先進(jìn)設(shè)備減輕糖尿病患者的葡萄糖監(jiān)測(cè)負(fù)擔(dān)

Chris Palmer

Senior Technology Writer

對(duì)于世界上的大多數(shù)糖尿病患者而言，血糖監(jiān)測(cè)仍是一種耗時(shí)的、不準(zhǔn)確的、痛苦的，以及一日內(nèi)需進(jìn)行多次的廚房化學(xué)實(shí)驗(yàn)室體驗(yàn)?，F(xiàn)在，隨著監(jiān)測(cè)技術(shù)取得了驚人的進(jìn)步，醫(yī)療設(shè)備制造商為減輕這一負(fù)擔(dān)帶來(lái)了希望。最新一代的葡萄糖監(jiān)測(cè)儀高度準(zhǔn)確、易于使用且相對(duì)無(wú)痛感。每次只需將這些小型傳感器直接貼于皮膚并保持?jǐn)?shù)周就可實(shí)現(xiàn)葡萄糖監(jiān)測(cè)，使得監(jiān)測(cè)葡萄糖水平就像瀏覽智能手機(jī)一樣簡(jiǎn)單。這些小型傳感器還使醫(yī)療技術(shù)距全自動(dòng)“閉環(huán)”（closed-loop）胰島素輸送系統(tǒng)這一圣杯更近一步，但對(duì)于使糖尿病患者有效擺脫疾病束縛以及從他們所罹患疾病帶來(lái)的最糟糕的健康影響和風(fēng)險(xiǎn)中解脫，可能還有很長(zhǎng)的路要走。

美國(guó)科羅拉多州奧羅拉市科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)校區(qū)的芭芭拉·戴維斯糖尿病中心的兒科學(xué)和成人臨床醫(yī)學(xué)副教授Viral Shah表示：“管理1型糖尿病是一項(xiàng)艱難的工作，患者需根據(jù)現(xiàn)實(shí)生活中影響葡萄糖水平的40多個(gè)因素來(lái)平衡胰島素劑量?！]環(huán)’系統(tǒng)中的泵根據(jù)每分鐘至每五分鐘的葡萄糖傳感器讀數(shù)來(lái)輸送胰島素，因此‘閉環(huán)’系統(tǒng)有望改善血糖水平的控制，同時(shí)減輕患者負(fù)擔(dān)。這將是糖尿病患者的福音?！?/p>

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界有超過(guò)4億人患有糖尿病[1]，這種疾病的特征在于血糖水平控制不佳。長(zhǎng)期的高葡萄糖濃度（高血糖癥）可導(dǎo)致中風(fēng)、心臟病、心力衰竭、腎衰竭、失明和截肢。此外，許多患者還患有低血糖（低血糖癥），其可能導(dǎo)致昏迷和死亡。目前，最常用的葡萄糖傳感技術(shù)是采用扎指型葡萄糖試紙，但這需要每天采集多個(gè)樣本，使得常規(guī)的葡萄糖監(jiān)測(cè)成為一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。相比之下，實(shí)時(shí)的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）能更簡(jiǎn)單、更準(zhǔn)確地評(píng)估糖尿病患者每天可能發(fā)生的變化范圍較大的且具有潛在危險(xiǎn)性的血糖波動(dòng)。

雖然正在開(kāi)發(fā)持續(xù)的葡萄糖監(jiān)測(cè)設(shè)備以監(jiān)測(cè)諸如汗液[2]和淚液[3]等生物試樣中的血糖水平，但自2016年以來(lái)，只有雅培（Abbott，美國(guó)伊利諾伊州芝加哥）和德康醫(yī)療（Dexcom，美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥）等公司率先推出的少量持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)設(shè)備上市銷售。這些設(shè)備可根據(jù)皮下組織細(xì)胞周圍的間質(zhì)液來(lái)確定葡萄糖水平。本質(zhì)上，這些設(shè)備是一些帶有會(huì)刺破皮膚的短埋細(xì)絲（embedded filament）的黏性貼片。細(xì)絲上涂有葡萄糖氧化酶，對(duì)人體間質(zhì)液中的葡萄糖進(jìn)行氧化。該反應(yīng)產(chǎn)生的電子穿梭至細(xì)絲內(nèi)的電極上，產(chǎn)生與葡萄糖水平成比例的電信號(hào)。機(jī)載電子設(shè)備將讀數(shù)傳輸?shù)酵獠吭O(shè)備。

2020年9月，雅培公司最新一代輔理善瞬感（Free-Style Libre）持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)儀獲得歐洲CE認(rèn)證——該認(rèn)證授予符合歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)健康、安全和環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品[4]。第3代輔理善瞬感傳感器（FreeStyle Libre 3）需佩戴在上臂背面，且額定連續(xù)使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14 d。第3代輔理善瞬感傳感器規(guī)格相當(dāng)于兩個(gè)堆疊的硬幣（直徑為2 cm，厚0.3 cm），是全世界最小且最薄的商用葡萄糖傳感器（圖1）。雅培公司糖尿病護(hù)理業(yè)務(wù)研發(fā)部門副總裁Scott Harper表示：“該傳感器極致小巧。如此小巧，您甚至都無(wú)法真正意識(shí)到自己在佩戴它。這使得人們變得非常謹(jǐn)慎?！?/p>

傳感器的微小尺寸不僅讓患者感覺(jué)更舒適，而且可減少留下疤痕的機(jī)會(huì)。較小型的傳感器也可以更精確。美國(guó)俄亥俄州辛辛那提大學(xué)的電氣工程與材料科學(xué)教授Jason Heikenfeld表示：“尺寸太大會(huì)帶來(lái)一定的問(wèn)題，因?yàn)槟赡軙?huì)撞到它，它會(huì)擠壓皮膚，這可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)偽影和錯(cuò)誤讀數(shù)。”

第2代輔理善瞬感傳感器要求用戶使用外部讀取器或智能手機(jī)應(yīng)用程序掃描傳感器以獲取其血糖結(jié)果，而第3代輔理善瞬感傳感器會(huì)通過(guò)藍(lán)牙方式以一分鐘為單位自動(dòng)發(fā)送評(píng)估至佩戴者的智能手機(jī)上。在采用這兩種設(shè)備時(shí)，佩戴者手機(jī)上的應(yīng)用程序也可顯示葡萄糖水平的變化趨勢(shì)并在其偏離健康范圍時(shí)觸發(fā)警報(bào)。名為L(zhǎng)ibreLinkUp的單獨(dú)應(yīng)用程序還會(huì)警示佩戴者的醫(yī)生或家庭成員其相關(guān)讀數(shù)存在潛在問(wèn)題[4]。此外，與某些其他持續(xù)的葡萄糖監(jiān)測(cè)不同，輔理善瞬感監(jiān)測(cè)儀開(kāi)箱即可用，無(wú)需手動(dòng)校準(zhǔn)。

第3代輔理善瞬感傳感器的定價(jià)約為每月100美元——與第2代輔理善瞬感傳感器的定價(jià)相同，后者尺寸比前者要大70%（直徑為3 cm，厚0.5 cm）[5]。雅培公司計(jì)劃在2021年年底之前在歐洲發(fā)售第3代輔理善瞬感傳感器[4]。在獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的競(jìng)標(biāo)過(guò)程中，該公司最近完成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，即將第3代輔理善瞬感傳感器的準(zhǔn)確性與靜脈血漿葡萄糖水平測(cè)量進(jìn)行了比較[6]，不過(guò)結(jié)果尚未公布。

圖1. 雅培公司的新型第3代輔理善瞬感傳感器型葡萄糖監(jiān)測(cè)儀比第2代輔理善瞬感傳感器（FreeStyle Libre 2）要小70%；同樣，第3代輔理善瞬感傳感器無(wú)需人工校準(zhǔn)，同樣準(zhǔn)確，并且成本相近。圖片來(lái)源：Abbott laboratories (public domain)。

鑒于其用戶友好性，雅培公司預(yù)計(jì)，除糖尿病患者外的其他群體也將使用他們的技術(shù)來(lái)追蹤葡萄糖水平，包括高水平運(yùn)動(dòng)員。在高強(qiáng)度鍛煉中，運(yùn)動(dòng)員的血糖水平通常會(huì)升高。隨著運(yùn)動(dòng)繼續(xù)進(jìn)行以及糖原存儲(chǔ)耗盡，葡萄糖水平開(kāi)始下降，尤其是長(zhǎng)距離耐力比賽項(xiàng)目。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)葡萄糖水平可幫助運(yùn)動(dòng)員提高運(yùn)動(dòng)水平[7]。2020年9月，雅培公司發(fā)布了Libre Sense葡萄糖運(yùn)動(dòng)生物傳感器，該傳感器專用于為運(yùn)動(dòng)員提供數(shù)據(jù)，以了解何時(shí)、如何補(bǔ)充能量以及避免疲勞[8]。在2020年環(huán)法自行車賽之前的觀察試驗(yàn)中，一些頂級(jí)自行車隊(duì)的騎行者使用該設(shè)備來(lái)確定能量補(bǔ)充的最佳時(shí)間[8]。鐵人三項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員還使用該設(shè)備來(lái)提高訓(xùn)練階段與比賽時(shí)的表現(xiàn)[9]。

雅培公司在糖尿病持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)市場(chǎng)上的最直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是德康醫(yī)療公司[10]。德康醫(yī)療公司目前提供的G6監(jiān)測(cè)儀可每五分鐘提供一次讀數(shù)，其準(zhǔn)確度可與第3代輔理善瞬感傳感器媲美。G6監(jiān)測(cè)儀的額定使用時(shí)間為10 d，并且可與讀取器、智能手機(jī)或智能手表配合使用。該公司的下一代G7監(jiān)測(cè)儀的使用壽命為14 d，尺寸比G6小60%，但仍比第3代輔理善瞬感傳感器（圖2）大，其可與智能手機(jī)或智能手表配合使用。德康醫(yī)療公司預(yù)計(jì)G7傳感器會(huì)在2021年年初獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并于2021年年底投入商業(yè)使用[11]。除較大尺寸（4 cm × 2.1 cm × 0.8 cm）外，G6傳感器的零售標(biāo)價(jià)為每月349美元——比第3代輔理善瞬感傳感器擬議價(jià)格高約三倍[12]。G7傳感器的價(jià)格尚未透露。

如上文所述，雅培公司和德康醫(yī)療公司一直致力于將其葡萄糖監(jiān)測(cè)儀與胰島素輸送設(shè)備（如植入式泵和預(yù)充式胰島素注射筆）集成在一起，以建立自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)。這種系統(tǒng)有時(shí)被稱為人工胰腺，可持續(xù)將葡萄糖水平信息從傳感器傳輸?shù)捷斔驮O(shè)備，該輸送設(shè)備會(huì)增加或減少胰島素，從而保持血糖盡可能接近固定指標(biāo)。

圖2. 德康醫(yī)療公司G7傳感器（右）比G6傳感器（左）小60%，但規(guī)格仍大于第3代輔理善瞬感傳感器。雖然G7傳感器和雅培公司第3代輔理善瞬感傳感器有望獲得此應(yīng)用批準(zhǔn)，但G6傳感器目前已獲批準(zhǔn)使用，其與Tandem X2胰島素泵（作為“閉環(huán)”自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)的一部分）集成。圖片來(lái)源：Dexcom (public domain)。

德康醫(yī)療公司目前在這種“閉環(huán)”輸送系統(tǒng)方面處于有利地位。2019年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局宣布G6監(jiān)測(cè)儀會(huì)與Tandem糖尿病護(hù)理公司（美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥）的Control IQ技術(shù)集成。Control IQ技術(shù)是控制Tandem X2胰島素泵的軟件包，這是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一一種具有備用控制器啟動(dòng)型（ACE）認(rèn)證標(biāo)識(shí)的設(shè)備[13]。

2020年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授予第2代輔理善瞬感傳感器可互操作持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（iCGM）認(rèn)證標(biāo)識(shí)[14]，這意味著其有可能與其他糖尿病技術(shù)一起使用。但是，與授予德康醫(yī)療公司G6監(jiān)測(cè)儀的類似認(rèn)證標(biāo)識(shí)不同，第2代輔理善瞬感傳感器尚未批準(zhǔn)用于自動(dòng)胰島素輸送系統(tǒng)。不過(guò)，最可能出現(xiàn)的情況是第3代輔理善瞬感傳感器在美國(guó)推出后不久會(huì)獲得完整的可互操作持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)認(rèn)證標(biāo)識(shí)。這將使該傳感器能夠與Tandem X2胰島素泵以及大腳生物醫(yī)學(xué)公司（Bigfoot Biomedical，美國(guó)加利福尼亞州米爾皮塔斯）的自動(dòng)輸送系統(tǒng)配對(duì)使用。2020年，雅培公司宣布與這兩家公司建立合作伙伴關(guān)系[15]。

糖尿病持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)市場(chǎng)的另一主要參與者為美敦力公司（Medtronic）。然而，Shah表示，醫(yī)療設(shè)備巨頭的最新技術(shù)——MiniMed 780G系統(tǒng)在傳感器尺寸、使用壽命、準(zhǔn)確性和校準(zhǔn)需求方面均落后于雅培公司和德康醫(yī)療公司的監(jiān)測(cè)儀。美敦力公司仍在努力獲得其美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局可互操作持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)認(rèn)證標(biāo)識(shí)，同時(shí)制造葡萄糖傳感器和胰島素泵，這可能為開(kāi)發(fā)真正的自動(dòng)型胰島素輸送系統(tǒng)提供更直接的路徑。780G系統(tǒng)于2020年6月獲得CE認(rèn)證標(biāo)志，并且在歐洲出售，其集成了葡萄糖傳感器和胰島素泵以自動(dòng)輸送基礎(chǔ)劑量的胰島素。根據(jù)需要，該系統(tǒng)每五分鐘校正一次劑量，從而使人體保持穩(wěn)定的血糖范圍[16]。Shah表示：“事實(shí)上，同時(shí)制造CGM（持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)）和泵硬件是他們?nèi)源嬖谟谑袌?chǎng)的主要原因?！?/p>

由于雅培、德康醫(yī)療和美敦力公司不斷競(jìng)爭(zhēng)以改進(jìn)其葡萄糖監(jiān)測(cè)儀，因此葡萄糖監(jiān)測(cè)儀變得越來(lái)越小，越來(lái)越智能。這三家公司還致力于制定監(jiān)測(cè)方法，通過(guò)可穿戴傳感器來(lái)跟蹤其他分子，包括心臟蛋白質(zhì)和應(yīng)激激素。Heikenfeld表示：“電子設(shè)備、形狀因數(shù)、針頭，所有這些東西都存在，并且可以用于其他被分析物。”

雅培公司糖尿病護(hù)理業(yè)務(wù)研發(fā)部門副總裁Harper表示：“在首次引入這項(xiàng)技術(shù)時(shí)，我們就知道輔理善瞬感傳感器不僅是一種產(chǎn)品，其還代表了傳感器監(jiān)測(cè)除葡萄糖以外的生物分子的潛力。而且，我們知道它真的會(huì)成為未來(lái)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)發(fā)展的平臺(tái)?！?/p>