期必要的腰椎穿刺術(shù)等，以輔助盡快明確診斷。

臨床實(shí)踐表明，我國(guó)人群對(duì)AmB耐受性普遍較差，因而在隱球菌性腦膜炎患者的臨床用藥中，不僅在使用劑量上低于2010美國(guó)感染病學(xué)會(huì)隱球菌治療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)（0.7～1.0 mg/kg），采用0.5～0.7 mg/kg的最大維持劑量用于誘導(dǎo)期治療[4]（多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究均認(rèn)為，降低隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)期AmB的使用劑量并不降低其療效，且臨床使用的安全性可能更高[10-11]），而且在加量方法上也采取了一種較為保守的方式——首日使用劑量為1 mg/d，緩慢靜脈滴注，次日劑量為2 mg/d，第3日劑量調(diào)整為5 mg/d，后緩慢遞增并根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整用量[12]。顯然這不利于早期快速殺滅隱球菌并控制病情。2014年，胡志亮等[13]通過(guò)其研究指出，采用AmB三天加量療法（即首日使用劑量為 1 mg，次日改用 0.25～0.3 mg/（kg·d），第 3天劑量為0.7 mg/kg，并以此劑量維持）治療艾滋病合并隱球菌性腦膜炎有較好的療效，且患者耐受性良好。除此之外，國(guó)內(nèi)少有關(guān)于使用AmB快速加量的方法治療隱球菌性腦膜炎的文獻(xiàn)報(bào)道，臨床實(shí)踐中醫(yī)生們也傾向于選擇更為保守的增量方案或聯(lián)合使用其他抗真菌藥物。大量相關(guān)的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均認(rèn)為早期快速清除隱球菌一定程度上預(yù)示著疾病的良好預(yù)后[14-15]，然而，采取AmB緩慢加量的方式顯然無(wú)法在疾病早期快速達(dá)到有效的血液或腦脊液藥物抑菌或殺菌濃度，這對(duì)于控制重癥隱球菌性腦膜炎患者早期的疾病進(jìn)展尤為不利。因此，我們?cè)谠敿?xì)告知患者AmB可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)并取得其理解與知情同意后，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者臨床反應(yīng)（包括惡心嘔吐、靜脈炎、肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂等）的前提下對(duì)于部分重癥隱球菌性腦膜炎患者謹(jǐn)慎采取了AmB快速加量的給藥方式。本研究首次采取回顧性隊(duì)列研究的方式，通過(guò)對(duì)比分析我院2014年至2019年間接受不同AmB加量方法治療的41例HIV陰性隱球菌性腦膜炎患者腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間、治療療效及相關(guān)副作用發(fā)生率的差異發(fā)現(xiàn)，盡管快速加量組的患者一定程度上臨床癥狀（如頭痛、惡心嘔吐等）更重、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如意識(shí)障礙、視力或聽力下降、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等）更多，但使用AmB快速加量方法治療隱球菌性腦膜炎可使得腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短、獲得較好的治療效果，且并未明顯提高藥物副作用發(fā)生率，這進(jìn)一步說(shuō)明了應(yīng)用AmB快速加量方法的可行性，及其對(duì)于改進(jìn)HIV陰性隱球菌性腦膜炎患者早期抗真菌方案所具有的參考價(jià)值。

隱球菌性腦膜炎作為一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其高致死率、高致殘率、高疾病負(fù)擔(dān)使得其最佳治療方案應(yīng)盡可能從減輕上述三方面的影響入手。有研究表明[14-15]，腦脊液隱球菌在2周內(nèi)是否轉(zhuǎn)陰是衡量隱球菌性腦膜炎早期治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)，同時(shí)一定程度上也可反映疾病的預(yù)后。本研究中，通過(guò)對(duì)比快速加量組與常規(guī)加量組患者腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間發(fā)現(xiàn)，前者采用的AmB加量方法對(duì)于縮短患者腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間更為有利，因而該方案可能更有助于在發(fā)生不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之前控制病情。另外，從實(shí)際臨床工作中可知，隱球菌性腦膜炎患者的疾病花銷與住院時(shí)間密切相關(guān)，同時(shí)，多數(shù)隱球菌性腦膜炎患者機(jī)體均處于免疫低下狀態(tài)，住院時(shí)間越長(zhǎng)，合并其他醫(yī)院內(nèi)感染的機(jī)會(huì)就越大，這對(duì)隱球菌性腦膜炎的治療極為不利。在本研究中，快速加量組隱球菌性腦膜炎患者住院時(shí)間明顯短于緩慢加量組，一定程度上節(jié)約了醫(yī)療資源并降低了患者發(fā)生其他院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)價(jià)兩組出院及10周后返院復(fù)查的療效時(shí)，兩組之間的治療有效率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與患者住院時(shí)間不同從而導(dǎo)致評(píng)價(jià)時(shí)間未達(dá)到嚴(yán)格一致、入組患者的基線情況不一、合并其它疾病等因素相關(guān)，需通過(guò)擴(kuò)大樣本量或嚴(yán)格控制其它混雜因素以進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效差異。

兩性霉素B對(duì)真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇具有較高親和力，通過(guò)與麥角固醇結(jié)合形成極性孔，改變真菌細(xì)胞膜的通透性。同時(shí)，兩性霉素B也能通過(guò)抑制質(zhì)子ATP酶等抑制真菌代謝，從而影響其增殖[16]。然而，兩性霉素B與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的膽固醇也具有較弱的親和力，通過(guò)與其相互作用形成跨膜通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外滲，觸發(fā)宿主細(xì)胞損傷及死亡，這一機(jī)制部分解釋了其應(yīng)用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因[17]。AmB的副作用包括急性輸液相關(guān)不良反應(yīng)與慢性劑量累積相關(guān)不良反應(yīng)[16,18]。急性輸液相關(guān)不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、寒戰(zhàn)高熱、高血壓或低血壓、靜脈炎以及低鉀、心律失常等，多發(fā)生在應(yīng)用AmB早期，常需通過(guò)預(yù)防性予以異丙嗪、苯海拉明、小劑量地塞米松、大量補(bǔ)液預(yù)水化、經(jīng)中心靜脈置管輸液等處理以降低此類不良反應(yīng)。本研究中，大部分患者在使用兩性霉素B之前均依據(jù)患者實(shí)際情況給予不同的預(yù)防急性輸液相關(guān)不良反應(yīng)的措施，因此，在病例資料收集過(guò)程中，并未發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)而需終止治療或發(fā)生嚴(yán)重不可逆器官功能損傷的病例。慢性劑量累積相關(guān)不良反應(yīng)主要包括肝功能不全、腎功能不全及水電解質(zhì)紊亂等，本次研究中以低鉀血癥最常見。此類不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而通過(guò)分析可知，快速加量組與常規(guī)加量組之間慢性劑量累積相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明AmB快速加量并未增加藥物的毒副作用?；颊叱鲈簳r(shí)及治療10周后隨訪表明患者肝功能損傷、腎功能損傷及低鉀血癥的發(fā)生率有所降低，且并未發(fā)生任何致死或致殘性的器官功能損傷，因此可認(rèn)為在兩組中，此類不良反應(yīng)均可通過(guò)加強(qiáng)護(hù)肝、護(hù)腎、糾正水電解質(zhì)紊亂等臨床干預(yù)措施得到控制。另外，通過(guò)比較兩組患者AmB的累積使用劑量，結(jié)果顯示快速加量組累積使用劑量為 （850.36±397.82）mg，常規(guī)加量組為（984.37±759.35）mg，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可認(rèn)為兩組之間的AmB累積使用劑量無(wú)明顯差別，因而理論上該因素在本次研究中對(duì)慢性劑量累積相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響相對(duì)較小。然而，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，快速加量組患者中發(fā)生肝功能不全的人數(shù)較常規(guī)加量組多（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），考慮到本研究樣本量較少，且肝功能受其他抗真菌藥物影響較大，故兩性霉素B加量方法的不同對(duì)于患者肝功能帶來(lái)的影響尚需通過(guò)進(jìn)一步研究明確。

綜上，較之傳統(tǒng)的AmB加量方法，應(yīng)用AmB快速加量方法治療隱球菌性腦膜炎使得患者腦脊液隱球菌清除速度更快，住院時(shí)間更短，在保證療效的同時(shí)也一定程度地節(jié)約了醫(yī)療資源。同時(shí)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)明顯增高且位于可控范圍內(nèi)，因此，使用AmB快速加量方法治療隱球菌性腦膜炎有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，本研究中尚存在如下不足：①本研究中快速加量組及緩慢加量組組樣本量較小，可能影響統(tǒng)計(jì)效能，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后深入研究；②本研究為回顧性研究，患者的基線情況等未達(dá)到完全均衡可比，并且可能存在各種不可控的混雜因素及選擇偏倚、回憶偏倚等；③實(shí)際臨床工作中AmB快速加量的具體方法暫未完全統(tǒng)一，不排除因具體加量方法的差異而對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定干擾的可能性。因此有必要完善研究設(shè)計(jì)彌補(bǔ)上述不足或繼續(xù)進(jìn)行下一步前瞻性研究。