m6A與糖尿病創(chuàng)面關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)展

唐麗珠 麻華膽 吳標(biāo)良

[專家介紹] 吳標(biāo)良，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院留學(xué)歸國，博/碩士研究生導(dǎo)師，內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人，主要從事糖尿病及其各種急慢性并發(fā)癥的基礎(chǔ)及臨床研究?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院大內(nèi)科主任兼內(nèi)分泌科副主任，兼任中國中醫(yī)外治學(xué)會委員，廣西醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會、糖尿病學(xué)分會、老年學(xué)分會、骨質(zhì)疏松學(xué)分會委員，百色市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員等職。已發(fā)表科研論文30余篇，其中中文核心10余篇，SCI收錄3篇。主持國家自然科學(xué)基金2項、廣西自然科學(xué)基金2項，主持、參與其他國家級、省部級、市廳級研究課題近10項，主編、參編教材/專著3部。曾獲廣西科技進(jìn)步二等獎、百色市科技進(jìn)步一等獎等多項科研獎勵。

【摘要】 ?N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是真核細(xì)胞中最普遍、最豐富的轉(zhuǎn)錄后RNA修飾類型。近年來有研究表明m6A在細(xì)胞分化及免疫/炎癥反應(yīng)等過程中有重要的調(diào)控作用。糖尿病創(chuàng)面愈合受炎癥細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞、自噬、血管生成等多種因素的影響。越來越多的研究證明，炎癥細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞、自噬、血管生成、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等與m6A密切相關(guān)。文章就m6A與糖尿病創(chuàng)面關(guān)系的研究作一簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 ?N6-甲基腺苷（m6A）;糖尿病;糖尿病創(chuàng)面;巨噬細(xì)胞;自噬;骨形態(tài)發(fā)生蛋白

中圖分類號： R587.2?? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A?? ?DOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2021.08.001

Research progress on relationship between m6A and diabetic wound

TANG Lizhuab， MA Huadanab， WU Biaolianga▲

（a.Department of Endocrinology of Affiliated Hospital， b.Graduate School， ?Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??N6-methyladenosine （m6A） is the most widespread and plentiful type of post-transcriptional RNA modification in eukaryocytes. In recent years， researches have shown that m6A plays a significant role in cell differentiation and immune/inflammatory reaction. Diabetic wound healing is affected by inflammatory cytokines， macrophages， autophagy， angiogenesis and other factors. More and more studies have proved that inflammatory cytokines， macrophages， autophagy， angiogenesis， bone morphogenetic protein are closely related to m6A. Therefore， this article will make a brief review on relationship between m6A and diabetic wound.

【Key words】 ?m6A; diabetes; diabetic wound; macrophage; autophagy; bone morphogenetic protein

糖尿病創(chuàng)面是由糖尿病引起的深部組織、血管和神經(jīng)末梢的損傷所致。近年來，糖尿病潰瘍創(chuàng)面的發(fā)病率隨著糖尿病的流行而增加[1]。目前，基因表達(dá)調(diào)控已有廣泛的研究。人們已經(jīng)意識到DNA的表觀遺傳修飾可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)和染色質(zhì)組織。當(dāng)前許多研究發(fā)現(xiàn)一個額外的調(diào)節(jié)層，這就是RNA的修飾[2]。最普遍的RNA修飾方法之一是m6A甲基化，即N6-甲基腺苷，它是指腺苷在氮-6位置上的甲基化。m6A修飾調(diào)控與人類多種疾病相關(guān)，包括發(fā)育異常、癌癥、免疫性疾病、代謝性疾病、骨質(zhì)疏松等[3～8]。然而，m6A修飾在糖尿病創(chuàng)面愈合過程中的功能及其潛在調(diào)控機制尚不完全明確。近年來，學(xué)者們逐漸認(rèn)識到m6A在糖尿病創(chuàng)面愈合中的作用。

1 m6A的發(fā)現(xiàn)與功能

20世紀(jì)70年代，在哺乳動物細(xì)胞中mRNA5'結(jié)構(gòu)的基團(tuán)偶然發(fā)現(xiàn)多聚腺苷酸RNA富含m6A修飾[9～10]。由于當(dāng)時缺乏檢測m6A修飾的技術(shù)，因此對其潛在功能的研究有限。2011年的一項研究表明[11]，肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO）被證實能夠有效地清除RNA上的m6A修飾，表明m6A修飾蛋白的作用可能起到了調(diào)節(jié)作用。隨后通過多種針對m6A的高通量測序技術(shù)， m6A對RNA的調(diào)控機理越來越清晰。m6A的修飾是一個具有動態(tài)和可逆性的過程，它包括3類催化酶，分別為甲基化酶、去甲基化酶和閱讀蛋白[12]。甲基化酶主要包括甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白3（methyltransferase-like 3，METTL3）、甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白14（methyltransferase-like 14，METTL14）、Wilms腫瘤相關(guān)蛋白1等。去甲基酶主要包括相應(yīng)的alkB同源RNA去甲基化酶蛋白5（alkB homologue 5，ALKBH5）和FTO。m6A的修飾還可以由甲基化閱讀蛋白來決定，比如YT521-B 同源物域家族蛋白 2（YT521-B homology domain family of proteins 2，YTHDF2）[11，13]。m6A 幾乎參與了RNA 代謝的所有進(jìn)程，包括 mRNA 翻譯、降解、剪接、出核和折疊，從而調(diào)控多種細(xì)胞進(jìn)程，包括自我修復(fù)、分化、侵襲和凋亡[14]。

2 m6A與2型糖尿病

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是一種以持續(xù)性高血糖癥為特征的代謝疾病。目前有多項研究已經(jīng)顯示出m6A和糖尿病有著密切的關(guān)系。早期研究顯示[15]，m6A可強烈刺激大鼠脂肪細(xì)胞的葡萄糖氧化，表明可能需要適當(dāng)?shù)膍6A含量來維持一定濃度的血糖。研究表明[16～19]，在T2DM患者中，m6A含量隨著METTL3、METTL14和FTO的mRNA表達(dá)水平的升高而降低，它們呈負(fù)相關(guān)。在高糖狀態(tài)下，F(xiàn)TO的表達(dá)增加，隨之FTO促進(jìn)叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1 （forkheadbox O1，F(xiàn)OXO1）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase catalytic，G6PC）和二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶 2 （diacylglycerol O-acyl-transferase 2，DGAT2）mRNA的表達(dá)。由于FOXO1、G6PC和DGAT2的mRNA均與血糖調(diào)節(jié)及T2DM有關(guān)，因此FTO可能通過調(diào)節(jié)上述基因的mRNA表達(dá)參與T2DM的發(fā)生發(fā)展。SHEN等人[20]研究表明T2DM中m6A含量的降低會導(dǎo)致葡萄糖的積累和代謝異常，從而使T2DM的情況惡化。表明m6A的耗竭可能進(jìn)一步增加T2DM并發(fā)癥的風(fēng)險。

3 m6A與糖尿病創(chuàng)面愈合

糖尿病創(chuàng)面是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，它與神經(jīng)病變、腎損傷、心肌損傷、血管損傷、酮癥酸中毒等疾病并列[21]。有證據(jù)表明導(dǎo)致傷口愈合延遲的各種因素包括血糖水平升高、胰島素抵抗增加、血管生成和炎癥浸潤[22]。研究表明[14]m6A 調(diào)控多種細(xì)胞進(jìn)程，包括自我修復(fù)、分化、侵襲和凋亡。近年來，越來越多的研究者將目光聚集于m6A在糖尿病創(chuàng)面愈合中的作用，發(fā)現(xiàn)m6A對糖尿病創(chuàng)面愈合的發(fā)生發(fā)展具有重要的影響。

3.1 m6A對炎癥細(xì)胞因子的影響

臨床研究發(fā)現(xiàn)[23]，在創(chuàng)面瘢痕愈合的過程中，創(chuàng)面上的瘢痕形成與體內(nèi)炎癥刺激反應(yīng)有密切關(guān)系，過度的炎癥刺激反應(yīng)可能會導(dǎo)致創(chuàng)面不正常愈合。研究發(fā)現(xiàn)[24]糖尿病組創(chuàng)面內(nèi)炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的含量明顯高于非糖尿病組創(chuàng)面。METTL3敲除法可通過抑制一些炎癥細(xì)胞因子的增加和各種炎性反應(yīng)中相關(guān)的基因表達(dá)。METTL3耗竭增強了促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并增加了MAPK和NF-κB信號通路中ERK、p38、JNK和p65的磷酸化[25]。YU等人[26]研究結(jié)果表明，酒精會通過FTO介導(dǎo)的YTHDF2表觀遺傳修飾增加PPAR-αm6A的甲基化，最終導(dǎo)致NLRP3炎性小體的活化和NF-κB驅(qū)動的腎臟炎癥。WEN等人[27]臨床研究發(fā)現(xiàn)，在接受脂多糖LPS介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥中，METTL3表達(dá)水平增加，炎癥細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-18）和炎性蛋白（TRAF6、NF-κB）的表達(dá)水平升高?？梢?m6A 在發(fā)生炎癥反應(yīng)時可以通過影響相關(guān)炎癥細(xì)胞因子，從而參與糖尿病創(chuàng)面愈合的病理生理過程。

3.2 m6A對巨噬細(xì)胞的影響

巨噬細(xì)胞分布在人體組織中，它們通過吞噬的方式在病原體清除等方面有著重要作用，并且影響促炎過程、抗炎過程和組織修復(fù)[28]。根據(jù)狀態(tài)的活化與發(fā)揮功能的不同，巨噬細(xì)胞主要可分為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（M1）和替代性活化巨噬細(xì)胞（M2）[29]。巨噬細(xì)胞M1通過分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng);巨噬細(xì)胞M2則通過分泌抑制性細(xì)胞因子，從而減輕炎癥反應(yīng)[29～31]。在糖尿病創(chuàng)面中，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥失調(diào)是疾病進(jìn)展的標(biāo)志。在損傷的正常機體中，最初巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出促進(jìn)炎癥反應(yīng)的表型，增加了炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強了對病原體的殺傷能力。隨著組織修復(fù)的進(jìn)展，這些巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為主要的抗炎表型。然而，在糖尿病創(chuàng)面中，促炎到抗炎巨噬細(xì)胞表型開關(guān)受損，炎癥巨噬細(xì)胞在組織中積累，IL-12、TNF-α、IL-1β、MCP-1等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)增加[32]。周源[33]的研究發(fā)現(xiàn)，METTL3在小鼠巨噬細(xì)胞M1極化過程中具有特異性上調(diào)。敲低METTL3會抑制M1而非M2極化過程。推測m6A甲基化形成的甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3可能會參與巨噬細(xì)胞的極化過程。LIU等人[34]研究發(fā)現(xiàn)，METTL3 甲基化信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子 1（signal transducers and activators of transcription 1，STAT1）的mRNA，從而上調(diào)STAT1 的表達(dá)，促進(jìn) M1巨噬細(xì)胞的極化。高玲[35]研究表明在動脈粥樣硬化早期METTL3介導(dǎo)的m6A修飾參與巨噬細(xì)胞泡沫化。鑒于M1巨噬細(xì)胞在糖尿病創(chuàng)面中的關(guān)鍵作用，METTL3介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化可能影響糖尿病創(chuàng)面愈合的發(fā)生和發(fā)展，因此可以作為潛在的抗炎目標(biāo)。

3.3 m6A對自噬的影響

細(xì)胞降解途徑——自噬，它與溶酶體融合，最終降解細(xì)胞里的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)[36～37]。研究發(fā)現(xiàn)[38]雷帕霉素能夠誘導(dǎo)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的自噬活性升高，并促使創(chuàng)面中巨噬細(xì)胞向M1型極性狀態(tài)轉(zhuǎn)化，提高創(chuàng)面炎性水平;抑制自噬能夠促使M2型巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化。糖尿病狀態(tài)抑制創(chuàng)面組織細(xì)胞自噬[39]，可能為糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合延遲的機制之一。SONG等人[40]研究了m6A在自噬中的作用，發(fā)現(xiàn)m6A修飾在缺氧/復(fù)氧（H/R）處理的心肌細(xì)胞和缺血/再灌注（I/R）處理的小鼠心臟中明顯上調(diào)。 METTL3增加了I/R受損的自噬通量，抑制了細(xì)胞凋亡。JIN等人[41]研究表明FTO以m6A依賴的方式上調(diào)自噬相關(guān)蛋白UL K1（UNC-51類似激酶1）和自噬的蛋白質(zhì)豐度。最近的一項研究表明[42]，meclofenamicacid（MA2）是一種高度選擇性的FTO抑制劑，它抑制順鉑誘導(dǎo)的HEIOC1細(xì)胞中過度自噬的激活。FTO通過增強PI3K-AKT信號（負(fù)調(diào)控自噬）、線粒體膜電位和ATP生成，積極調(diào)節(jié)3T3-L1細(xì)胞的增殖和分化[43]?？梢?，m6A在自噬中的作用可能影響糖尿病創(chuàng)面愈合。

3.4 m6A對骨形態(tài)發(fā)生蛋白的影響

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）是一種蛋白質(zhì)編碼基因，編碼TGF-β超家族，在各種生物學(xué)過程中起重要作用，包括胚胎發(fā)生、造血、神經(jīng)發(fā)生和骨骼形態(tài)發(fā)生。BMP主要通過調(diào)節(jié)皮膚主要細(xì)胞（表皮和深層毛囊中的角化色素細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞和表皮干細(xì)胞等）活性，從而參與創(chuàng)面修復(fù)過程[44]。BMP信號的傳遞主要通過BMP-Smad信號通路。研究發(fā)現(xiàn)[28]敲低了METTL3，觀察到脂多糖誘導(dǎo)的炎癥中成骨標(biāo)記，Smad1/5/9磷酸化水平降低。提示抑制METTL3促進(jìn)了Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子Smad7和Smurf1的mRNA表達(dá)和穩(wěn)定性。可見，METTL3介導(dǎo)的BMP-Smad信號通路可能影響糖尿病創(chuàng)面愈合。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，目前很多研究表明m6A參與糖尿病創(chuàng)面愈合，m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶、去甲基化轉(zhuǎn)移酶均不同程度影響創(chuàng)面的愈合，特別是甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3對炎癥細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞、自噬及BMP-Smad信號通路的Smad因子的影響。但m6A甲基化參與糖尿病創(chuàng)面愈合的嚴(yán)重程度和具體機制均尚未明確，研究m6A與糖尿病創(chuàng)面愈合之間的相互作用關(guān)系，有望為糖尿病創(chuàng)面的治療提供新的思路，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2021-07-15 修回日期：2021-08-13）