心可舒治療冠心病心絞痛的療效及對(duì)血液流變學(xué)及炎癥因子的影響一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究
——

白麗娜,張 虹*,嚴(yán) 萍 ,張?jiān)葡?趙玉蘭,關(guān)懷敏,王 顯

0 引言

冠心病是臨床上常見(jiàn)的心臟疾病，病理特征為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，可引起血管腔狹窄甚至閉塞，冠脈供血不足。當(dāng)患者情緒激動(dòng)或過(guò)度勞累時(shí)，心肌急劇缺血，可引起胸骨后部至左上肢陣發(fā)性疼痛，稱(chēng)為冠心病心絞痛[1]。有研究顯示，冠心病心絞痛治療不及時(shí)，30%左右患者會(huì)發(fā)展為心肌梗死[2]。我國(guó)中醫(yī)藥在冠心病心絞痛治療方面積累了豐富的理論知識(shí)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，有研究顯示，中醫(yī)藥與常規(guī)西藥聯(lián)合治療能有效改善患者臨床癥狀及預(yù)后[3]。心可舒主要成分包含三七、葛根、丹參、山楂和木香，具有擴(kuò)張冠脈、活血化瘀、改善心肌缺血狀態(tài)的作用，用于治療冠心病心絞痛療效佳，能有效改善心絞痛癥狀，降低血脂[4]。血液高凝狀態(tài)及炎癥反應(yīng)貫穿了冠心病心絞痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程，冠心病心絞痛常合并高黏血癥及炎癥因子水平升高，高黏血癥會(huì)加重心臟負(fù)荷，減少微循環(huán)灌注，而炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成，導(dǎo)致疾病惡化。本研究選取2016年6月至2019年10月收治的冠心病心絞痛患者為研究對(duì)象，不僅從心絞痛癥狀改善方面評(píng)價(jià)心可舒治療療效，還檢測(cè)了運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)心可舒治療療效，同時(shí)觀察心可舒對(duì)患者血液流變學(xué)及炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2016年6月至2019年10月多中心收治的冠心病心絞痛患者120例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組60例，治療過(guò)程中觀察組脫落5例(其中3例為運(yùn)動(dòng)平板心電圖者)，對(duì)照組脫落4例(其中2例為運(yùn)動(dòng)平板心電圖者)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入的120例患者中，92例具有血液流變學(xué)及炎性因子檢測(cè)數(shù)據(jù)，其中觀察組43例，對(duì)照組49例。本研究經(jīng)各院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②診斷為中醫(yī)氣滯或血瘀證；③加拿大心血管學(xué)會(huì)(CCS)心絞痛分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④心絞痛發(fā)作次數(shù)≥2次/周且≤6次/d；⑤既往使用β受體阻滯劑者，應(yīng)規(guī)律使用3個(gè)月以上；⑥年齡30～65歲；⑦受試者知情，自愿簽署知情同意書(shū)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心臟疾病及重度心肺功能不全者；②高血壓控制不良(治療后收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg)；③應(yīng)用心臟起搏器者；④合并嚴(yán)重肝腎功能損害，合并造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神疾病者；⑤妊娠期、哺乳期婦女或有妊娠計(jì)劃者；⑥近3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究者；⑦過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镆阎煞诌^(guò)敏者；⑧研究者認(rèn)為不宜參加臨床研究者。

1.3 盲法與隨機(jī)分組方法 本次試驗(yàn)采用兩級(jí)盲法設(shè)計(jì)，第一級(jí)為各病例號(hào)所對(duì)應(yīng)的組別，第二級(jí)為兩組所對(duì)應(yīng)的處理。隨機(jī)數(shù)字表由統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員提供，利用SAS軟件模擬產(chǎn)生盲底密封，一式兩份，分別交臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位和申辦者兩處妥善保存，全部藥物編碼過(guò)程由編盲者書(shū)寫(xiě)成文件形式，作為該臨床試驗(yàn)的文件之一保存。試驗(yàn)過(guò)程中如出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，可以緊急破盲。

采用區(qū)組隨機(jī)方法。各個(gè)中心所分配的受試者藥物編號(hào)是隨機(jī)的，用SAS 軟件產(chǎn)生001～120例的《中心編碼隨機(jī)數(shù)字表》，得到各中心的隨機(jī)編碼，各中心藥物編號(hào)連續(xù)，各個(gè)中心在分配藥物時(shí)按藥物編號(hào)依次發(fā)放。

1.4 治療方法 兩組采用西醫(yī)常規(guī)治療均參照慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[6]。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心可舒片(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020042)治療，4片/次，3次/d。對(duì)照組則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心可舒片模擬劑(包裝，氣味，大小與心可舒片均保持一致)。兩組均連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心絞痛治療療效及中醫(yī)證候療效 根據(jù)心絞痛癥狀記分判定心絞痛治療效果。療效指數(shù)(n)=(試驗(yàn)前積分-試驗(yàn)后積分)/試驗(yàn)前積分×100%。顯效：n≥70%；有效：n≥30%，<70%；無(wú)效：n≥0，n<30%；加重：n<0?？傆行Ю龜?shù)=顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

根據(jù)2011年《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)證候療效診斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%，>0分；加重：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<0分?？傆行Ю龜?shù)=顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

1.5.2 運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 于治療前后，通過(guò)運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)(Bruce或修正Bruce方案)檢測(cè)患者運(yùn)動(dòng)耐量，采用活動(dòng)平板儀和電腦運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)儀，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中每間隔3 min記錄一次血壓和心電圖，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，繼續(xù)進(jìn)行心電圖檢查，每分鐘1次。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：總運(yùn)動(dòng)時(shí)間、代謝當(dāng)量、心絞痛出現(xiàn)時(shí)間、血壓心率乘積、ST段壓低最大幅度、ST段壓低1.0 mm時(shí)間和平板實(shí)驗(yàn)評(píng)分。平板實(shí)驗(yàn)評(píng)分=總運(yùn)動(dòng)時(shí)間-(5×ST段偏移)-(4×平板運(yùn)動(dòng)心絞痛指數(shù))。

1.5.3 血液流變學(xué)和炎性因子相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 于治療前后，采用SA-9000型血液流變學(xué)檢測(cè)儀(北京賽科希德)對(duì)患者血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包括血漿黏度、紅細(xì)胞集聚度指數(shù)和血小板聚集率；采集患者空腹肘靜脈血3～4 ml，3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min，小心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.5.4 安全性分析 于治療前后，檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)，觀察是否有不良反應(yīng)發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較 治療前，兩組患者發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較

2.2 兩組患者心絞痛療效比較 觀察組治療心絞痛總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.790，P=0.029)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 觀察組中醫(yī)證候治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.539,P=0.033)，見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較 治療前，兩組運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組ST段壓低最大幅度小于對(duì)照組，平板實(shí)驗(yàn)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組總運(yùn)動(dòng)時(shí)間、代謝當(dāng)量、心絞痛出現(xiàn)時(shí)間、血壓心率乘積、ST段壓低1.0 mm時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組血漿黏度、紅細(xì)胞集聚度指數(shù)和血小板聚集率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血漿黏度、紅細(xì)胞集聚度指數(shù)、血小板聚集率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表3 兩組患者心絞痛總有效例數(shù)比較[例(%)]

表4 兩組患者中醫(yī)證候總有效例數(shù)比較[例(%)]

表5 兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

2.6 兩組患者治療前后血清炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清IL-6和CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清IL-6和CRP水平均降低，且觀察組相應(yīng)指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表7 兩組患者治療前后血清炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較

2.7 兩組安全性比較 兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療前后的肝腎功能無(wú)明顯變化。

3 討論

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病，我國(guó)近十年社會(huì)發(fā)展迅速、生活水平明顯提高、飲食結(jié)構(gòu)逐漸改變，冠心病發(fā)病率上升較快[7]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在冠心病心絞痛治療方面具有豐富的理論依據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，許多研究表明，在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥治療，能有效提高療效，且安全性高[8-11]。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病心絞痛屬于“胸痹”、“心痛”范疇，氣虛血瘀為其主要病因，隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體正氣逐漸減弱，痰熱、瘀血等阻滯經(jīng)脈，久而久之，氣血運(yùn)行不暢，不通則痛，從而出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥狀。所以治療法則是活血化瘀、行氣止痛[12]。本研究在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上采用心可舒治療冠心病心絞痛，并以常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合心可舒片模擬劑為對(duì)照，結(jié)果顯示，治療后，兩組發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間均減少，觀察組發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組，持續(xù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，心絞痛、中醫(yī)證候治療總有效率高于對(duì)照組，提示常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合心可舒片模擬劑雖然能有效改善心絞痛癥狀，但沒(méi)有聯(lián)用心可舒改善冠心病心絞痛效果顯著，與邰煒彥等[13]采用心可舒片聯(lián)合瑞舒伐他汀治療心絞痛的部分研究結(jié)果一致。分析原因，心可舒主要成分為三七、葛根、丹參、山楂和木香。方中君藥為丹參，具有活血祛瘀、涼血止痛，安神定志作用；臣藥為三七，具有止血止痛、消腫化瘀作用；佐藥為葛根、山楂和木香，葛根具有解肌退熱作用，山楂具有行氣、化瘀化痰作用，木香具有行氣止痛作用。諸藥合用共奏活血化瘀、行氣止痛功效。心可舒片模擬劑作為對(duì)照，其治療風(fēng)險(xiǎn)較小，僅在生理測(cè)量上與心可舒片有較小的差別，沒(méi)有嚴(yán)重不良后果或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)過(guò)程中如有心絞痛發(fā)作，可含服硝酸甘油。

運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)是通過(guò)逐漸增加患者運(yùn)動(dòng)量，使心臟負(fù)荷增加，進(jìn)而引起心肌缺血發(fā)生的一種方式，具有安全性高、檢測(cè)方便、診斷敏感性及特異性較高等優(yōu)點(diǎn)，常用于冠心病輔助診斷、冠脈狹窄程度評(píng)估、冠心病患者運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)估、治療療效及預(yù)后評(píng)估[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組平板實(shí)驗(yàn)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，ST段壓低最大幅度明顯小于對(duì)照組，提示在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用心可舒，能有效提高冠心病心絞痛患者運(yùn)動(dòng)耐量。

既往關(guān)于心可舒治療冠心病心絞痛的研究主要集中在臨床癥狀、療效及運(yùn)動(dòng)耐力方面，且多為單中心研究。本研究不僅通過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究證實(shí)了心可舒治療冠心病心絞痛的療效，并進(jìn)一步對(duì)兩種方案治療前后的血液流變學(xué)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，旨在探討心可舒對(duì)患者血液流變學(xué)、炎癥反應(yīng)是否具有一定影響。有研究顯示，心血管疾病患者血液流變學(xué)指標(biāo)改變?cè)缬隗w征與癥狀的出現(xiàn)[16]。冠心病心絞痛患者由于心肌處于缺血缺氧狀態(tài)，血漿中各種蛋白分子含量較高，且纖維蛋白原易形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，對(duì)血漿流動(dòng)造成影響；除此之外，纖維蛋白原還能在紅細(xì)胞表面附著，減小紅細(xì)胞間排斥作用，易于聚集，從而增加血流阻力[17-18]。而在炎癥反應(yīng)方面，IL-6可促使中性粒細(xì)胞聚集，使局部缺血缺氧狀況加重，大量釋放氧自由基而損傷心肌細(xì)胞[19]。CRP作為反映機(jī)體炎癥程度的靈敏指標(biāo)之一，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起到重要作用，其通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，下調(diào)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮表達(dá)，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，增加不穩(wěn)定斑塊形成幾率[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血漿黏度、紅細(xì)胞集聚度指數(shù)、血小板聚集率、血清IL-6和CRP水平均明顯低于對(duì)照組，提示心可舒能有效改善患者血液流變學(xué)及炎癥狀態(tài)，減少心肌進(jìn)一步受損。

此外，兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療前后的肝腎功能無(wú)明顯變化，提示在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用心可舒，不僅能有效改善心絞痛癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，還具有較高安全性。心可舒有效中藥成分具有活血化瘀、行氣止痛的功效，能從根本上改善患者的臨床癥狀，其作用機(jī)制可能還與改善患者血液流變學(xué)及炎癥狀態(tài)有關(guān)，避免心肌進(jìn)一步受損。