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    貝伐單抗治療非小細(xì)胞肺癌的高血壓風(fēng)險(xiǎn):一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

    2021-09-13 07:15:22劉早陽羅強(qiáng)楊懿任福強(qiáng)汪漢
    心血管病學(xué)進(jìn)展 2021年8期
    關(guān)鍵詞:貝伐單抗異質(zhì)性

    劉早陽 羅強(qiáng) 楊懿 任福強(qiáng) 汪漢

    (1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心胸外科,四川 成都 610031; 2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610031)

    貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的重組人源化單克隆抗體,已在美國(guó)被批準(zhǔn)作為結(jié)直腸癌的一線和二線治療以及晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的一線治療[1]。在結(jié)直腸癌中,大量研究顯示貝伐單抗導(dǎo)致的高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,且高血壓的發(fā)生與結(jié)直腸癌預(yù)后明顯相關(guān)[2]。一項(xiàng)歐洲的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究納入1 043例晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者,研究結(jié)果顯示:與單獨(dú)使用順鉑/吉西他濱相比,不同劑量貝伐單抗的中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng),在這項(xiàng)研究中,分別有10%、23%和31%的患者接受單純化療、化療加小劑量貝伐單抗和化療加大劑量貝伐單抗治療,結(jié)果顯示高血壓的發(fā)生率分別為10%、23%和31%[1]。其他的一些研究也顯示了類似的結(jié)果[3]。然而,目前尚不清楚貝伐單抗治療NSCLC患者高血壓的總體風(fēng)險(xiǎn),現(xiàn)進(jìn)行這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)以評(píng)估貝伐單抗治療NSCLC患者的高血壓總體風(fēng)險(xiǎn)。

    1 資料和方法

    1.1 檢索策略

    檢索Embase、PubMed和Cochrane等相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫的所有相關(guān)英文文獻(xiàn),檢索日期為從建庫至2021年8月1日,并對(duì)所有入選研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了檢查。檢索詞如下:“non-small-cell lung cancer”“carcinoma,non-small-cell lung”“bevacizumab”“randomized controlled trials”“clinical trials”“controlled clinical trials”“clinical trial as topic”和“randomized controlled trial as topic”。

    1.2 文獻(xiàn)篩選

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)NSCLC患者;(2)比較貝伐單抗與對(duì)照組的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(3)有關(guān)高血壓的可用數(shù)據(jù)。

    1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估

    首先,納入標(biāo)準(zhǔn)被獨(dú)立應(yīng)用于所有已確定的研究,所有已確定引文的標(biāo)題和摘要也被獨(dú)立提取。在回顧總結(jié)后,不同的研究者對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,以確保數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。如果存在差異,則進(jìn)行商討以達(dá)成統(tǒng)一意見。

    使用Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),滿分為5分,其中分值越高則證明納入文獻(xiàn)質(zhì)量越高。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、無進(jìn)展生存期均值、總生存期均值、貝伐單抗組和對(duì)照組的患者數(shù)量以及不良結(jié)局。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    Stata16.0軟件生成森林圖和漏斗圖,同時(shí)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計(jì)算貝伐單抗治療NSCLC患者的高血壓總體風(fēng)險(xiǎn)。通過I2進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià),當(dāng)I2為0%~40%時(shí)排除異質(zhì)性,30%~60%為中度異質(zhì)性,50%~90%為亞異質(zhì)性,75%~100%為異質(zhì)性。若I2>50%,則采取隨機(jī)效應(yīng)模型,反之則采取固定效應(yīng)模型,最后,使用漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。P<0.05提示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 檢索及納入研究的描述

    初步檢索文獻(xiàn)28 883篇,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后,最終納入文獻(xiàn)13篇[4-16](見圖1)。共有4 116例受試對(duì)象,其中試驗(yàn)組1 936例,對(duì)照組2 280例,納入的一般信息見表1。

    圖1 檢索圖

    2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    納入的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較高,有2篇文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分為5分,另2項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分為4分,有5項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分為3分。

    2.3 高血壓和3級(jí)以上高血壓的發(fā)生率

    共有8篇文獻(xiàn)記錄了使用貝伐單抗治療NSCLC患者發(fā)生高血壓的人數(shù)(n=1 225),并對(duì)高血壓的發(fā)病率進(jìn)行了分析(3%~48%),發(fā)現(xiàn)來自日本的晚期非鱗狀細(xì)胞癌患者的發(fā)病率最高(48%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=92.6%,P<0.001),計(jì)算出高血壓的發(fā)病率為17%(95%CI8%~24%),見圖2。

    對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行3級(jí)以上高血壓的發(fā)病率分析(3%~40%),發(fā)現(xiàn)美國(guó)的表皮生長(zhǎng)因子受體突變NSCLC患者3級(jí)以上高血壓發(fā)病率最高,為40%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上高血壓總發(fā)病率為8%(95%CI5%~11%),見圖3。

    2.4 高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

    有7篇文獻(xiàn)比較了使用或未使用貝伐單抗治療NSCLC患者高血壓的發(fā)生例數(shù),其中試驗(yàn)組1 225例,對(duì)照組1 887例。與未使用貝伐單抗患者相比,使用貝伐單抗患者高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[OR=2.05(95%CI1.37~2.72),I2=0,P<0.001],見圖4。

    表1 研究的的一般特征

    圖2 高血壓患者的發(fā)病率

    圖3 3級(jí)以上高血壓患者的發(fā)病率

    圖4 高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

    2.5 3級(jí)以上高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

    共納入10篇文獻(xiàn),其中試驗(yàn)組1 954例,對(duì)照組2 280例。與對(duì)照組相比,使用貝伐單抗治療NSCLC患者3級(jí)以上高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[OR=1.40(95%CI1.02~1.78),I2=0,P<0.001],見圖5。

    2.6 發(fā)表偏倚

    對(duì)9個(gè)研究繪制漏斗圖,以調(diào)查潛在的發(fā)表偏倚。該圖表研究分布不對(duì)稱,不存在發(fā)表偏倚。同時(shí),采用Egger’s檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估,未發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上高血壓的OR值存在明顯的發(fā)表偏差(P=0.982 1),見圖6。

    3 討論

    在臨床上,貝伐單抗被廣泛用于實(shí)體惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的治療,是一線治療藥物。貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的重組人源化單克隆抗體,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療有一定的副作用,其中較為明顯的一個(gè)副作用就是高血壓,在使用貝伐單抗治療不同類型的惡性腫瘤患者中,普遍存在高血壓[1-2]。部分研究顯示雖然貝伐單抗誘發(fā)高血壓的發(fā)病率和確切的發(fā)病機(jī)制還需更多的證據(jù)來闡明,但其誘發(fā)高血壓是肯定的,無血壓升高提示貝伐單抗治療無反應(yīng),并可能導(dǎo)致治療策略的迅速改變。此外,對(duì)個(gè)別患者進(jìn)行貝伐單抗劑量滴定直到血壓升高,可能會(huì)導(dǎo)致更好的抗腫瘤效果。本研究初步解決了一個(gè)問題:貝伐單抗治療NSCLC患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,即:NSCLC患者中,接受貝伐單抗的患者高血壓和3級(jí)以上高血壓發(fā)病率分別為17%和8%;其次,接受貝伐單抗的患者高血壓和3級(jí)以上高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。

    本研究表明,接受貝伐單抗治療的NSCLC患者高血壓和3級(jí)以上高血壓發(fā)病率分別為17%和8%。其高血壓和3級(jí)以上高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR值分別為2.05和1.40)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外其他研究[3]的報(bào)道:接受血管生成抑制劑治療的晚期NSCLC患者發(fā)生高血壓的OR值為8.07,發(fā)生3級(jí)以上高血壓的OR值為5.93。這與筆者的研究結(jié)果有所不同,原因可能在于筆者的研究納入了更多的臨床試驗(yàn),此外,納入人群的不同也可能導(dǎo)致這個(gè)結(jié)果。但不管怎樣,貝伐單抗治療與高血壓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。在貝伐單抗治療期間,持續(xù)監(jiān)測(cè)和有效的高血壓管理是很重要的。臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到,任何接受貝伐單抗治療的患者都有可能患上高血壓,特別是那些高?;颊?。貝伐單抗引起的高血壓可能基于一種未知的高血壓發(fā)病機(jī)制。根據(jù)現(xiàn)有研究,其機(jī)制主要有三種學(xué)說:一氧化氮學(xué)說、腎損害學(xué)說以及先兆子癇樣學(xué)說[1]。在這些發(fā)病機(jī)制中,貝伐單抗抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮,進(jìn)一步抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮因子通路,最終導(dǎo)致血栓性微血管病變,內(nèi)皮細(xì)胞增生和毛細(xì)血管狹窄可能是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    圖5 3級(jí)以上高血壓患者的相對(duì)危險(xiǎn)度

    筆者的研究有一定的適用性,原因在于筆者納入的研究存在不同的異質(zhì)性,例如不同的機(jī)構(gòu)、貝伐單抗的劑量和給藥時(shí)間以及研究的時(shí)間。此外,隔鹽灸治療的設(shè)計(jì)也有所不同。但無論如何,本研究表明,貝伐單抗治療NSCLC患者與患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)。早期監(jiān)測(cè)和有效治療高血壓可能是安全使用該藥的關(guān)鍵點(diǎn)。

    圖6 3級(jí)以上高血壓患者漏斗圖

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