賴氨酸琥珀?；揎椗c疾病的研究進(jìn)展

蒙婷 徐丹 李爭 荊晶 李風(fēng)森

[摘要]賴氨酸琥珀?；揎検且环N新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在組蛋白中被發(fā)現(xiàn)，普遍存在于所有原核和真核生命體的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，參與并調(diào)控幾乎所有生命體的生物過程，與疾病密切相關(guān)。本文綜述了賴氨酸琥珀?；奶攸c、修飾位點的分布以及主要影響因素，歸納了 SIRT5調(diào)控琥珀?；瘏⑴c疾病發(fā)生發(fā)展的多種代謝途徑，為進(jìn)一步探索疾病的發(fā)病機制提供基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]賴氨酸琥珀?；?代謝;線粒體; SIRT5;疾病

[中圖分類號] R730.2? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0039-05

Advances in the study of the correlation between lysine succinylation modification and diseases

MENG? Ting1????? XU? Dan2????? LI? Zheng2????? JING? Jing2????? LI? Fengsen1，2

1.School of Traditional Chinese Medicine， Xinjiang Medical University， Xinjiang， Urumqi 830000， China;2.National Clinical Research Base of Traditional Chinese Medicine， the Fourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Xinjiang， Urumqi 830000， China

[Abstract] Lysine succinylation modification is a novel post-translational modification of protein identified in histones， which commonly exists in the cytoplasm and nucleus of all prokaryotic and eukaryotic living organisms， participates in and regulates biological processes of almost all living organisms， and is closely associated with diseases. This paper reviews the characteristics of lysine succinylation， the distribution of modification sites and the main influencing factors， and summarizes the various metabolic pathways through which SIRT5 regulates succinylation and participates in the occurrence and development of diseases， providing a basis for further exploration of disease pathogenesis.

[Key words] Lysine succinylation; Metabolism; Mitochondria; SIRT5; Disease

蛋白質(zhì)翻譯后修飾（protein post-translational modification， PTM）普遍存在于各種原核和真核生物中，參與各種生命活動并發(fā)揮重要作用[1]。常見的 PTM 包括磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化、甲基化丙二?；扮牾；萚2]。由于琥珀?；揎椩谏镞M(jìn)化中比較保守，幾乎涉及生物體的所有生物學(xué)過程。所以與其他 PTM 相比較，能夠引發(fā)更多的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)和功能的改變[3]。隨著質(zhì)譜技術(shù)的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)[4]琥珀酰化參與了眾多生物學(xué)過程，如氧化過程、代謝調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等，與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是近年來研究的熱點。

1賴氨酸琥珀酰化的特點

琥珀?；揎棇儆谒嵝怎；揎?。因為琥珀酸酰基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)較大與氨基酸殘端結(jié)合會導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著的改變，所以琥珀酰化修飾對蛋白質(zhì)特性的影響更大。眾多研究表明[4-5]琥珀酰化修飾在生物體中廣泛存在，參與細(xì)胞代謝調(diào)控等多種生物學(xué)過程，因參與對染色質(zhì)及其下游基因的表達(dá)調(diào)控，作為一種發(fā)生于組蛋白上的標(biāo)志，被表觀遺傳學(xué)頻繁報道。

1.1琥珀?；揎椢稽c的分布

賴氨酸琥珀酰化廣泛分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。在細(xì)胞質(zhì)中主要發(fā)生在線粒體上，在細(xì)胞核中，>1/3的核小體中存在賴氨酸琥珀?；男揎棥Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)琥珀?；c乙?；男揎椢稽c有廣泛的重疊[6]。重疊的修飾位點傾向于發(fā)生在β片層結(jié)構(gòu)和α螺旋區(qū)域，可能位于極性酸性/堿性氨基酸區(qū)，并暴露在蛋白質(zhì)的表面[7]。大部分琥珀?；稽c在處于中心代謝途徑的蛋白上，通過改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)而影響到所修飾蛋白質(zhì)的性能，因為發(fā)生琥珀?；揎椀牡鞍讕缀跎婕吧w所有的代謝途徑，參與多種生物學(xué)過程[8]，所以已成為生命科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。

1.2調(diào)控琥珀?；揎椣嚓P(guān)的酶

有研究認(rèn)為琥珀酰化修飾是以一種非酶的化學(xué)反應(yīng)的形式發(fā)生，而眾多研究證實琥珀酰化修飾的發(fā)生是一種酶促反應(yīng)，但也不能排除少量的非酶促反應(yīng)[9-10]。所有目前大多數(shù)研究仍提出琥珀?；揎椝街饕茜牾；D(zhuǎn)移酶及琥珀?；w、去琥珀?；傅恼{(diào)控。其中琥珀?；D(zhuǎn)移酶、琥珀酰基供體對琥珀?；揎棸l(fā)揮正向調(diào)控作用，去琥珀?；笇︾牾；揎棸l(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用[11]。

1.2.1琥珀?；D(zhuǎn)移酶目前普遍認(rèn)為廣義上的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶兼具催化其他酰基化修飾反應(yīng)的能力。通過文獻(xiàn)查閱總結(jié)，目前常見的琥珀酰轉(zhuǎn)移酶主要有 P300、KAT2A、GCN5、CPT1A。①因 P300能夠催化?；揎椀膹V泛發(fā)生，除了具有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性外，還具有催化賴氨酸的丙?；⒍□；?、巴豆酰化、p-羥丁基化、琥珀?；约拔於；刃揎椖芰12]。②有研究發(fā)現(xiàn)琥珀酰轉(zhuǎn)移酶活性-缺陷型 KAT2A Y645A 的表達(dá)降低了 H3K79的琥珀酸化和14-3-3ζ的表達(dá)，KAT2A 介導(dǎo)的14-3-3ζ和β-catenin 的表達(dá)促進(jìn)了上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的 PDAC 細(xì)胞的糖酵解、細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。揭示了 KAT2A 介導(dǎo)的組蛋白琥珀酸化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲中的新作用[13]。③ GCN5被報道[14]可催化組蛋白的琥珀?；揎?，與α-KGDH 復(fù)合物在啟動子區(qū)的組蛋白 H3上共定位。研究通過催化α-酮戊二酸生成琥珀酰輔酶 A，提高了琥珀酰輔酶 A 在 GCN5處的局部濃度，可促進(jìn)組蛋白 H3K79位點上的琥珀?；揎?，促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。④ CPT1A 可調(diào)控底物蛋白及相關(guān)代謝過程，在體內(nèi)外均可發(fā)揮琥珀?；D(zhuǎn)移酶作用。在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn) CPT1A 可作為賴氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶與 S100A10相互作用，促進(jìn)胃癌的侵襲和遷移[15]。

1.2.2琥珀?；w目前普遍研究認(rèn)為琥珀酰輔酶 A 是琥珀?；闹饕w，其濃度影響琥珀?；?。琥珀酰輔酶 A 絕大部分在線粒體中生成，并可通過線粒體膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，少部分在線粒體外生成[1-3]。也有研究[16]發(fā)現(xiàn)丙烯-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物可作為一種反式琥珀酸酶，介導(dǎo)以丙烯-酮戊二酸依賴型方式進(jìn)行琥珀?；?/p>

1.2.3去琥珀?；冈谡婧松镧牾；揎椀难芯恐校琒irtuin家族蛋白提到的相對較多。其中 SIRT5和 SIRT7是目前已知的負(fù)向調(diào)控琥珀?；拿浮IRT5主要定位在線粒體中，也存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，因其特殊的結(jié)構(gòu)和對某些氨基酸的特異性識別，而具有強大的去琥珀?；幕钚裕壳把芯枯^多且與細(xì)胞能量代謝密切相關(guān)[17]。SIRT7主要存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，具有去琥珀酰化、去丁?；?、去丙?；⑷ノ於；⑷ヒ阴；幕钚?，而去乙酰化酶活性相對較弱。因其研究目前較少，所以至今尚未發(fā)現(xiàn) SIRT7去琥珀?；姆墙M蛋白底物。

2賴氨酸琥珀?；恼{(diào)控

研究表明賴氨酸琥珀?；揎椩谏锝缰袕V泛存在，而大多數(shù)的琥珀?；揎棸l(fā)生在線粒體內(nèi)，與線粒體的能量代謝密切相關(guān)，參與并調(diào)控 TCA、氨基酸代謝以及脂肪酸代謝在內(nèi)的多個代謝信號通路[18]。

2.1糖酵解、三羧酸循環(huán)

有研究表明當(dāng) TCA 循環(huán)代謝出現(xiàn)問題可導(dǎo)致琥珀酰賴氨酸在染色質(zhì)中的分布，與基因轉(zhuǎn)錄反應(yīng)相關(guān)。染色質(zhì)琥珀?；赡苁谴x調(diào)節(jié)全基因組轉(zhuǎn)錄和 DNA 修復(fù)活動的機制[19]。

2.2脂肪酸氧化

有研究發(fā)現(xiàn)[20]蝙蝠線粒體蛋白的琥珀?；捅；捷^高，SIRT5調(diào)控了蝙蝠的關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白 UCP1。UCP1中兩個琥珀?；嚢彼嵬蛔兛娠@著降低其穩(wěn)定性和活性。SIRT5缺失的蝙蝠中 UCP1發(fā)生琥珀酰化修飾，其蛋白功能的降低可導(dǎo)致線粒體呼吸功能受損，出現(xiàn)線粒體吞噬功能缺陷和代謝紊亂。

2.3呼吸鏈、電子傳遞鏈

有研究發(fā)現(xiàn)[21]SIRT5通過與心磷脂的親和力來促進(jìn)呼吸鏈功能，從而靶向于線粒體內(nèi)膜上的蛋白質(zhì)復(fù)合物。SIRT5缺失的 HEK293細(xì)胞在復(fù)合物Ⅰ和復(fù)合物Ⅱ驅(qū)動呼吸中均表現(xiàn)出缺陷。在小鼠肝臟中，SIRT5缺失的肝臟表現(xiàn)出復(fù)合物Ⅱ驅(qū)動呼吸減少，復(fù)合物Ⅱ和 ATP 合成酶的活性也明顯降低。SIRT5靶向賴氨酸殘基幾個位于琥珀酸脫氫酶 B 亞基 B 的蛋白質(zhì)-脂質(zhì)界面上。這些位點的琥珀?；赡軙茐膹?fù)雜的Ⅱ亞基與亞基的相互作用和電子轉(zhuǎn)移。

2.4酮體形成

有研究[22]在 SIRT5敲除的動物肝臟線粒體中鑒定到1190個琥珀?；稽c，SIRT5在體內(nèi)和體外速率的調(diào)節(jié)可以限制 HMGCS2的琥珀?；?。 HMGCS2上的高琥珀?；瘹埢?K83和 K310突變?yōu)楣劝彼幔蓮娏乙种泼傅幕钚?。因此推測 SIRT5作為線粒體中賴氨酸琥珀?；娜终{(diào)控因子，并通過 HMGCS2抑制酮生成。

2.5活性氧清除

研究發(fā)現(xiàn)[23]SIRT5敲除可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) ROS 水平升高，SIRT5失活導(dǎo)致 IDH2和 G6PD 的抑制，是 NADPH 的產(chǎn)生減少，進(jìn)而降低 GSH 的生成，削弱了清除 ROS 的抗氧化能力，使細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感性增加。揭示了 SIRT5通過促進(jìn) IDH2脫羧和 G6PD 脫谷氨酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞 NADPH 穩(wěn)態(tài)和氧化還原電位。

3賴氨酸琥珀酰化與疾病的關(guān)系

琥珀?；揎椩诖x酶和線粒體蛋白上高度富集，所以與線粒體相關(guān)疾病的研究較多。大量研究表明[24-26]琥珀酰化修飾通過調(diào)控疾病的相關(guān)重要蛋白或是調(diào)控過程中關(guān)鍵酶，對疾病的發(fā)生與發(fā)展起到關(guān)鍵作用。

3.1結(jié)核、炎癥

張翠萍[27]發(fā)現(xiàn) SIRT5缺失的巨噬細(xì)胞在 LPS 刺激下 NLRP3炎性小體活化水平上調(diào)，并且整合 NF-κB 和 AMPK 通路調(diào)控 IL-1β與 ROS 的產(chǎn)生。 Yang 等[8]對毒力Mtb菌株 H37Rv 進(jìn)行了整體琥珀?；治?，所鑒定的琥珀酰化蛋白參與多種生物過程，而賴氨酸琥珀酰化動態(tài)調(diào)節(jié)酶在細(xì)菌和人類細(xì)胞的碳代謝中起到重要作用。

3.2腫瘤

沈潮等[28]發(fā)現(xiàn) SIRT5能去琥珀?；?SHMT2，提升其酶活，并鑒定到第181位賴氨酸是 SHMT2的主要琥珀?；稽c。還發(fā)現(xiàn)高濃度的甲氨蝶呤（MTX）能通過抑制 SIRT5的表達(dá)，提升 SHMT2琥珀?；?，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。Sun 等[29]發(fā)現(xiàn) SIRT5在卵巢癌組織中的表達(dá)比其在正常組織中的表達(dá)增加，SIRT5水平在順鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞中也高于對順鉑敏感的 A2780細(xì)胞。SIRT5通過調(diào)控 Nrf2/HO-1通路，依賴 ROS 抑制順鉑誘導(dǎo)的 DNA 損傷。

3.3心臟

Bai 等[30]發(fā)現(xiàn)房顫組中最顯著的下調(diào)蛋白因線粒體的存在而增多。心臟中琥珀酰輔酶 a 的濃度遠(yuǎn)高于其他任何器官。提出一種假說，琥珀酰化是一種新的潛在的調(diào)控心房顫動時心臟能量代謝的模型。Hershberger 等[31]發(fā)現(xiàn) SIRT5敲除的小鼠中脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的明顯減少以及線粒體 NAD+/NADH 的整體減少，加速了心功能障礙的發(fā)展，揭示了 SIRT5調(diào)控的琥珀酰化起到維持心臟氧化代謝以確保生存的關(guān)鍵作用。

3.4肝臟

Du 等[32]采用基因編輯工具建立肝臟 SIRT5過表達(dá)和敲除小鼠模型，結(jié)果顯示 SIRT5小鼠丙二?；顽牾；档?，改善細(xì)胞糖酵解，抑制糖異生，增強脂肪酸氧化，減輕肝脂肪變性。Nakagawa 等[33]發(fā)現(xiàn) SIRT5定位于線粒體基質(zhì)，并與磷酸氨基甲酰合成酶1相互作用，催化尿素循環(huán)的初始步驟，用于氨的解毒和處理，SIRT5通過激活 CPS1，在氨解毒和處置中起著關(guān)鍵作用。

3.5肺臟

Wang 等[34]發(fā)現(xiàn)香煙煙霧提取物（CSE）誘導(dǎo) SIRT5在 K271和 K290處脫乙酰 FOXO3。轉(zhuǎn)染 FOXO3 K271R-或 K290R-減弱的 CSE 誘導(dǎo) SIRT5細(xì)胞凋亡，提示 SIRT5的保護(hù)作用是由 FOXO3介導(dǎo)的。相反，CSE 應(yīng)激上調(diào) SIRT5，激活 FOXO3，從而挽救細(xì)胞凋亡。提示 SIRT5是 CSE 誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞凋亡的決定因素之一。

3.6神經(jīng)元

Gibson 等[35]的研究表明，KGDHC 可作為一種反式琥珀酸酶，抑制 KGDHC 可以減少培養(yǎng)神經(jīng)元和神經(jīng)元細(xì)胞系中多種蛋白的琥珀?；?，而 KGDHC 的多重作用對阿爾茨海默病很重要，推測琥珀酰化與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。

3.7年齡相關(guān)疾病

Zhang 等[36]對絕經(jīng)后婦女琥珀酰化修飾位點和蛋白進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明琥珀?；c衰老及年齡疾病相關(guān)。載脂蛋白 A-Ⅰ、載脂蛋白 A-Ⅱ、血紅蛋白亞單位和結(jié)合珠蛋白對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的診斷和治療有價值。

4小結(jié)

本文從多方面綜述了琥珀?；嚓P(guān)的研究進(jìn)展，無論在動物、植物還是微生物，賴氨酸琥珀?；且环N非常普遍的 PTM，遍及細(xì)胞的各個部位，與細(xì)胞的生命活動息息相關(guān)。同時賴氨酸琥珀酰化與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在研究最多的 SIRT5調(diào)控琥珀?；c線粒體特異性的文獻(xiàn)中表明[37]，琥珀?；赡軈⑴c調(diào)控了許多以線粒體功能障礙為共同因素的疾病，而因與乙?；稽c的廣泛重疊，這些發(fā)生共同修飾位點的蛋白，是否通過不同的代謝途徑將共同的反應(yīng)部位聯(lián)系起來？亦或是共同促進(jìn)某種調(diào)控將對疾病產(chǎn)生怎樣的影響？仍有待于進(jìn)一步去研究。

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（收稿日期：2021-02-25）