基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的干眼預(yù)測(cè)模型研究

張 弛，王 萍，蘇佳山，程冬梅

0引言

干眼是指由淚液的量或質(zhì)或流體動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適癥狀及視功能障礙的一類疾病。其發(fā)病率非常高，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，世界范圍內(nèi)干眼的發(fā)病率約為 5.5%～33.7%[1-2]，其中我國發(fā)病率約為21%～30%，干眼患者有眼部干澀、異物感、燒灼感、視疲勞、視力波動(dòng)等不適，嚴(yán)重者可導(dǎo)致眼表，尤其是角膜組織干燥、角化或融解、穿孔，造成角膜盲。因此干眼的正確有效診斷尤為重要[3]。干眼癥狀無特異性，臨床上診斷干眼，除了臨床癥狀外，還需要結(jié)合各種眼表檢查的客觀參數(shù)綜合判斷，如淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、熒光素染色淚膜破裂時(shí)間(FBUT)、非接觸式淚膜破裂時(shí)間(NI-BUT)、淚河高度(TMH)、角膜熒光素鈉染色(FL)評(píng)分、瞼板腺功能評(píng)分(MG-SCORE)等[4]。但這些單個(gè)指標(biāo)的臨床意義有限，哪些指標(biāo)對(duì)干眼的診斷更有參考價(jià)值，它們之間的聯(lián)系又是什么，目前未見相關(guān)報(bào)道。

數(shù)據(jù)挖掘是生物信息學(xué)的重要內(nèi)容之一，可以將獲得的零散數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成便于讀寫輸出的信息，再進(jìn)一步用多種數(shù)學(xué)工具進(jìn)行分析建模，從而找出這些數(shù)據(jù)的聯(lián)系和規(guī)律，為臨床診斷、治療提供幫助和參考[5]。本研究擬運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析正常人和干眼患者各眼部檢查參數(shù)，尋找診斷干眼的相關(guān)性指標(biāo)，建立干眼預(yù)測(cè)模型。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2020-03/2021-01于我院確診的干眼患者218例436眼納入干眼組，其中男101例202眼，女117例234眼，年齡20～70(平均41.32±5.13)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中國干眼臨床診療專家共識(shí)》(2020)中干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：1)有下列主觀癥狀之一：干燥感、異物感、燒灼感、視疲勞、畏光、疼痛、流淚、視力波動(dòng)、眼紅；2)眼表疾病指數(shù)(OSDI)問卷評(píng)分≥13分；3)NI-BUT≤10s 或SⅠt≤10mm/5min；(2)年齡18～72歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)等干眼患者；(2)既往有眼部過敏、手術(shù)、配戴角膜接觸鏡、角結(jié)膜感染性疾病等病史。選取同期在我院進(jìn)行健康體檢的健康人群212例424眼納入正常對(duì)照組，其中男113例226眼，女99例198眼，年齡18～72(平均43.19±6.22)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)無干眼癥狀和體征；(2)年齡18～72歲。排除既往有眼部過敏、手術(shù)、配戴角膜接觸鏡、角結(jié)膜感染性疾病等病史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)指標(biāo)

1.2.1.1OSDI問卷評(píng)分采用OSDI問卷進(jìn)行干眼主觀癥狀評(píng)分，問卷內(nèi)容包含眼部癥狀(眼干、灼熱感、異物感、眼痛、畏光和視力波動(dòng)等)、視覺相關(guān)功能、環(huán)境因素。由12個(gè)問題組成，每個(gè)問題評(píng)分0～4分，0分為無癥狀，1分為有時(shí)侯有癥狀，2分為一半時(shí)間有癥狀，3分為絕大多數(shù)時(shí)間有癥狀，4分為總有明顯癥狀。OSDI評(píng)分=(25×總得分?jǐn)?shù))/回答問題數(shù)，總分0～100分。

1.2.1.2SⅠt 無麻醉?xiàng)l件下使用Schirmer試紙(5mm×30mm)，頭端內(nèi)折置入受檢者下眼瞼外中1/3交界處的結(jié)膜囊，囑受檢者輕閉眼5min后，測(cè)量5min內(nèi)淚液浸濕試紙的長(zhǎng)度。

1.2.1.3FBUT 用熒光素鈉試紙觸及下瞼結(jié)膜囊，囑受檢者瞬目3～4次使熒光素涂布于眼表，雙眼平視前方，從末次瞬目至角膜出現(xiàn)首個(gè)黑斑的時(shí)間為淚膜破裂時(shí)間。測(cè)量3次，取平均值。

1.2.1.4NI-BUT 暗室環(huán)境下，受檢者雙眼自然睜開，使用Keratograph 5M中Placido盤投影至受檢者角膜的表面并對(duì)焦，注視中心紅點(diǎn)，再囑其充分瞬目3次后盡可能保持睜眼，自動(dòng)記錄淚膜破裂時(shí)間。測(cè)量3次，取平均值。

1.2.1.5TMH 暗室環(huán)境下，受檢者在測(cè)試前充分瞬目3次，采用Keratograph 5M拍照記錄淚河高度圖像。測(cè)量3次，取平均值。

1.2.1.6FL評(píng)分用熒光素鈉試紙觸及受檢者下瞼結(jié)膜囊，將角膜劃分為4個(gè)象限，在裂隙燈鈷藍(lán)光下觀察角膜染色情況。角膜染色在每個(gè)象限的評(píng)分為0～3分：0分為無染色；1分為小于30個(gè)染色點(diǎn)；2分為大于30個(gè)點(diǎn)但未融合成片；3分為出現(xiàn)融合或出現(xiàn)絲狀物及潰瘍。4個(gè)象限的得分相加為每眼的總評(píng)分，共0～12分。

1.2.1.7MG-SCORE 通過Keratograph 5M瞼板腺成像技術(shù)對(duì)瞼板腺結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，每只眼的上下瞼分別進(jìn)行評(píng)分記錄，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：瞼板腺無缺失；1分：瞼板腺缺失比例<1/3；2分：瞼板腺缺失比例為1/3～2/3；3分：瞼板腺缺失比例>2/3。

1.2.2預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建和驗(yàn)證方法不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法適合于不同的數(shù)據(jù)集，本研究分別使用Random Tree、KNN、Decision Stump、Random Forest、SVM、Na?ve Bayes、C4.5決策樹等機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建干眼預(yù)測(cè)模型，通過5組交叉驗(yàn)證結(jié)果評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)能力，并采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)及曲線下面積(area under curve，AUC)評(píng)估各算法的預(yù)測(cè)能力。在5組交叉驗(yàn)證中，將數(shù)據(jù)集分成5個(gè)子集，其中4個(gè)子集作為訓(xùn)練集用于建模，1個(gè)子集作為測(cè)試集檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?，共進(jìn)行5次計(jì)算，得到5個(gè)值，取平均值即5組交叉驗(yàn)證的結(jié)果。具體流程如下：(1)收集數(shù)據(jù)，構(gòu)建用于建模的數(shù)據(jù)集；(2)對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行特征篩選，去除冗余的變量，建立特征子集；(3)使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行模型構(gòu)建；(4)對(duì)建立的模型進(jìn)行評(píng)估；(5)使用獨(dú)立測(cè)試集對(duì)模型的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證。本研究所有的機(jī)器學(xué)習(xí)計(jì)算均在Linux系統(tǒng)下采用開源軟件WEKA進(jìn)行。

1.2.2.1數(shù)據(jù)庫構(gòu)建分別從干眼組和正常對(duì)照組各隨機(jī)選取100例200眼受檢者的數(shù)據(jù)組成測(cè)試集，其余干眼組118例236眼、對(duì)照組112例224眼受檢者的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集。

1.2.2.3機(jī)器學(xué)習(xí)算法

1.2.2.3.1C4.5決策樹決策樹是一種用來表示判定規(guī)則的樹結(jié)構(gòu)。通過對(duì)訓(xùn)練樣本集訓(xùn)練，可以構(gòu)造出一棵可表達(dá)一定規(guī)則的決策樹，該樹對(duì)樣本空間進(jìn)行了劃分。當(dāng)使用決策樹對(duì)未知樣本預(yù)測(cè)時(shí)，該算法利用已生成的樹，從根結(jié)點(diǎn)開始對(duì)樣本的屬性測(cè)試其值，并順著分枝向下移動(dòng)，直至達(dá)到某個(gè)葉結(jié)點(diǎn)為止。此葉結(jié)點(diǎn)代表的類即為該樣本的分類結(jié)果[7]。

1.2.2.3.2KNN KNN即K-最近鄰(K nearest neighbors)，適用于分類和回歸的非參數(shù)方法。特征空間中的K個(gè)最接近的訓(xùn)練樣例(即樣本點(diǎn))作為輸入，輸出值有2種情況，當(dāng)N=1時(shí)，輸出對(duì)象是簡(jiǎn)單的最近鄰樣本點(diǎn)；而當(dāng)它存在K個(gè)值(N≠1時(shí))，輸出值是K個(gè)最近鄰的平均值[8]。

1.2.2.3.3RandomTree 基本思路：設(shè)屬性集{X=F1,…,Fk,D}為建造樹型提供大體結(jié)構(gòu)，其中包括非決策屬性Fi(i=1,2,…,k)和決策屬性D(d1,d2,…,dm)。Fi(x)表示x的屬性Fi值[9]。

1.2.2.3.4Na?veBayes Na?ve Bayes即樸素貝葉斯算法，是無監(jiān)督學(xué)習(xí)的一種常用算法，通過聯(lián)合概率[P(x，y)=P(x|y)P(y)]建模，運(yùn)用貝葉斯定理求解后驗(yàn)概率[P(y|x)]，將后驗(yàn)概率最大者對(duì)應(yīng)的類別作為預(yù)測(cè)類別[10]。

1.2.2.3.5Bagging Bagging是最常用和最實(shí)用的集成學(xué)習(xí)算法之一，旨在結(jié)合許多弱分類器獲得強(qiáng)分類器，通過建立許多獨(dú)立的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集生成一些獨(dú)立的分類器，然后將它們組合起來，以多數(shù)投票構(gòu)建最終的分類器[11]。

1.2.2.3.6SVM SVM即支持向量機(jī)(support vector machine)，是一類按監(jiān)督學(xué)習(xí)方式對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行二元分類的廣義線性分類器，其決策邊界是對(duì)學(xué)習(xí)樣本求解的最大邊距超平面[12]。

1.2.2.3.7DecisionStump Decision Stump也稱單層決策樹。該算法可對(duì)每一列屬性進(jìn)行一次判斷，由一個(gè)內(nèi)部節(jié)點(diǎn)(根節(jié)點(diǎn))與末端節(jié)點(diǎn)(葉節(jié)點(diǎn))直接相連，葉子節(jié)點(diǎn)即最終的分類結(jié)果[13]。

1.2.2.3.8RandomForest Random Forest即隨機(jī)森林(RF)，該方法結(jié)合Bagging和隨機(jī)選擇的特征被獨(dú)立引入，以構(gòu)建具有可控變化的決策樹集合[14]。

2結(jié)果

2.1特征篩選采用CFS方法從全體數(shù)據(jù)中篩選出特征子集，該子集包含4個(gè)變量，即SⅠt、NI-BUT、TMH、FL評(píng)分。

2.2預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建和驗(yàn)證采用Random Forest算法進(jìn)行建模時(shí)，模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高于其他算法，干眼組和正常對(duì)照組的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為91.8%和85.2%，總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為88.5%，見表1。模型的驗(yàn)證結(jié)果顯示，Random Forest算法的ROC曲線和AUC面積均優(yōu)于其它算法，見圖1、2。盡管Random Tree和Random Forest算法的干眼預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率最高，但與其他算法相比較，各個(gè)算法之間的總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率相差并不是十分大，說明選取的這些算法具有可行性。由于部分機(jī)器學(xué)習(xí)方法的參數(shù)可能對(duì)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率有一定的影響，因此本研究對(duì)Random Forest算法的參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果顯示，當(dāng)模型參數(shù)numTrees為9時(shí)，正常對(duì)照組、干眼組和總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率均大于90%，優(yōu)于其它參數(shù)，見圖3，故選擇該參數(shù)條件建立最終的干眼預(yù)測(cè)模型。采用測(cè)試集對(duì)該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，測(cè)試集中正常對(duì)照組、干眼組和總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為91.7%、97.6%和94.6%。

圖1 不同算法預(yù)測(cè)能力的ROC曲線。

圖2 不同算法的AUC面積。

圖3 Random Forest算法參數(shù)優(yōu)化后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

表1 特征子集采用不同算法的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率%

2.3特征變量的干眼預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率采用Random Forest算法進(jìn)行單因子變量預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，F(xiàn)L評(píng)分和NI-BUT是篩選出的特征變量中干眼預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率較高的兩個(gè)變量，均超過74%，見表2，表明這兩個(gè)變量對(duì)干眼的診斷是最重要的。

表2 單因子變量的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率%

3討論

目前對(duì)干眼的診斷指標(biāo)較多，本研究采用診斷干眼常用的檢測(cè)參數(shù)，針對(duì)20～70歲受試對(duì)象進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)得出的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析。本研究中通過變量篩選，選擇NI-BUT、SⅠt、TMH和FL評(píng)分4個(gè)特征變量構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，得出FL評(píng)分和NI-BUT與干眼有較強(qiáng)相關(guān)性。

FL評(píng)分是通過染色實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確判斷角膜上皮損傷情況。熒光素衍生物染色若為陽性，提示存在干燥失活的上皮細(xì)胞。眼表細(xì)胞完整性受損時(shí)，可被特定染料著色，染色程度與眼表損傷的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。因此，眼表細(xì)胞染色可評(píng)價(jià)上皮細(xì)胞的屏障功能和完整性，本研究顯示FL評(píng)分對(duì)干眼的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性達(dá)82.8%，說明此指標(biāo)可作為干眼嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。NI-BUT是基于Placido環(huán)投射原理，結(jié)合自動(dòng)分析軟件，檢測(cè)淚膜隨時(shí)間破裂的位點(diǎn)和時(shí)間[15]。FBUT雖然檢查方法便捷，適合臨床使用，但屬于侵入性檢查[11]，一定程度影響了淚膜的真實(shí)狀態(tài)，因此對(duì)于處于臨界范圍的干眼，診斷會(huì)存在偏差。NI-BUT的重復(fù)性及其與傳統(tǒng)FBUT測(cè)量值的一致性一直存在爭(zhēng)議，但因其操作對(duì)眼表擾動(dòng)小，近年來逐漸在臨床推廣，本研究發(fā)現(xiàn)NI-BUT的預(yù)測(cè)率在70%以上，是干眼的強(qiáng)相關(guān)影響因素。SⅠt是評(píng)估干眼的主要指標(biāo)之一。本研究通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，SⅠt在干眼預(yù)測(cè)模型中總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率在60%以上，這已經(jīng)是干眼預(yù)測(cè)模型中相關(guān)影響因素里較強(qiáng)的指標(biāo)了，計(jì)算的結(jié)果可以佐證臨床調(diào)研的試驗(yàn)結(jié)果，說明干眼患者其淚液分泌量相比正常人顯著降低。TMH是角結(jié)膜表面光帶與下瞼瞼緣光帶交界處的淚液的液平高度，可以通過該高度在一定程度范圍內(nèi)反映淚液的分泌量，但它在干眼預(yù)測(cè)模型中總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率只有53.1%，比起其他3個(gè)特征變量，準(zhǔn)確性偏低。

機(jī)器學(xué)習(xí)的重要目標(biāo)之一是通過分析有限的樣本進(jìn)而對(duì)未知樣本進(jìn)行測(cè)試，得到最精準(zhǔn)的估計(jì)結(jié)果。本研究收集了218例干眼樣本，嘗試用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建干眼預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示，Random Forest可以較好地對(duì)干眼患者進(jìn)行識(shí)別。但是，相對(duì)于國內(nèi)干眼患者這個(gè)群體，樣本量偏少。一般當(dāng)樣本量較小或模型過于復(fù)雜時(shí)會(huì)出現(xiàn)過擬合[16]，如具有相對(duì)于觀測(cè)次數(shù)太多的參數(shù)存在等。通常過擬合將具有預(yù)測(cè)性能不佳的情況，因?yàn)槠淇梢钥浯笮》▌?dòng)的數(shù)據(jù)[17]。本研究中，為了避免出現(xiàn)過擬合，我們采用獨(dú)立測(cè)試集進(jìn)行外部驗(yàn)證，從而降低過擬合的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的計(jì)算及臨床數(shù)據(jù)的處理對(duì)干眼的影響因素進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，Random Forest算法普遍要比其他算法學(xué)習(xí)器具有更加準(zhǔn)確、穩(wěn)定的預(yù)測(cè)效果。對(duì)于部分算法，如支持向量機(jī)等，在實(shí)際操作的時(shí)候，需要選擇相對(duì)應(yīng)的操作參數(shù)[18]。但是這些操作參數(shù)的選取在國際上現(xiàn)在沒有確切的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于操作者來說，一般是憑借經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇，對(duì)于初步接觸算法的操作人員來說具有一定難度。此外，由于參數(shù)的選取數(shù)值不同，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生很大偏差。建立參數(shù)優(yōu)化模型可以解決參數(shù)選擇的困難，并且在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率時(shí)，可以得到最優(yōu)的預(yù)測(cè)方案[19]。本研究中，我們通過變量篩選找出強(qiáng)相關(guān)變量，尋找干眼相關(guān)的新指標(biāo)，進(jìn)而用于臨床診斷?；谝陨献兞浚狙芯坎捎貌煌惴ǚ謩e構(gòu)建干眼的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，所建模型的干眼預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率均高于75%。說明本研究所選用的特征變量泛化能力很強(qiáng)，適用于多種算法。但是考慮到實(shí)際臨床中的假陰性或假陽性，因此有必要追求高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。通過所建立的預(yù)測(cè)模型，我們可以對(duì)一些干眼初期的疑似病例進(jìn)行判別或預(yù)警，從而達(dá)到早診斷、早干預(yù)的目的。本研究不足之處在于納入樣本量偏少，在今后的研究中，將和其他眼科機(jī)構(gòu)進(jìn)行多中心合作，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。