胃食管反流病與消化道微生態(tài)的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊潔 楊紅菊

摘要： 胃食管反流?。℅ERD）是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)GERD與消化道微生態(tài)存在明顯的相關(guān)性。GERD患者的食管菌群存在明顯改變，GERD與小腸細(xì)菌過度增長（SIBO）、腸道微生態(tài)也有密切聯(lián)系。消化道微生態(tài)改變可通過激活免疫炎性反應(yīng)，影響胃食管動(dòng)力，提高內(nèi)臟敏感度等多種機(jī)制，參與GERD的病理生理過程。該文就GERD與消化道微生態(tài)的關(guān)系作一綜述。

關(guān)鍵詞： 胃食管反流病;消化道微生態(tài);相關(guān)性

【中圖分類號】R47 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）09-311-02

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流進(jìn)入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的不適癥狀和（或）并發(fā)癥[1]，臨床上GERD可分為非糜爛性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）、Barrett食管（BE）。GERD發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為涉及物理、化學(xué)、精神和神經(jīng)等多方面因素[3]。近年來隨著新一代測序技術(shù)和宏基因組研究以及生物信息學(xué)的發(fā)展，人們對消化道微生物組學(xué)的研究不斷深入。越來越多的證據(jù)表明消化道微生態(tài)對維持機(jī)體的健康至關(guān)重要，而消化道微生態(tài)紊亂與多種疾病密切相關(guān)，并影響疾病的治療[4]。隨著對消化道微生態(tài)的深入研究，人們逐漸認(rèn)識到GERD與消化道微生態(tài)存在明顯的相關(guān)性，本文就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 GERD與食管微生態(tài)

GERD的發(fā)病機(jī)制主要與下食管括約?。?ower esophageal sphincter，LES）壓力下降、一過性LES松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）、胃排空障礙等因素有關(guān)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，食管微生態(tài)與上述發(fā)病機(jī)制存在相關(guān)性。隨著微生物宏基因技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，通過微生物（主要是細(xì)菌和真菌）基因組學(xué)的探索，使人類從一個(gè)更新的視角去觀察、分析微生態(tài)，使微生態(tài)研究推進(jìn)了一大步。Yang等[5]采用16S rDNA高通量測序分析技術(shù)對食管微生態(tài)進(jìn)行了探究，具體可將食管菌群分成2類：I型和Ⅱ型，其中I型主要為革蘭陽性菌，以厚壁菌門為主;Ⅱ型主要為革蘭陰性菌，包含了擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、螺旋體門。研究發(fā)現(xiàn)I型和Ⅱ型微生物群種類及數(shù)目在健康食管和疾病狀態(tài)下的食管分布存在差異。正常的食管主要貯存I型微生物。Ⅱ型微生物主要與食管疾病的狀態(tài)有關(guān)，如食管炎、Barrett食管。Yang等[6]通過對菌群的分析發(fā)現(xiàn)，類型Ⅱ細(xì)菌中革蘭染色陰性細(xì)菌組成占53.4%，類型I細(xì)菌中革蘭染色陰性細(xì)菌只占14.9%。脂多糖（1ipopolysac charities，LPS）是革蘭陰性細(xì)菌主要的外膜結(jié)構(gòu)，LPS可通過激活Toll樣受體4（Toll-like receptors4，TLR4）進(jìn)而直接激活下游NF-JcB炎癥反應(yīng)通路;或者通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a），后者通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合間接激活食管上皮細(xì)胞NF-KB炎癥反應(yīng)通路[7]。NF-KB參與細(xì)胞炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答，與GERD的發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)。

2 GERD與胃內(nèi)微生態(tài)

胃是人類重要的的容量器官、消化器官，由于胃壁細(xì)胞分泌大量胃酸的原因，胃內(nèi)的pH一般維持在1.3～1.8，這樣特殊的酸性環(huán)境下，曾令人們認(rèn)為胃內(nèi)幾乎不可能存在微生物。然而，隨著生物科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對胃內(nèi)微生態(tài)的認(rèn)識不斷更新。通過基因測序，Bik等[8]發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)菌群共有128個(gè)種系型，分屬于8個(gè)門，其中優(yōu)勢菌群占5個(gè)門，分別是擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門、放線菌門和變形菌門。在胃內(nèi)微生態(tài)中，幽門螺桿菌（Hp）感染與慢性胃炎、胃潰瘍等消化道疾病關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)其與GERD也存在一定的相關(guān)性。2000年，Haruma K等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，反流性食管炎患者與無癥狀對照組受試者相比，Hp感染率更低，分別為41%、76%（P<0.01），并且年齡越大差異越明顯，在>60歲的研究對象中Hp感染率分別為29%、85%。李強(qiáng)等[10]通過對80例GERD患者的Hp感染情況分析發(fā)現(xiàn)，Hp感染可能對GERD發(fā)生有一定保護(hù)作用。但仍有報(bào)道認(rèn)為GERD患者的Hp感染率與非GERD患者無異，Hp感染與GERD及Barrett食管的發(fā)生無明顯關(guān)系。例如，Ott等[11]通過一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hp根除成功與否對1年內(nèi)GERD的發(fā)病率無明顯影響。由于我國是胃癌高發(fā)國家，故我國推薦根除Hp[12]。也有一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與胃排空存在關(guān)系。胃排空障礙是GERD的發(fā)病機(jī)制之一，有研究顯示，約33%的GERD患者餐后2h胃內(nèi)容量超過正常人，而餐后4h則有26%的患者超過正常人[13]。目前國內(nèi)外對Hp感染與胃排空的關(guān)系尚無統(tǒng)一認(rèn)識，亦有學(xué)者認(rèn)為Hp感染并不影響GERD患者的胃動(dòng)[14]。

3 GERD與腸道微生態(tài)

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，包含500～1000種不同的類型。按照細(xì)胞數(shù)量計(jì)算，細(xì)胞總量幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍。按照編碼的基因數(shù)量計(jì)算，至少是人體自身基因數(shù)量的100倍[15]。腸道與食管在解剖上并不直接相連，然而腸道菌群卻與GERD存在著直接或者間接的聯(lián)系。Pimentel等[16]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）時(shí)，腸道內(nèi)產(chǎn)生的甲烷可減緩小腸的運(yùn)輸，影響胃排空。胃排空障礙可導(dǎo)致或加重胃食管反流。Kim等[17]通過臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）患者SIBO的發(fā)生率更高，姚佳等[18]通過臨床對照研究發(fā)現(xiàn)反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）組和健康對照組中SIBO者所占比例分別為75%/（55/78）、6.7%（2/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

4.消化道微生態(tài)在GERD病理生理機(jī)制中的潛在作用

4.1激活免疫炎性反應(yīng)

炎性因子介導(dǎo)的食管黏膜炎性損傷是GERD發(fā)病的重要病理生理機(jī)制。Blackett等[19]的研究顯示，GERD和BE患者中革蘭陰性彎曲桿菌的富集增高，而彎曲桿菌的定植會導(dǎo)致炎性因子白細(xì)胞介素-18（IL-18）表達(dá)顯著升高?？梢?，消化道微生態(tài)紊亂可通過激活炎性反應(yīng)通路導(dǎo)致食管黏膜損傷，其作用機(jī)制可能為：胃食管反流使食管下段黏膜環(huán)境改變，革蘭陰性菌由于對酸性環(huán)境和膽鹽的敏感度較低，致使其數(shù)量增加，同時(shí)其細(xì)菌胞壁成分脂多糖（LPS）也相應(yīng)增多[20]。LPS會激活食管上皮細(xì)胞T01l樣受體4（TLR4），通過TLR4/核因子-KB（NF-KB）信號通路，刺激產(chǎn)生炎性因子，進(jìn)而引起強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)[21]。而炎性反應(yīng)反過來又可能通過一些尚不完全了解的機(jī)制（如炎性反應(yīng)引起的硝酸鹽增加可能促進(jìn)兼性厭氧菌的富集）導(dǎo)致微生態(tài)改變，從而引發(fā)菌群失調(diào)-炎性反應(yīng)-菌群失調(diào)的惡性循環(huán)[22]。

4.2影響胃食管動(dòng)力

胃食管動(dòng)力異常是GERD重要的病理生理機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，IJS與LES靜息壓的下降密切相關(guān)，且存在劑量依賴性，還與胃排空延遲相關(guān)，這兩個(gè)因素均可導(dǎo)致GERD的持續(xù)和惡化[20]。相關(guān)機(jī)制可能是：LPS增多激活TLR4/NF-JcB信號通路，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，導(dǎo)致一氧化氮（NO）合成增多，從而引起LES的異常松弛;NF-KB途徑的激活還可影響COX-2的產(chǎn)生，延遲胃排空[23]。腸道菌群紊亂可影響5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠血漿5-HT水平明顯降低，這可以通過梭狀芽孢桿菌代謝生成的scFA進(jìn)行糾正[24]。然而，微生態(tài)紊亂引起的神經(jīng)遞質(zhì)改變對GERD的發(fā)生、發(fā)展是否有顯著的臨床影響仍需更多的研究來進(jìn)一步證明。

4.3提高內(nèi)臟敏感度

食管內(nèi)臟高敏感與GERD反流癥狀密切相關(guān)。食管內(nèi)臟高敏感表現(xiàn)為食管對酸或機(jī)械性擴(kuò)張的敏感度升高，對疼痛刺激的閾值降低，輕度的食管刺激即可表現(xiàn)出典型的反酸、燒心癥狀。腸道菌群可通過“微生物-腦-腸軸”影響內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)控機(jī)制，參與內(nèi)臟高敏感的發(fā)生[25]。研究發(fā)現(xiàn)無菌小鼠表現(xiàn)出內(nèi)臟超敏及疼痛閾值降低，而行菌群移植后無菌小鼠可恢復(fù)正常的內(nèi)臟敏感度，疼痛閾值升高[26]。消化道微生態(tài)改變?nèi)绾斡绊懯彻軆?nèi)臟敏感度，進(jìn)而引起或加重GERD癥狀，目前國內(nèi)外關(guān)于這方面的研究報(bào)道尚少，相關(guān)研究有待開展。

5結(jié)語

GERD與消化道微生態(tài)存在諸多聯(lián)系，消化道菌群數(shù)量龐大，其具體組成及相互之問、與宿主之間的聯(lián)系錯(cuò)綜復(fù)雜。消化道微生態(tài)改變可通過激活免疫炎性反應(yīng)通路，影響食管及胃腸動(dòng)力，增加食管內(nèi)臟敏感度等多種機(jī)制參與GERD的病理生理過程。然而，目前GERD與消化道微生態(tài)關(guān)系的研究仍存在許多空白與不足：GERD與腸道微生態(tài)直接的相關(guān)性研究不足;消化道微生態(tài)在GERD病理生理機(jī)制中的潛在作用尚未明確等。這些問題需要更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)與闡明。深化GERD與消化道微生態(tài)相關(guān)性的研究，探索GERD發(fā)病相關(guān)的特定菌群，進(jìn)而通過調(diào)整消化道微生態(tài)來治療GERD，有可能成為治療GERD的新思路與新方法。

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