芒果苷的抗炎作用研究進(jìn)展

王冉 焦響樂 王哲歡 張慧茹 李曉天

摘要：炎癥是機(jī)體對各種致炎刺激引起的局部損傷所產(chǎn)生的具有防御意義的自我保護(hù)反應(yīng)，許多疾病被認(rèn)為與炎癥有關(guān)，如癌癥、代謝紊亂、衰老和神經(jīng)退行性疾病。芒果苷是一種天然存在的多酚，已被證明可以在多種病理生理?xiàng)l件下發(fā)揮抗炎作用。文章對芒果苷在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤和關(guān)節(jié)炎等疾病中的抗炎作用進(jìn)行了詳細(xì)闡述，從而深入評估芒果苷的抗炎潛力，為進(jìn)一步的開發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：芒果苷;抗炎作用;綜述

芒果苷是一種黃酮類化合物，在結(jié)構(gòu)上稱為1，3，6，7-四羥基黃原酮-C2-β-D-葡萄糖苷，分子式為 C19H18O11，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖 1。它在自然界中最主要的來源是芒果，可從芒果的葉、莖皮、果皮和根等部位中大量分離得到[1]。

芒果苷具有多種藥理作用，包括抗糖尿病、抗腫瘤、調(diào)節(jié)脂肪代謝、心臟保護(hù)、抗高尿酸、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等[2-4]。炎癥是機(jī)體對外界刺激或內(nèi)部損傷的一種主動防御反應(yīng)。許多疾病的發(fā)生都與炎癥有著密切的關(guān)系如癌癥、代謝紊亂、衰老和神經(jīng)退行性疾病[5]。目前的抗炎治療手段主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDS）和糖皮質(zhì)激素，但這兩種藥物都有不同的副作用，如心臟毒性、肝臟毒性和免疫功能障礙，因此急需開發(fā)安全有效的新型抗炎藥物[6， 7]。基于芒果苷的抗炎特性，本文對其在各器官病理生理中的抗炎作用進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

1.芒果苷對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗炎作用

神經(jīng)系統(tǒng)是身體的支配系統(tǒng)，在氧化應(yīng)激和體內(nèi)炎癥爆發(fā)等情況下其功能會發(fā)生改變，從而導(dǎo)致不同的病理生理并發(fā)癥[8]，而芒果苷中的C-糖基黃原酮結(jié)構(gòu)和多羥基成分，使其具有抗氧化和抗炎的特性[1]。Jangra A等人的研究表明芒果苷預(yù)處理能夠降低脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠海馬區(qū)和前額葉皮質(zhì)中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的水平，抑制神經(jīng)炎癥和行為異常，從而改善認(rèn)知功能障礙[9]。此外，在LPS誘導(dǎo)的腦損傷中，芒果苷抑制了海馬區(qū)IL-6的產(chǎn)生和胱硫醚-b-合酶的表達(dá)，減輕了小鼠腦部炎癥相關(guān)的疾病行為[10]。Marquez L等人證明芒果苷（15、30和60 mg/kg，口服）可以抑制糖皮質(zhì)激素、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 、核因子-κB（ NF-κB）、一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶- 2（COX- 2）等炎癥相關(guān)因子的分泌，并且預(yù)防下丘腦/垂體/腎上腺（HPA）應(yīng)激軸調(diào)節(jié)失調(diào)、神經(jīng)炎癥和氧化損傷[11]。此外，芒果苷在大鼠脊髓挫傷所致的神經(jīng)性疼痛中通過調(diào)節(jié)脊髓含水量，以及炎癥細(xì)胞因子和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平來減輕大鼠脊髓損傷[12]。

2.芒果苷對心血管系統(tǒng)疾病的抗炎作用

氧化損傷或炎癥性疾病會造成從血液從心臟流向身體各部位的過程受阻，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。在一項(xiàng)心肌梗死實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，單次靜脈注射芒果苷（5，10或20 mg/kg）后，其以劑量依賴的方式改善心臟血流參數(shù)和纖維紊亂，而且芒果苷（20 mg/kg，連續(xù)4周）能使心臟恢復(fù)射血功能，減少TNF-α和裂解caspase-3的積聚，上調(diào)bcl-2的水平[13]。此外，芒果苷（50或100 mg/kg，連續(xù)5周）對阿霉素所致心電圖異常也有改善作用，并能降低脫氫酶和肌酸磷酸激酶同工酶等心臟毒性標(biāo)志物的表達(dá)。組織病理學(xué)觀察顯示芒果苷治療后心臟的炎癥細(xì)胞數(shù)、纖維化面積和壞死病灶明顯減少，表明芒果苷可能對心肌梗死所致的心室肥大和纖維化有預(yù)防作用[14]。心臟炎癥和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）聚集與糖尿病性心肌病（DCM）的病理過程密切相關(guān)。在高脂飲食誘導(dǎo)的DCM大鼠中，芒果苷可有效降低NF-κB核移位，降低TNF-α、IL-1β 等炎性因子的表達(dá)[15]。從而可知芒果苷對心血管疾病的炎癥有良好的治療效果。

3.芒果苷對腎臟疾病的抗炎作用

在糖尿病引起的腎功能障礙大鼠中，芒果苷可調(diào)節(jié)BUN、肌酐、尿酸、白蛋白含量等應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物的水平。芒果苷還通過調(diào)節(jié)不同的信號分子，如MAPKs，NF-ΚΒ，PKC亞型和TGF-β1，以及凋亡途徑來發(fā)揮治療作用[16]。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)都會導(dǎo)致TGF-β的表達(dá)增加，邱水晶等[17] 通過研究證實(shí)芒果苷能降低糖尿病大鼠腎臟中TGF-β的水平，調(diào)節(jié)體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-2（TIMP-2）的平衡，從而改善因細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）生成、 積聚所導(dǎo)致的糖尿病腎臟損傷。另一項(xiàng)高尿酸血癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯孔C明芒果苷可以調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，并阻止尿酸在腎組織中的重吸收，從而促進(jìn)尿酸的排泄[18]。芒果苷還通過調(diào)節(jié)NLRP3和Nrf2的產(chǎn)生，減輕CLP誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的腎功能障礙和形態(tài)變化，以及降低血清IL-1β和IL-18水平，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡和腎臟NLRP3炎癥小體的激活來保護(hù)腎臟免受損傷[19]。

4.芒果苷對肝臟疾病的抗炎作用

Das J等人的研究證明芒果苷通過下調(diào)TNF-a、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-10等促炎因子mRNA的表達(dá)，抑制NF-ΚΒ的核轉(zhuǎn)位和氧化/亞硝酸鹽應(yīng)激，從而改善氨基半乳糖誘導(dǎo)的大鼠肝臟毒性[20]。Pal PB等人研究了芒果苷對鉛誘導(dǎo)的肝損傷和細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用的分子機(jī)制，結(jié)果表明其可抑制活性氧（ROS）的產(chǎn)生，降低ALT、ALP等血清標(biāo)志酶的水平并通過MAPKs/NF-κB/線粒體依賴的途徑顯示出抗氧化和抗凋亡的特性[21]。另外，在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型中，與標(biāo)準(zhǔn)保肝藥物水飛薊素相比，芒果苷預(yù)處理可降低血清天冬氨酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素和炎癥介質(zhì)TNF-β的水平，對肝臟具有明顯的保護(hù)作用[22]。此外，在LPS和D-氨基半乳糖（D-GalN）誘導(dǎo)的急性肝損傷中，芒果苷呈劑量依賴性上調(diào)Nrf2和HO-1的表達(dá)，而且還能明顯抑制脂多糖/D-半乳糖胺誘導(dǎo)的炎癥因子（IL-1β、TNF-α、NLRP3）、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（CARD和Caspase-1）的表達(dá)[23]。

5.芒果苷對呼吸系統(tǒng)疾病的抗炎作用

芒果苷對各種與炎癥過程相關(guān)的肺損傷具有保護(hù)作用。在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，芒果苷能夠抑制體重減輕和水腫形成，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，并使在支氣管肺泡液中炎性細(xì)胞的數(shù)量減少，從而減輕肺損傷[24]。另一項(xiàng)研究表明，芒果苷治療肺損傷的動物時，其通過激活超氧化物歧化酶，降低的丙二醛和COX-2的mRNA水平來發(fā)揮抗炎作用[25]。 Rivera DG等人以炎癥引起的慢性肺損傷為特征的過敏性哮喘小鼠模型，從第0天到第24天，小鼠分別口服秈草提取物（50、100或250 mg/kg）或芒果苷（50 mg/kg）。結(jié)果表明芒果苷能顯著改善氣道血管和支氣管周圍的炎癥，抑制Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞增殖，從而顯示出抗哮喘的效果，并且芒果苷還能抑制支氣管肺泡灌洗液和淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-4和IL-5的產(chǎn)生[26]。此外，在雪茄煙誘導(dǎo)的慢性支氣管炎大鼠模型中，芒果苷通過下調(diào)大鼠外周血單個核細(xì)胞中NF-κB （P65）的mRNA和蛋白表達(dá)水平，降低血清高敏C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平而起到保護(hù)作用，減輕了細(xì)支氣管炎癥[27]。

6. 芒果苷對腫瘤的抗炎作用

已有研究表明，芒果苷通過調(diào)控多個生物靶點(diǎn)和多條信號通路，高效靶向多種與促炎反應(yīng)、細(xì)胞周期、細(xì)胞因子表達(dá)等相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。在U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，miR-15b調(diào)控基質(zhì)MMP-9的表達(dá)。芒果苷通過促進(jìn)miR-15b和抑制MMP-9而抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[28]。Dilshaa等人的研究成果確定芒果苷顯著降低TNF-α誘導(dǎo)MMP-9的活性，降低N F-κB活性，并抑制NF-κB亞單位p65和p50的核轉(zhuǎn)位[29]。根據(jù)Li HZ等人的研究，芒果苷被認(rèn)為是一種在體內(nèi)和體外都能有效預(yù)防乳腺癌的化學(xué)預(yù)防分子。他們證明了芒果苷能有效地誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，并通過調(diào)節(jié)MMP-7、MMP-9、COX-2等不同關(guān)鍵蛋白的表達(dá)而發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用，從而逆轉(zhuǎn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[30]。NF-κB是一種能誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄因子[31]。RelA和RelB是NF-κB家族的重要成員，二聚后轉(zhuǎn)化為活化的NF-κB。研究表明芒果苷可抑制RelA和RelB的表達(dá)，激活NF-κB抑制劑I-κB，抑制NF-κB激酶的磷酸化，從而抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[32， 33]。芒果苷還可阻斷LPS、腫瘤壞死因子或IL-1誘導(dǎo)的TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）激活和NF-ΚΒ介導(dǎo)的的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。這些研究均表明芒果苷的抗癌作用是通過調(diào)節(jié)幾種炎癥途徑來實(shí)現(xiàn)的。

7.芒果苷對關(guān)節(jié)疾病的抗炎作用

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜增生和進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的慢性炎癥性疾病。Kumar I等人探討了芒果苷水提物對原發(fā)性關(guān)節(jié)滑膜促炎和抗炎細(xì)胞因子平衡的影響。在給藥后第12天，大鼠關(guān)節(jié)勻漿中TNF-a、IL-1、干擾素-γ（IFN-γ）水平呈劑量依賴性降低，而IL-10水平升高。而且，Masanobu Tsubaki等人的實(shí)驗(yàn)研究表明，在小鼠CIA模型中，芒果苷通過抑制NF-κB和激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2） 來降低IL-1、 IL-6、 TNF-α和受體激活NF-配體 （RANKL）在小鼠血清中的表達(dá) 。Bhatia HS等人證實(shí)芒果苷能顯著降低LPS誘導(dǎo)的COX-2的表達(dá)和前列腺素E2的合成。此外，有研究表明芒果苷對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎也有一定的治療作用，它可以促進(jìn)高尿酸血癥大鼠的尿酸排泄，明顯降低大鼠血漿尿酸和肝臟黃嘌呤脫氫酶的水平，從而達(dá)到治療炎癥的效果[34]。

8.展望

綜上所述，芒果苷對呼吸系統(tǒng)炎癥、 關(guān)節(jié)炎炎癥、 婦科炎癥、 心血管炎癥、 肝臟炎癥、 腎臟炎癥和腸道炎癥都具有一定的療效。并且大量實(shí)驗(yàn)證明，芒果苷可以在多個分子途徑中調(diào)節(jié)相關(guān)的信號中間產(chǎn)物，包括氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)。但這些研究大多集中在體外抗炎活性及其機(jī)制方面，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)非常有限。為了完全闡明該分子在不同疾病模型上的作用機(jī)制，還需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究，以及必要的臨床試驗(yàn)。需要重點(diǎn)關(guān)注由其理化性質(zhì)引起的藥效學(xué)參數(shù)，例如生物利用度、半衰期、不良反應(yīng)和毒性，以確定其作為一種有效的抗炎分子的有效性和安全性。

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