阿奇霉素的抗病毒活性及其在COVID-19上的使用

王釧 萬清峰 黃強(qiáng) 楊林

【摘要】目前新型冠狀病毒肺炎仍在世界范圍內(nèi)流行。現(xiàn)行治療策略中，老藥新用可能是抗擊嚴(yán)重急性呼吸綜合征最快最有效的策略。阿奇霉素與羥氯喹或氯喹聯(lián)合使用是一種新的嘗試。本文從阿奇霉素體外抗病毒活性、抗病毒潛在機(jī)制、藥理學(xué)、臨床研究、安全性等方面加以論述，以期對日后臨床治療、藥物研發(fā)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】阿奇霉素；抗病毒活性；COVID-19；臨床藥理學(xué)

[中圖分類號(hào)]R978.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2021）03-0094-02

當(dāng)前由SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的COVID-19（Coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行，還沒有有效的疫苗或藥物可以對抗該病毒。治療COVID-19患者最常見最可能的藥物包括抗病毒藥物（瑞德西韋、羥氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）、氯喹（Chloroquine，CQ）、阿比朵爾）和輔助藥物（抗壞血酸、阿奇霉素、皮質(zhì)類固醇）等[1]。

阿奇霉素（azithromycin，AZ）是Kobrehel G等[2]發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，突出特點(diǎn)是：有優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[3]，口服給藥后可迅速分布到感染組織并富集于感染部位，主要用于治療呼吸道、腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的細(xì)菌感染。作為抗菌劑，安全性已得到證實(shí)。AZ對絕大多數(shù)病原菌的最低抑制濃度為2.0 mg/L（2.67μM）[4]。AZ的抗菌作用機(jī)制是與微生物50S核糖體亞基的23S rRNA結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白合成，阻礙50S核糖體亞基的組裝。

AZ未被批準(zhǔn)用于治療病毒感染，然而，一些醫(yī)院已開始將AZ與HCQ或CQ聯(lián)合使用以治療COVID-19。法國馬賽的一項(xiàng)單組非隨機(jī)研究表明，HCQ單獨(dú)或與AZ聯(lián)合使用可降低COVID-19患者的病毒載量[5]。本研究得出結(jié)論，HCQ與降低病毒載量有關(guān)，AZ對其效果進(jìn)行了補(bǔ)充。在隨后的一項(xiàng)研究中，80名COVID-19患者接受了HCQ和AZ。定量PCR檢測病毒載量迅速下降，在第5d，97.5%的患者呼吸道樣本的病毒培養(yǎng)為陰性，這比之前病例中未治療的患者早得多[6]?？梢?，AZ和HCQ在減少傳播和治療COVID-19方面具有潛在療效。本文對其體外抗病毒活性和多種病毒感染臨床研究進(jìn)行綜述，以支持未來對照研究的設(shè)計(jì)。

1 阿奇霉素的體外抗病毒特性

阿奇霉素已被證明在體外對寨卡和埃博拉病毒具有活性。除H1N1流感病毒外，AZ對抗病毒病原體50%的抑菌濃度范圍為1～6μM。在感染72h的潛伏期后，AZ對抗導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的體外EC50為2.12μM，在相同研究中，相同實(shí)驗(yàn)條件下，HCQ的體外EC50為4.17μM。在一項(xiàng)單獨(dú)研究中，60h潛伏期后，體外觀察到2μMHCQ與10μMAZ聯(lián)用完全抑制了人肺SARS-CoV-2病毒的復(fù)制[7]。

2 抗病毒活性的潛在機(jī)制

確切機(jī)理尚不清楚，然而，已提出了多種機(jī)制來推測AZ的抗病毒特性。核內(nèi)體的成熟和功能需要酸性環(huán)境，AZ是一種弱堿，在細(xì)胞內(nèi)優(yōu)先聚集在內(nèi)體小泡和溶酶體中，可提高pH水平，并可能阻止溶酶體的內(nèi)吞作用和/或病毒遺傳脫落，從而限制病毒復(fù)制[8-9]。如流感和HIV等包膜病毒的脫殼也需要酸性環(huán)境[10]，冠狀病毒也是包膜病毒也可能有類似的機(jī)制。HCQ和CQ的抗病毒作用也具有類似機(jī)制[11]。

AZ的假定抗病毒作用也可能是通過宿主干擾素（IFN）途徑介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)的整體放大來介導(dǎo)的。數(shù)據(jù)表明，AZ具有誘導(dǎo)模式識(shí)別受體、IFNs和干擾素刺激基因的能力，從而導(dǎo)致病毒復(fù)制的減少。另外，AZ直接作用于支氣管上皮細(xì)胞，維持其功能，減少粘液分泌，促進(jìn)肺功能。

3 藥理學(xué)

口服AZ吸收迅速，血清半衰期長（68h），分布廣泛（31 L/kg），在各種感染組織中具有良好的穿透性，包括肺組織。肺組織和支氣管沖洗的終半衰期分別為133h和74h。由于AZ獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，加上體外針對幾種病毒的靶組織濃度超過EC50，AZ可能在呼吸道病毒感染（包括SARS-CoV-2）中發(fā)揮潛在的治療作用。對于COVID-19感染，老年患者可能更容易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。在給這一人群服用AZ時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

4 臨床研究

截至2020年4月8日，在clinicaltrials.gov （https：//clini caltrials.gov /）上列出了19項(xiàng)使用AZ和COVID-19的研究，主要以病毒載量為終點(diǎn)，這些研究將進(jìn)一步探討AZ的使用。盡管這些研究存在局限性，但總的來說，它們提供了初步證據(jù)，表明在各種治療方案中加入AZ可以影響病毒感染的進(jìn)程，并有可能影響臨床結(jié)果。

5 安全性

雖然未獲批準(zhǔn)，但AZ和CQ的聯(lián)合用藥在健康受試者和感染瘧疾的患者中耐受性良好。一般而言，最常報(bào)道的AZ聯(lián)合CQ治療相關(guān)的不良反應(yīng)通常是胃腸道性質(zhì)的，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛，也有瘙癢的報(bào)告，這被認(rèn)為是繼發(fā)于CQ。延長心臟復(fù)極和QT間期，這可能會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)，已在大環(huán)內(nèi)酯（包括AZ）的治療中看到，CQ也會(huì)延長QT間期。由于阿奇霉素和羥氯喹的相關(guān)性可能導(dǎo)致潛在的心臟損害，特別是對于有心血管病史的老年人，必須采取措施來保障患者安全[12]。

6 討論

體外證據(jù)表明，AZ具有抗病毒特性，包括對抗SARS-CoV-2，一個(gè)可能機(jī)制是AZ的細(xì)胞內(nèi)隔離導(dǎo)致內(nèi)體和/或溶酶體pH值的增加。細(xì)胞內(nèi)缺乏最佳的酸性環(huán)境可能會(huì)減弱病毒復(fù)制。這一機(jī)制與CQ和HCQ類似，可解釋這兩種弱堿藥物如何互補(bǔ)抑制病毒復(fù)制。其他可能的機(jī)制，包括擴(kuò)增宿主的IFN通路介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)以及AZ可能干擾病毒進(jìn)入。另外據(jù)報(bào)道，AZ具有抗炎活性，可改善由SARS-CoV-2感染引起的炎癥過程，由于COVID-19患者出現(xiàn)了細(xì)菌共感染，AZ可能在特定病原體的治療中發(fā)揮作用。

總之，本文為AZ聯(lián)合HCQ在治療COVID-19的研究提供了基礎(chǔ)。對于中重度COVID-19住院患者，通?？紤]HCQ和AZ聯(lián)合治療。雖然這種組合的安全性有爭議，但在評估風(fēng)險(xiǎn)-利益平衡時(shí)必須極為謹(jǐn)慎。

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作者簡介：王釧（1986-），女，漢族，山西省侯馬市人，碩士學(xué)歷，助教，研究方向：生物化學(xué)。