他克莫司軟膏聯(lián)合創(chuàng)?？抵委熂に匾蕾囆云ぱ庄熜в^察

李賢光，李彩霞，朱 薇，羅 雯，曹 蘭

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650051）

糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎（Topical Corticosteroid Dependent Dermatitis）簡稱激素依賴性皮炎，指經(jīng)過外用糖皮質(zhì)激素后原發(fā)皮膚疾患消失，但停用糖皮質(zhì)激素后又出現(xiàn)炎性皮損，需反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素以控制癥狀并逐漸加重的一種皮炎，嚴(yán)格來說也屬于長期外用糖皮質(zhì)激素后發(fā)生的一種副作用[1]。激素依賴性皮炎多見于面、頸、陰囊等部位，尤以面部為多，本課題僅限于對面部激素依賴性皮炎的研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021年3月在我院皮膚科門診就診的60例激素依賴性皮炎患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：① 使用激素時(shí)間≥1個(gè)月；② 皮損對激素具有依賴性：停用激素后（2～10）d，原有皮損復(fù)發(fā)或加重；③ 主觀癥狀：灼熱、瘙癢、疼痛、干燥、脫屑和緊張感；④ 客觀體征：微血管擴(kuò)張、紅斑、潮紅、水腫、丘疹、膿皰、色素沉著、皮膚萎縮或發(fā)生痤瘡。診斷必須具備①和②條，加上③、④條中的1條或2條。其中男性19例，女41例，年齡（21～40）歲，平均年齡（30.56±4.02）歲，病程（6～36）個(gè)月，隨機(jī)分為3組，每組20例。3個(gè)組在病例數(shù)、性別、年齡、病程等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合激素依賴性皮炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；② 自愿參加研究，并簽署知情同意書；③ 入組前未系統(tǒng)應(yīng)用激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對觀察藥物及其賦形劑過敏者；② 患有脂溢性皮炎、蠕形螨病、痤瘡等影響療效評價(jià)者；③ 患有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；④ 已系統(tǒng)使用過激素、免疫抑制劑或抗生素，停藥不足1個(gè)月者；⑤ 曾外用過激素、非甾體類抗炎藥，停藥不足1周者；⑥ 妊娠及哺乳期女性。

1.2 方法 入選符合激素依賴性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為三組，每組20例。A組：0.1%他克莫司軟膏（安斯泰來有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140148）聯(lián)合創(chuàng)?？的z原貼敷料（廣州創(chuàng)爾生物技術(shù)有限公司，商標(biāo)證號(hào)第21823611號(hào)）。患者清洗皮膚后，將創(chuàng)福康膠原貼敷料敷于面部，每天使用1次，30min/次，連續(xù)使用1周，第二周開始每周使用（2～3）次，30d為一個(gè)療程。在此期間，同時(shí)給予0.1%他克莫司軟膏外涂患處，2次/d；B組：單用0.1%他克莫司軟膏，0.1%他克莫司軟膏早晚各1次涂擦于患者面部；C組：單用創(chuàng)?？的z原貼敷料治療。三組均予口服抗組胺藥物，依巴斯汀片，10mg，每晚1片。

1.3 療效判定 治療一個(gè)月后按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行癥狀評分[3]，自覺癥狀：灼熱、瘙癢、疼痛、干皺感、緊脹感，分別按無、輕、中、重計(jì)為（0～3）分；客觀癥狀中紅斑、脫屑、色素沉著、皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張分別按無、輕、中、重計(jì)為（0～3）分；丘疹、水皰的計(jì)數(shù)分別按無、＜10個(gè)、（10～20）個(gè)、（21～40）個(gè)、＞40個(gè)計(jì)為（0～4）分。療效指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）÷治療前總積分×100%。治愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)為60%～89%；好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)為20%～59%；無效：療效指數(shù)＜20%?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的對比采用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的對比采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 A組治愈10例，顯效5例，好轉(zhuǎn)3例，無效2例，總有效率為75%；B組治愈8例，顯效4例，好轉(zhuǎn)5例，無效3例，總有效率為60%；C組治愈0例，顯效5例，好轉(zhuǎn)10例，無效5例，總有效率為25%。三組之間有效率比較有顯著性差異（P＜0.05）。A組和B組比較，兩組之間有效率沒有顯著性差異（P＞0.05）。B組與C組比較，兩組之間有效率有顯著性差異（P＜0.05）。A和C組比較，兩組之間有效率有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 由于他克莫司軟膏有一定的刺激性，治療期間可出現(xiàn)面部灼燒、局部發(fā)紅、水腫、水皰等不良反應(yīng)，對A組和B組的患者在入組時(shí)詳細(xì)交待了注意事項(xiàng)：① 用藥前先用清潔冷水紗布冷敷面部20min或先用創(chuàng)?？道浞筚N貼敷面部20min，之后再用藥膏；② 將他克莫司軟膏在使用之前及使用之后放于冰箱冷藏，在一定程度上可以減少刺激性反應(yīng)；③ 先將他克莫司軟膏在面頰外側(cè)進(jìn)行局部試用，如無明顯刺激性反應(yīng)，次日再用于面部其余部位。經(jīng)上述操作后，仍有部分患者由于皮膚比較敏感、屏障功能差而對他克莫司軟膏出現(xiàn)刺激反應(yīng)。A組有2人、B組有4人出現(xiàn)一過性紅腫、灼熱，經(jīng)生理鹽水濕敷、冷噴，后續(xù)再使用他克莫司軟膏則未再出現(xiàn)明顯不適。C組患者未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，隨著人們物質(zhì)文化生活水平的提高，護(hù)膚的理念逐步深得人心，人們開始關(guān)注各種各樣的護(hù)膚品。但有些不良商家為了讓自己生產(chǎn)的護(hù)膚品快速占領(lǐng)市場，讓消費(fèi)者快速見到所謂的“美白、嫩膚”等功效，在護(hù)膚品中或多或少添加了糖皮質(zhì)激素類藥物，消費(fèi)者長期使用后便出現(xiàn)了激素依賴的各種表現(xiàn)，如皮膚瘙癢、灼熱、紅斑、疼痛、皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、鱗屑、丘疹等，對患者的身心造成了極大的傷害。

激素依賴性皮炎的發(fā)生機(jī)制是由于長期反復(fù)外用糖皮質(zhì)激素，抑制表皮細(xì)胞的增殖與分化，導(dǎo)致角質(zhì)層細(xì)胞的減少及功能異常，破壞了表皮通透性屏障及降低了角質(zhì)層含水量，誘發(fā)一連串的炎癥反應(yīng)。其中包括角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子擴(kuò)散至真皮時(shí)，進(jìn)一步誘發(fā)真皮炎癥性反應(yīng)，由于表皮屏障功能的破壞，對外界物理及化學(xué)因子如日光、熱、清潔劑等外來刺激敏感性增加，進(jìn)一步激發(fā)皮炎的發(fā)生[1]。由于長期外用激素，一方面可以在激素發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)，加重因其他疾病導(dǎo)致的皮膚屏障破壞，另一方面激素本身也可以誘導(dǎo)某些炎癥因子的表達(dá)，特別是停用藥物后（1～2）周內(nèi)更為明顯．導(dǎo)致面部皮膚炎癥的反復(fù)并逐漸加重，從而產(chǎn)生對外用激素的依賴[4]。

有學(xué)者報(bào)道采用激素遞減的方法治療激素依賴性皮炎，并取得了良好的療效。錢曉瑩等[5]采用弱效激素氫化可的松（尤卓爾）乳膏遞減聯(lián)合肝素鈉軟膏治療激素依賴性皮炎，痊愈率高于尤卓爾乳膏遞減組。蔡磊等[6]采用尤卓爾乳膏遞減聯(lián)合青鵬軟膏治療激素依賴性皮炎，與氟芬那酸丁酯軟膏進(jìn)行對照研究，8周后觀察療效，治療組痊愈率和有效率均高于對照組。這些采用激素遞減的方法不同程度上都可以有效緩解皮膚對激素的依賴，也就是人們所說的“戒斷”，同時(shí)也能改善皮膚的炎癥，但這些方法起效慢，患者臨床依從性不高，可能會(huì)造成病人的流失。因此，本研究旨在探討一種完全脫離激素，同時(shí)起效快、可以修復(fù)皮膚屏障的治療方法。

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，干擾了早期T細(xì)胞激活，而T細(xì)胞的激活又涉及免疫反應(yīng)的所有細(xì)胞和調(diào)節(jié)因子，這樣就提供了一個(gè)有效的免疫抑制治療[7]。同時(shí)他克莫司還可以抑制皮膚肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞釋放炎性遞質(zhì)[8]。徐賢挺等[9]采用0.1%他克莫司軟膏外涂，2次/d，同時(shí)肌內(nèi)注射卡介菌多糖核酸注射液2ml，3d/次，治療8周，于療程結(jié)束后4周評估，發(fā)現(xiàn)治療組的有效率與單用他克莫司軟膏組比較無差異，但反跳率低于單用他克莫司軟膏組。劉曉紅等[10]采用0.03%他克莫司軟膏外用，早、晚各1次。對照組給予已氧苯柳胺軟膏外用，早、晚各1次，均連用4周后停藥。兩組均口服抗組胺藥物鹽酸左西替利嗪膠囊5mg，1次/d，復(fù)方甘草酸苷片，一次2片，3次/d，結(jié)果為治療組有效率優(yōu)于對照組。鑒于他克莫司有確切的抗炎作用，且其作用具有一定的選擇性，即主要作用于炎癥相關(guān)細(xì)胞，同時(shí)可促進(jìn)皮膚膠原的合成和皮膚屏障的恢復(fù)，故理論上該藥不僅可代替激素類制劑的抗炎作用，避免了因長期外用激素而引起的皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)[11-12]。

創(chuàng)?？的z原貼敷料含有人體必需氨基酸，能為皮損處細(xì)胞提供營養(yǎng)，促進(jìn)皮損的恢復(fù)，三層無紡棉和膠原液結(jié)合方式作用于皮膚，既能防止皮損處發(fā)生感染，也能軟化皮膚角質(zhì)層，促進(jìn)皮損恢復(fù)；膠原貼敷料中的膠原可直接滲透到真皮層中，獨(dú)特的三螺旋結(jié)構(gòu)和羥脯氨酸結(jié)構(gòu)具有很強(qiáng)的保水性；同時(shí)，創(chuàng)福康貼膠原敷料減少了外來過敏物質(zhì)對患處的刺激。

本研究采用他克莫司軟膏聯(lián)合創(chuàng)福康膠原貼輔料治療激素依賴性皮炎的有效率（75%）高于單用他克莫司軟膏（60%），但兩組間比較沒有顯著性差異（P＞0.05），這可能與研究的樣本量不夠大有關(guān)。聯(lián)合療法比單用他克莫司軟膏的不良反應(yīng)例數(shù)相對更少，這可能和創(chuàng)?？的z原帖輔料的修復(fù)作用有一定關(guān)系。單用創(chuàng)?？的z原帖輔料組有效率（25%）明顯低于其他兩組，且和其他兩組比較有顯著性差異（P＞0.05）。

盡管他克莫司軟膏對于治療激素依賴性皮炎有其獨(dú)特的優(yōu)勢，但是醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)該清醒認(rèn)識(shí)到：由于患者長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素，皮膚屏障功能已嚴(yán)重受損。初期的治療以控制皮膚炎癥為主，后期則以修復(fù)皮膚屏障為重點(diǎn)，最終解除皮膚對激素的依賴性，緩解敏感癥狀。當(dāng)患者皮膚炎癥被控制、主觀癥得到改善以后，則不應(yīng)該再以他克莫司軟膏為主導(dǎo)，而是應(yīng)該注重皮膚的保濕和修復(fù)，如采用舒敏之星進(jìn)行導(dǎo)入、貼創(chuàng)?？的z原帖輔料以及黃光等綜合治療，從而達(dá)到“標(biāo)本兼治”，最終治愈激素依賴性皮炎。