冠心病病人血清親環(huán)素A與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系

宣 玲，唐 碧，康品方，胡翔穩(wěn)，吳士禮，張 恒，王洪巨

2020年9月發(fā)布的中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019指出[1]，我國(guó)心血管病患病及死亡率長(zhǎng)期處于上升趨勢(shì)，心血管病現(xiàn)患病的人數(shù)3.3億，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease,CHD)病人1 100萬(wàn)。CHD是對(duì)人類健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅的疾病之一，是造成死亡的主要病因，研究[2-4]顯示約有80%的心源性猝死是由CHD導(dǎo)致。早期判斷冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度對(duì)CHD病人至關(guān)重要。CHD的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈血管粥樣硬化，炎癥反應(yīng)自始至終發(fā)揮重要作用。親環(huán)素A(cyclophilinA,CyPA)是最早從牛胸腺獲得并命名的具有多種生物學(xué)活性和功能的蛋白[5]。親環(huán)素A作用于動(dòng)脈粥樣硬化的全過(guò)程，誘發(fā)血管阻塞引致心血管事件[6]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPS)是鈣鋅依賴性蛋白水解酶，在篩查高危冠心病和臨床病情評(píng)估中有重要作用[7]。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)是急性時(shí)相反應(yīng)的糖基化蛋白，在機(jī)體急性損傷或炎癥刺激在肝臟合成并釋放入血，活化的CRP激活補(bǔ)體系統(tǒng)在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[8]。本文通過(guò)收集和分析臨床資料，測(cè)定血清CyPA、MMP-9和CRP 水平，探討CHD病人血清CyPA與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1-8月入住我院心血管內(nèi)科診療并行冠狀動(dòng)脈造影確診的CHD病人121例作為研究對(duì)象。根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)分為單支病變組39例、雙支病變組34例、多支病變組48例；根據(jù)冠狀動(dòng)脈血管病變狹窄程度分為輕度(Gensini積分≤30分)病變組47例、中度(Gensini積分30～60分)病變組38例、重度(Gensini積分≥60分)病變組36例；35例檢查正常者為對(duì)照組。CHD病人和對(duì)照組病人在性別、年齡、生化指標(biāo)等均具有可比性。CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有一支主要冠狀動(dòng)脈管腔直徑狹窄≥50%。所有入選病人均排除急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、結(jié)締組織疾病、血液疾病、嚴(yán)重心功能不全(心功能Ⅲ級(jí)及以上)。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本收集及處理 所有入選者均在入院第2日清晨空腹(禁食8 h以上)抽取靜脈血，當(dāng)日送至我院檢驗(yàn)科進(jìn)行常規(guī)生化測(cè)定，其中有CRP；另外同時(shí)抽取入選者靜脈血3～5 mL，放入普通試管中，再室溫靜置1 h，然后低速離心機(jī)以1 500 r/min離心10 min后分離血清，置于-80 ℃冰箱保存，以備ELISA法測(cè)定CyPA、MMP-9水平。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影檢查 采用改良的Seldinger技術(shù)穿刺橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈，置入造影導(dǎo)管，分別檢查左右冠狀動(dòng)脈，然后選擇多角度多體位X 線投照，由2名從事多年心血管介入診療的醫(yī)師采用目測(cè)及定量判斷評(píng)判冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果。冠狀動(dòng)脈病變程度根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)規(guī)定的冠狀動(dòng)脈血管圖像分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和Gensini 積分系統(tǒng)[9]。冠狀動(dòng)脈主支分為左主干(left main coronary,LM)、左前降支(left anterior descending branch,LAD)及左回旋支(left circumflex branch,LCX)、右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery,RCA)，對(duì)角支、銳緣支等主要分支歸主支統(tǒng)計(jì)。病變≥50%累計(jì)主要冠狀動(dòng)脈支數(shù)為病變支數(shù)，分單支、雙支、多支(≥3支)，累計(jì)左主干以雙支病變計(jì)算。依據(jù)狹窄程度對(duì)每支冠狀動(dòng)脈血管進(jìn)行定量分析，每支血管的病變分?jǐn)?shù)等于狹窄程度積分乘以相應(yīng)的位置系數(shù),各支血管病變積分之和等于冠狀動(dòng)脈病變程度總積分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析和相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較 血清CyPA、MMP-9、CRP水平在單支病變組、雙支病變組和多支病變組均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多支病變組的血清CyPA、MMP-9和CRP水平明顯高于單支病變組和雙支病變組(P<0.05)；雙支病變組的血清CyPA、MMP-9和CRP水平明顯高于單支病變組(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較

2.2 不同冠狀動(dòng)脈Gensini積分CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較 血清CyPA、MMP-9、CRP水平在中度病變組、重度病變組明顯高于輕度病變組(P<0.05)；重度病變組血清CyPA、MMP-9、CRP水平明顯高于中度病變組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 不同Gensini積分CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較

2.3 CHD病人血清CyPA和MMP-9、CRP及Gensini積分的相關(guān)性 血清CyPA與MMP-9、CRP呈正相關(guān)(r=0.904，P<0.01；r=0.962，P<0.01)，血清CyPA、MMP-9、CRP與CHD病人Gensini冠狀動(dòng)脈病變積分呈正相關(guān)性(r=0.854，P<0.01；r=0.778，P<0.01；r=0.805，P<0.01)。

3 討論

CHD是常見(jiàn)的心血管疾病，主要是因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄或痙攣，引起心肌缺血缺氧及進(jìn)一步壞死，與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)的因素很多，CyPA就是其中之一。CyPA是親環(huán)素家族中的細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白，能夠通過(guò)CD147介導(dǎo)的信號(hào)通路造成血管炎性狀態(tài),激活趨化炎性細(xì)胞，加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[10-11]，與CHD密切相關(guān),CyPA還能夠評(píng)價(jià)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的治療效果[12]。隨著研究的進(jìn)展，血清CyPA與CHD冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注。

本研究發(fā)現(xiàn)，CHD病人中多支病變組的CyPA水平明顯高于單支病變組和雙支病變組，雙支病變組CyPA水平明顯高于單支病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道[13]一致。Gensini積分對(duì)冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)、狹窄病變數(shù)、閉塞病變數(shù)進(jìn)行定量性計(jì)分，可以比較全面地反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。本研究進(jìn)一步對(duì)比CHD病人的Gensini積分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中度病變組、重度病變組的CyPA水平明顯高于輕度病變組，重度病變組CyPA水平明顯高于中度病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國(guó)內(nèi)亦有研究[14]表明隨著Gensini積分升高，血清CyPA水平升高。以上結(jié)果提示CyPA在一定程度上能間接反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，測(cè)定血清CyPA有助于判斷CHD的嚴(yán)重程度。

CHD的病理基礎(chǔ)是涵蓋了血管內(nèi)皮損害、炎癥因子激活、管腔血栓形成及脂質(zhì)代謝紊亂的血管慢性炎癥反應(yīng)[15]。CyPA能通過(guò)ERK1/2和NF-κB途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖，介導(dǎo)活化的巨噬細(xì)胞分泌大量MMP-9。MMP-9能降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)，維持ECM動(dòng)態(tài)平衡；消弱粥樣斑塊纖維帽結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定；MMP-9參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程[16]。有研究[17]表明MMP-9是CHD病人冠狀動(dòng)脈狹窄的影響因素。本次研究也發(fā)現(xiàn)，CHD病人血清MMP-9水平隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加而逐漸增高；隨著Gensini積分的增加而逐漸增高。CRP直接參與了粥樣硬化斑塊形成，是冠狀動(dòng)脈粥樣病變程度重要的預(yù)示因子和危險(xiǎn)因子[18]。本次研究分析CRP與CHD病人冠狀動(dòng)脈病變程度關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加和冠狀動(dòng)脈Gensini積分升高，CRP濃度逐漸升高，具體表現(xiàn)為多支病變組>雙支病變組>單支病變組，重度病變組>中度病變組>輕度病變組，這與國(guó)內(nèi)外研究[19-20]結(jié)果一致，表明冠狀動(dòng)脈血管病變的程度越重，CRP的水平升高越顯著，提示了CRP是冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。相關(guān)研究亦[21-23]顯示MMP-9、CRP等炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。本研究還發(fā)現(xiàn)CHD病人血清CyPA與MMP-9、CRP水平和Gensini積分均呈正相關(guān)，提示了CyPA參與了冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)的全過(guò)程，CyPA可能通過(guò)炎癥反應(yīng)影響冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加，冠狀動(dòng)脈Gensini積分升高，CHD病人血清CyPA水平亦增加。CHD病人血清CyPA水平與 MMP-9、CRP水平和Gensini積分均呈正相關(guān)，CyPA反映加重冠狀動(dòng)脈病變程度的機(jī)制可能是參與了炎癥反應(yīng)。此外本研究研究樣本數(shù)量有限，其結(jié)果有待多中心、更大規(guī)模的聯(lián)合研究來(lái)充分的論證。