復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的病因?qū)W研究進(jìn)展

楊孔智 丁寧 李長羅

摘要：復(fù)發(fā)性急性胰腺炎（RAP）是一個(gè)全球性的臨床重大問題。目前對(duì)于急性胰腺炎（AP）首次發(fā)作后復(fù)發(fā)的病因還尚不明確，雖然對(duì)患者進(jìn)行了徹底的檢查，但是約10%至15%的患者病因仍不清楚，導(dǎo)致AP反復(fù)發(fā)作。目前研究表明，盡早明確RAP的病因，積極針對(duì)病因給予治療，是治療該疾病以及降低疾病復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。

關(guān)鍵字：復(fù)發(fā)性;急性胰腺炎;病因?qū)W

急性胰腺炎（AP）是一種潛在的威脅生命的胰腺急性炎癥性疾病。其特征是全身炎癥反應(yīng)，每年住院人數(shù)不斷增加，在世界范圍內(nèi)死亡率約為3%～30%[1]，且任何導(dǎo)致AP發(fā)作的因素都有可能導(dǎo)致其反復(fù)發(fā)作，目前的證據(jù)表明，AP首次發(fā)作后，復(fù)發(fā)的總體風(fēng)險(xiǎn)約為20%[2]。復(fù)發(fā)性急性胰腺炎（RAP）是一種較為特殊的胰腺炎類型，不僅具有AP的全部表現(xiàn)，同時(shí)患者在疾病緩解后相關(guān)體征與癥狀均會(huì)消失，且胰酶恢復(fù)正常。鑒于疾病具有復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，明確病因?qū)Ω纳祁A(yù)后具有重要的意義。

1、RAP的概念

RAP是由胰腺引起的具有多種不同急性炎癥反應(yīng)的綜合征，患者有2次或2次以上的AP發(fā)作史，且間隔至少3個(gè)月[2]。RAP通常表現(xiàn)為腹痛和脂肪酶或淀粉酶濃度升高，超過正常上限的三倍，且在緩解后不遺留組織學(xué)、胰腺功能改變的疾病。

2、RAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，國內(nèi)外對(duì)于RAP并無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是臨床通常將其診斷為Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)，分級(jí)診斷后對(duì)明確疾病的病因提供了便捷性。首先主要是通過體格檢查、既往史、影像學(xué)檢查、家族史等對(duì)病因進(jìn)行確定。在Ⅰ級(jí)診斷中，約有70%-90%的患者能夠明確病因，僅有少部分患者需要進(jìn)一步實(shí)施Ⅱ級(jí)診斷，主要是有創(chuàng)檢查、內(nèi)鏡超聲、磁共振胰膽管造影以及可能的內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)、基因?qū)W檢查等[3]。

3、RAP的病因

目前研究表明，RAP的病因主要包括代謝性、梗阻性、毒性和遺傳等相關(guān)因素。

3.1代謝性因素

3.1.1糖尿病

最近的一項(xiàng)meta分析表明[4]，與沒有糖尿病的人相比，糖尿病患者患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加了39%。糖尿病患者發(fā)生AP與RAP的可能性較大，病情也較為嚴(yán)重，住院時(shí)間較長。糖代謝異常不僅加重炎癥反應(yīng)， 而且影響各個(gè)器官的功能， 糖尿病通過引起糖、脂質(zhì)代謝紊亂引起AP的復(fù)發(fā)及加重。AP又可損傷胰腺， 誘發(fā)及加重糖尿病， 形成惡性循環(huán)， 造成AP的反復(fù)發(fā)生。[5， 6]。

3.1.2高脂血癥

我國一項(xiàng)441人的回顧性研究顯示[7]，高脂血癥（47.06%）是RAP最常見的病因，其次是膽道疾?。?1.18%）。過量的甘油三酯（TG）在被胰脂肪酶水解后產(chǎn)生高水平的游離脂肪酸（FFA），F(xiàn)FA可通過白介素-6（IL-6）對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞及毛細(xì)血管造成損害。胰腺腺泡細(xì)胞受損越多，胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪酶越多，因此更多的TG被脂肪酶水解成FFA，導(dǎo)致更多的胰腺腺泡細(xì)胞受損[8]。此外，AP同樣會(huì)對(duì)胰島細(xì)胞造成損害，可引起血糖與蛋白質(zhì)的代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血脂升高誘發(fā)AP反復(fù)發(fā)生。

3.1.3高鈣血癥

甲狀旁腺瘤、維生素D過多等所致的高鈣血癥可導(dǎo)致胰管鈣化、膽囊及胰管結(jié)石從而引發(fā)胰腺炎。經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰酶的分泌量隨體內(nèi)鈣離子濃度增高而增加，當(dāng)體內(nèi)鈣離子濃度增至5 mmol/L時(shí)，胰腺小葉出現(xiàn)最大刺激反應(yīng)，糜蛋白酶和淀粉酶分泌量及新合成蛋白質(zhì)排泄量均顯著升高，胰腺外分泌功能過度增強(qiáng)會(huì)引起胰腺“自身消化”，導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。

3.2梗阻性因素

1901年，德國病理學(xué)家Opie首次提出了膽管和胰管共同通道及膽汁向胰管逆流導(dǎo)致胰腺炎的假說。共同通道梗阻可導(dǎo)致胰液或膽汁的排空受阻，進(jìn)而形成胰管內(nèi)高壓，致使胰液滲入胰腺的實(shí)質(zhì)內(nèi)，從而激活胰酶，引起胰腺的“自身消化”[9]。

3.2.1膽石癥

膽石癥是我國AP的主要病因之一，在一項(xiàng)168名AP患者的研究中，發(fā)現(xiàn)103例（61%）患者有膽道疾病，其中52例為膽結(jié)石或微結(jié)石，12例為膽泥，10例為膽總管結(jié)石 [10]。膽石癥可導(dǎo)致胰管流出道不暢，胰管內(nèi)高壓，胰液分泌受阻，致使胰腺發(fā)生炎性反應(yīng)，如梗阻問題持續(xù)存在，則可導(dǎo)致RAP。

3.2.2 Oddi括約肌功能障礙（SOD）

SOD定義為膽道或胰腺括約肌的壓力大于40mmHg或大于正常值的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。SOD是RAP的常見病因，在RAP患者中SOD的發(fā)病率為30%-65% ，44%接受SOD治療的RAP患者，在5年內(nèi)無復(fù)發(fā)[11]。

3.2.3膽道感染

在我國，5.7%的膽道感染患者可出現(xiàn)RAP[12]。膽道感染可導(dǎo)致膽管和胰管狹窄以及Oddi括約肌收縮或痙攣，導(dǎo)致通過乳頭的胰腺外分泌流阻塞，從而可導(dǎo)致RAP。

3.2.4胰腺分裂

胰腺分裂是一種常見的胰腺先天性異常，見于5%-10%的人群，其中西方人群占比7%，中國人群占比15.5%[13]。胰腺腹側(cè)導(dǎo)管和背側(cè)導(dǎo)管的部分融合，是胰腺分裂的特征，這種聯(lián)系通常很窄，不足以排出胰腺分泌物[14]。這會(huì)導(dǎo)致胰腺分泌物流出受阻，從而誘發(fā)AP。

3.3毒性代謝因素

3.3.1 酒精

一項(xiàng)來自五個(gè)歐洲國家1068人的關(guān)于RAP的研究顯示[15]，RAP發(fā)生率為27%，其中酒精是最常見的因素（57%），其次是膽結(jié)石（25%）。另一項(xiàng)研究表明[16]，在控制年齡、性別、吸煙和體重指數(shù)后，大量飲酒（每天大于5杯）的男性和女性受試者的RAP患病率分別為16.9%和5.5%。酒精可促進(jìn)胰液分泌，當(dāng)胰管流出道不能充分引流大量胰液時(shí)，胰管內(nèi)壓升高，引發(fā)腺泡細(xì)胞損傷。同時(shí)酒精還可造成十二指腸乳頭水腫和SOD，進(jìn)而加重胰液的引流障礙。酒精在胰腺內(nèi)氧化代謝時(shí)產(chǎn)生大量活性氧，也有助于激活胰腺的炎癥反應(yīng)，對(duì)胰腺細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而造成AP。

3.3.2吸煙

吸煙是一種新發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立的、劑量依賴性的胰腺炎危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)863例AP患者的回顧性研究[17]顯示，吸煙者RAP的發(fā)病率為77.8%、不吸煙者為39%，而戒煙者RAP的復(fù)發(fā)率降為36.4%。吸煙和胰腺炎之間的關(guān)系是劑量依賴性的，吸煙的時(shí)間與疾病的發(fā)生率呈正相關(guān)，且在飲酒的情況下，其影響更加明顯[18]。

3.3.3藥物

長期以來，藥物被認(rèn)為是引起RAP的原因，雖然因果關(guān)系很難確定，但是幾種常用藥物，如撲熱息痛、呋塞米、氫氯噻嗪、依那普利、辛伐他汀和紅霉素，已被確定為潛在的病因[19]。

3.4、遺傳因素

相關(guān)研究表明[20]，48%的RAP患者的胰腺炎相關(guān)基因中至少有一個(gè)基因突變。胰腺炎易感基因的列表在不斷演變，現(xiàn)在包括以下基因：PRSS 1–2， SPINK 1， CTRC， CFTR， CASR， CPA1， CEL， CLDN 2， UBR1， SBDS，和GGT1。其中PRSS1、CTRC、SPINK1和CFTR與RAP的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)[21]。

目前，RAP的發(fā)生率仍然很高，其發(fā)生與很多因素相關(guān)，明確其病因是改善預(yù)后的關(guān)鍵。通過對(duì)病因進(jìn)行分析，在疾病的初始階段進(jìn)行評(píng)估和處理，可以降低RAP的發(fā)生[22]。

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通訊作者：李長羅，doctorlichangluo@sina.com

基金項(xiàng)目：2020湖南衛(wèi)生與健康委員會(huì)課題（編號(hào)20200075）