復春散與重組人表皮生長因子治療慢性皮膚潰瘍療效對比

楊小強，許曉光，汪 洋，武智強，季慧萍，王曉玲

（云南省大理大學第一附屬醫(yī)院燒傷整形科，云南 大理 671000）

慢性皮膚潰瘍（Chronic Skin Ulcer）也稱為慢性創(chuàng)口、難愈性創(chuàng)面，是指任何未能按照正常創(chuàng)面愈合進程有序的在預期時間內(nèi)達到解剖或功能愈合的傷口。臨床上多指各種原因形成的創(chuàng)面，接受超過1個月的治療未能愈合，也無愈合傾向者，其中對“1個月”的限定并非完全絕對，它有賴于傷口大小、病因、個體一般健康狀況等多種因素，因此不能以簡單的時間限定加以劃分?，F(xiàn)階段在臨床上治療慢性難愈性創(chuàng)面的方法有很多，并沒有形成統(tǒng)一而固定的方法，主要包括保守治療和手術(shù)治療兩種方法?，F(xiàn)將保守治療中的兩種方法對慢性皮膚潰瘍的療效進行對比分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 整群抽取2016年1月至2020年10月大理大學第一附屬醫(yī)院收治的老年性慢性皮膚潰瘍患者，按照納入標準和排除標準最終有162例患者入選。采用隨機數(shù)字表將162位患者隨機分成治療組及對照組，治療組80例，對照組82例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：① 皮膚缺損或伴有感染，無法一期縫合；② 無法一期手術(shù)或拒絕手術(shù)或手術(shù)失敗；③ 創(chuàng)面無骨骼、肌腱外露或外露少，外露面積小于創(chuàng)面面積5%；④ 患者及家屬同意并積極配合治療；⑤ 患者及家屬簽署知情同意書，積極配合并完善必要檢查。排除標準：① 皮膚無明顯缺損；② 創(chuàng)面基礎(chǔ)條件可或無感染可一期縫合；③ 創(chuàng)面基礎(chǔ)條件可或無感染可行植皮術(shù)或皮瓣修復術(shù)修復創(chuàng)面；④ 創(chuàng)面有骨骼、肌腱外露，外露面積大于創(chuàng)面面積5%；⑤ 患者自身患有嚴重基礎(chǔ)疾病不能配合參與治療者；⑥ 患者及家屬不認可或拒絕治療方案者。

1.3 治療方法 兩組患者均每日外用藥物1次、敷料每日更換1次，4周為一個療程。治療組予以昌源復春散（1號）：黃連、冰片、乳香、沒藥、海螵蛸、元胡、蛇床子、人參、熟粉等[通化昌源醫(yī)藥科技有限公司，衛(wèi)生許可證號：吉衛(wèi)消證字［2007］第0040號，1g×5瓶/盒]。對照組予以重組人表皮生長因子凝膠（酵母）：[林華諾威基因藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字S20020112；規(guī)格：10萬IU（200ug）/20g/支]。本品為外用重組人表皮生長因子（rhEGF）?？纱龠M人體皮膚創(chuàng)面組織修復過程中的DNA、RNA和羥脯氨酸的合成，加速創(chuàng)面肉芽組織的生成和上皮細胞的增殖，從而縮短創(chuàng)面愈合的時間。

1.4 觀察指標 比較兩組患者的一般指標及潰瘍局部指標。一般指標包括兩組患者的病程、引起慢性創(chuàng)面的誘因、既往史、過敏史等。潰瘍局部指標：① 創(chuàng)面面積：分別記錄就診時、治療1周、治療2周、治療3周、治療4周創(chuàng)面面積。采用數(shù)字化面積測量法測量創(chuàng)面面積。0分：無；2分：面積≤4cm2；4分：4cm2＜面積≤16cm2；6分：面積＞16cm2。② 創(chuàng)面分泌物：觀察分泌物滲透無菌紗布的層數(shù)，于治療前，治療1周、2周、3周、4周分別記錄1次。0分：極少量，滲透紗布層數(shù)＜2層；2分：少量，滲透紗布層數(shù)≥2層，且＜4層；4分：中等量，滲透紗布層數(shù)≥4層，且＜6層；6分：量多，滲透紗布層數(shù)≥6層。③ 新生肉芽組織：肉眼測量肉芽組織生長情況，于治療前，治 療1周、2周、3周、4周 分 別 記 錄1次。0分：生長迅速，創(chuàng)面被肉芽組織覆蓋面積≥3/4或完全愈合；2分：生長較快，創(chuàng)面被肉芽組織覆蓋面積≥1/2，且＜3/4；4分：生長緩慢，創(chuàng)面被肉芽組織覆蓋面積≥1/4，且＜1/2；6分：無生長，創(chuàng)面被肉芽組織覆蓋面積＜1/4或未見肉芽組織。創(chuàng)面愈合率=（開始時創(chuàng)面面積-結(jié)束時創(chuàng)面面積）÷開始時創(chuàng)面面積×100%。

評價方法：參照國家中醫(yī)藥管理局2012年發(fā)布的中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病癥診斷療效標準》［3］制定。痊愈：潰瘍完全愈合；顯效：潰瘍面積明顯縮小，愈合面積≥75%；有效：潰瘍面積縮小，愈合率＜75%，且≥25%；無效：潰瘍面積縮小，愈合率小于25%或潰瘍面積擴大。總有效率=（愈合例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%；顯效率=（愈合例數(shù)+顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件處理試驗數(shù)據(jù)，計量資料不服從正態(tài)分布用M（P25,P75）描述，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。P＜0.05時差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 愈合面積 就診時復春散組與對照組患者的創(chuàng)面面積無差異，在第1、2、3、4周時復春散組患者的創(chuàng)面面積均較對照組小，差異均具有統(tǒng)計學意義。復春散對于創(chuàng)面面積的愈合效果優(yōu)于對照組，復春散組患者創(chuàng)面愈合速度高于對照組，詳見表1、圖1。

表1 復春散組與對照組愈合面積的比較[M（P25,P75）]

圖1 復春散組與對照組愈合面積情況

2.2 新生肉芽 就診時復春散組與對照組患者的新生肉芽組織評分無差異，在第1、2、3、4周時復春散組患者的新生肉芽組織評分均較對照組小，差異均具有統(tǒng)計學意義。復春散對于新生肉芽組織的愈合效果優(yōu)于對照組，復春散組患者新生肉芽組織評分降低速度高于對照組。詳見表2、圖2。

表2 復春散組與對照組新生肉芽組織評分的比較[M（P25,P75）]

圖2 不同隨訪時間上新生肉芽組織評分的比較

2.3 創(chuàng)面分泌物 在就診時，第1、2、3、4周時復春散組患者的創(chuàng)面分泌物評分均較對照組小，差異均具有統(tǒng)計學意義。復春散組與對照組患者創(chuàng)面分泌物評分下降速度無差異。復春散組的整體創(chuàng)面分泌物評分較對照組低，與基線時的組間差異相關(guān)，見表3、圖3。

表3 復春散組與對照組創(chuàng)面分泌物情況的比較[M（P25,P75）]

圖3 不同隨訪時間上創(chuàng)面分泌物評分的比較

2.4 愈合時間 復春散組的愈合時間（26.43±13.27）d，較對照組(43.11±19.97）d短，差異具有統(tǒng)計學意義（t=-5.612，P＜0.001），見圖4。

圖4 復春散與對照組愈合時間的比較

3 討論

慢性創(chuàng)面亦稱為皮膚潰瘍或者難愈性創(chuàng)面，是指各種原因?qū)е聞?chuàng)面不能按照人體正常的愈合過程在預期的時間內(nèi)愈合的創(chuàng)面，病程遷延不愈達1月以上即為慢性創(chuàng)面，通常其周圍皮膚萎縮變硬，伴有明顯色素沉著。其中對“1個月”的限定并非完全絕對，它往往有賴于創(chuàng)口面積大小、致病病因、患者個體一般健康狀況等多種因素[1]，因此不能以簡單的時間段限定加以劃分。雙下肢通常是慢性潰瘍好發(fā)部位，以血供比較差的小腿中下1/3處更為顯著，創(chuàng)口一旦形成往往遷延不愈，形成慢性難愈性皮膚潰瘍[2]。形成潰瘍的病因千變?nèi)f化，主要有靜脈功能不全、周圍血管性疾病、全身性疾病、外傷瘢痕和感染等。而影響傷口愈合的因素更是復雜多樣，既有全身性的，也有局部的因素[3]。原發(fā)性疾病是引起慢性難愈性皮膚潰瘍的主要原因，病程遷延，創(chuàng)面經(jīng)久不愈，慢性難愈性皮膚潰瘍多發(fā)生在我國中老年人群中，很大程度上難以自行治愈，而且即使愈后很容易復發(fā)，極大地加重了醫(yī)療負擔[4]，不僅會給患者帶來極大的痛苦，而且會給患者家庭造成沉重經(jīng)濟負擔。

重組人表皮生長因子凝膠（rhEGF），大量研究表明，EGF有廣泛的生物學功能,尤其對創(chuàng)面愈合有促進作用[5]，EGF可促進透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白和羥脯氨酸等細胞外基質(zhì)的合成，并能通過增加其他內(nèi)源性生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子，血小板衍生生長因子等的含量或活性而發(fā)揮作用。有學者研究發(fā)現(xiàn)在rhEGF治療的創(chuàng)面中出現(xiàn)了干細胞島現(xiàn)象，提示EGF可能會誘發(fā)成熟的表皮細胞逆分化為表皮干細胞[6]。研究表明，rhEGF對外胚層和內(nèi)胚層來源的細胞均具有很強的促分裂作用，它能促進表皮細胞分化、增殖、分泌和移行，對各種靶細胞有增強作用[7]。創(chuàng)面在修復過程中，創(chuàng)面局部內(nèi)源性EGF及其受體均有不同程度、不同規(guī)律的高表達，但組織中的EGF含量普遍較低，難以滿足細胞增殖和肉芽組織發(fā)育的最大需求，因此采用rhEGF補充內(nèi)源性的EGF不足，對于啟動和調(diào)控細胞的增殖、加速創(chuàng)面修復都具有重要臨床意義。

研究表明，利用rhEGF治療體表慢性潰瘍可促使創(chuàng)緣表皮細胞增殖并移行到肉芽組織表面，進而覆蓋創(chuàng)面，減少傷口的感染機會，加快創(chuàng)面愈合速度，抑制肉芽組織的過度生長，減輕瘢痕組織形成，提高同期治愈率及縮短治愈時間，是臨床上治療體表慢性潰瘍的有效藥物[8]。

研究表明有多種中草藥藥物在抗感染、收斂成痂、促進上皮生長、減少瘢痕組織增生等方面效果明顯[9]。復春散1號主要成分有黃連、黃柏、黃芩、沒藥、冰片、魚腥草等，具有清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛、殺菌消炎、去腐生肌、改善局部血液循環(huán)、促進肉芽組織生長等功能，在創(chuàng)面治療上取得了良好的臨床效果[10-12]。其中黃連、黃柏、大黃具有抗菌和抑菌作用。有研究表明黃連對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和腸球菌均有較強的抑菌作用[13]；大黃有利于創(chuàng)面快速形成質(zhì)膜，起到保護創(chuàng)面防止感染作用[14]；乳香、沒藥、冰片、血竭、元胡等具有行氣活血、止痛消腫、清熱解毒、收斂止血、防腐生肌的功效。李丹等[15]研究發(fā)現(xiàn)血竭乙酸乙酯提取物可顯著促進角質(zhì)形成細胞增殖，提示血竭可能具有促進創(chuàng)面愈合中再上皮化的作用。另有研究表明復春散能夠抑制創(chuàng)面細菌感染，縮短創(chuàng)面愈合過程，減少疤痕增生[16]。

本研究中，實驗組給予復春散治療，對照組給予重組人表皮生長因子凝膠治療，經(jīng)過短期隨訪觀察，結(jié)果顯示，實驗組各時間點治愈率均高于對照組；實驗組創(chuàng)面愈合時間均少于對照組。實驗組疤痕增生情況均少于對比組，實驗組滿意度高于對比組，說明復春散治療后，創(chuàng)面愈合率明顯提高，愈合時間縮短，且更有利于創(chuàng)面恢復。但本實驗存在一定瑕疵，例如：① 本研究由于條件有限，未做多中心研究；也未能結(jié)合動物實驗對本方的療效、機理、安全性進一步的研究；② 觀察創(chuàng)面體征積分評定帶有一定主觀因素，期望權(quán)威的積分量化指標；同時本研究應(yīng)觀察更多客觀指標如：病理切片、相關(guān)實驗室檢查等；③ 由于客觀因素限制，無法保證換藥過程中手法、步驟及藥物濃度的微小差異是否影響結(jié)果；④ 本研究對照組藥物沒有抗感染功效，研究得出復春散改善創(chuàng)面細菌感染的結(jié)論不夠科學性，期望以后研究設(shè)立空白對照組或加入抗生素的藥物，再次驗證其抗感染的作用；⑤ 本研究因人員有限及研究方法等問題，無法實現(xiàn)雙盲法。

綜上所述，對于慢性難愈性創(chuàng)面采用復春散的療效明顯好于重組人表皮生長因子凝膠，使患者住院時間明顯縮短，同期分泌物減少，同期創(chuàng)面面積較小及肉芽組織的生長快，提高了患者的生活質(zhì)量，同時還可以用于部分合并多種基礎(chǔ)疾病、不耐受或不愿接受取皮植皮或皮瓣手術(shù)的患者的治療。