“疏肝益胃湯”治療肝胃氣滯型慢性萎縮性胃炎40例臨床研究

鮑小鳳 魏睦新

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇南京 210029；2.泰州市中醫(yī)院，江蘇泰州 225300；3.南京醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，江蘇南京 210029）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種以胃黏膜固有腺體數(shù)量減少為特點(diǎn)的消化道常見疾病，是慢性胃炎的一種類型。早在1978年，世界衛(wèi)生組織就把CAG伴不完全性大腸型腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM，簡(jiǎn)稱腸化）和異型增生（dyspldsia，Dys）視為胃癌前病變（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC），是腸型胃癌發(fā)生過(guò)程的重要階段[1]91。西醫(yī)治療本病多采取根除幽門螺桿菌（Hp）、抑制胃酸分泌及保護(hù)胃黏膜、改善胃腸動(dòng)力等方法，伴焦慮、抑郁癥狀者可視情況加入抗焦慮、抗抑郁藥物，但往往只能改善患者癥狀，較難有效地從病理上逆轉(zhuǎn)已經(jīng)萎縮的腺體。中醫(yī)注重治病求本、辨證論治，通過(guò)改善患者的體質(zhì)狀態(tài)和機(jī)體內(nèi)環(huán)境，逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的病理改變[2]。PLGC的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括Hp感染、膽汁反流、免疫因素、遺傳因素及服用多種胃黏膜損傷藥物等。而在當(dāng)今社會(huì)，隨著人們的生活節(jié)奏加快、工作壓力加大，醫(yī)學(xué)模式也發(fā)生了相應(yīng)的轉(zhuǎn)變?！吧鐣?huì)-心理-生物”醫(yī)學(xué)模式中，精神心理在本病的致病因素方面占據(jù)突出位置，焦慮、憂郁等不良情緒易造成自主神經(jīng)功能紊亂，導(dǎo)致胃腸道分泌及運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)，最終引發(fā)CAG[3]。CAG病情反復(fù)難愈，不良情緒又使病情加重，故臨床以肝胃氣滯者多見，治療應(yīng)重視疏肝和胃。本研究運(yùn)用魏睦新教授經(jīng)驗(yàn)方疏肝益胃湯治療肝胃氣滯型慢性萎縮性胃炎伴腸化及（或）異型增生患者40例，并與胃復(fù)春片及氟哌噻噸美利曲辛片治療的對(duì)照組進(jìn)行療效比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2017年5月至2018年7月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科、泰州市中醫(yī)院內(nèi)科門診診斷為肝胃氣滯型CAG伴腸化及（或）異型增生患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組40例。治療組男21例，女19例；年齡30～76歲，平均年齡（51.03±11.21）歲；病程0.5～3.5年，平均病程（1.12±0.68）年；其中腸上皮化生36例（輕度26例，中度10例，重度0例），異型增生9例（輕度7例，中度2例）。對(duì)照組男17例，女23例；年齡33～75歲，平均年齡（50.30±11.29）歲；病程0.6～3.2年，平均病程（1.42±0.67）年；其中腸上皮化生39例（輕度26例，中度12例，重度1例），異型增生17例（輕度17例，中度0例）。2組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2016-SRFA-200）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且通過(guò)病理學(xué)診斷確診為CAG伴腸化及（或）異型增生。腸化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度，腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積不到1/3；中度，腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3～2/3；重度，腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積2/3以上。異型增生分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度——細(xì)胞核略增大、桿狀、深染，部分由基底上移，出現(xiàn)假?gòu)?fù)層；分泌空泡略減少；腺管輕度增多，形狀稍不規(guī)則。中度——細(xì)胞核增大、粗桿狀、呈假?gòu)?fù)層，排列較亂，且大小不一，深染、密集，核分裂象增多，但主要見于基底部；分泌明顯減少或消失；腺管結(jié)構(gòu)明顯紊亂，可有分支、迂曲，不見潘氏細(xì)胞。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見（2009，深圳）》[5]中肝胃氣滯型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：胃脘脹滿或脹痛；脅肋脹痛。次證：（1）癥狀可變化主要與情志刺激有關(guān)，情志不遂時(shí)多癥狀加重；（2）胸悶不舒；（3）噯氣頻作；（4）舌苔薄白；（5）脈弦。主癥必備，加次癥2項(xiàng)及以上，即可辨為肝胃氣滯型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合CAG診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴腸化及（或）異型增生（輕、中度），符合肝胃氣滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～76歲；入組前均進(jìn)行13C尿素呼氣試驗(yàn)檢查，Hp感染者均先予四聯(lián)方案根除Hp，療程14 d，復(fù)查Hp轉(zhuǎn)陰后才可入組；患者同意參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)重度異型增生患者；患有心腦血管疾病、肝腎疾病、肺部疾病等多器官嚴(yán)重疾病者；患有精神障礙、言語(yǔ)障礙及無(wú)行為能力者；患有明確的消化道腫瘤，如食道癌、胃癌；備孕、懷孕及哺乳期等特殊時(shí)期人群；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組予胃復(fù)春片（杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040003，規(guī)格：0.36 g/片）3片/次，3次/d；氟哌噻噸美利曲辛片（H.Lundbeck A/S，注冊(cè)證號(hào)H20171104，規(guī)格：0.5 mg∶10 mg），療程前2個(gè)月為每日服用1片，療程第3～4個(gè)月為隔天服用1片，療程第5～6個(gè)月為隔2 d服用1片，均為早餐后頓服。

2.2 治療組予疏肝益胃湯中藥湯劑口服。藥物組成：柴胡10 g，白芍10 g，枳實(shí)15 g，香附15 g，法半夏10 g，茯苓10 g，陳皮12 g，丹參15 g，炒薏苡仁30 g，雞內(nèi)金10 g，莪術(shù)10 g，半枝蓮15 g，仙鶴草15 g，白花蛇舌草15 g。中藥由江蘇省人民醫(yī)院或泰州市中醫(yī)院藥房煎煮。每日1劑，取汁200 mL，分早晚飯后2 h溫服，每次100 mL。

2組患者均治療6個(gè)月后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 癥狀積分參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見（2009，深圳）》[5]擬定癥狀量化評(píng)分表，將胃脘脹滿或疼痛、脅肋脹痛、胸悶不舒、噯氣等按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，比較2組患者治療前后各項(xiàng)癥狀積分。

3.1.2 病理積分參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見（2009，深圳）》[5]、《中西醫(yī)結(jié)合診治胃癌前病變基礎(chǔ)與臨床》[1]77擬定病理量化評(píng)分表，比較2組患者治療前后病理積分。胃黏膜病理活檢選取胃竇小彎、胃竇大彎、胃體小彎各1塊，對(duì)于可能或肯定存在的病灶要另取。將慢性炎癥、活動(dòng)性、萎縮、腸上皮化生的病理程度按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，將異型增生的病理程度分為無(wú)病變（0分）、輕度（1分）、中度（2分），治療前后均選取相同部位的組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 證候療效標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）》[6]擬定證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。臨床治愈：主要癥狀、體征基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%、＜95%；有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%、＜70%；無(wú)效：主要癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行?（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.2.2 病理療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定病理療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：病理組織學(xué)顯示萎縮、腸化和異型增生恢復(fù)正常；顯效：病理組織學(xué)顯示萎縮、腸化和異型增生降低2個(gè)級(jí)別；有效：病理組織學(xué)顯示萎縮、腸化和異型增生降低1個(gè)級(jí)別；無(wú)效：達(dá)不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，或惡化?？傆行?（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例及百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后癥狀積分比較2組患者治療前各項(xiàng)癥狀積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后組內(nèi)與組間比較詳見表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后癥狀積分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后癥狀積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

3.4.2 2組患者治療前后病理積分比較2組患者治療前各項(xiàng)病理積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后組內(nèi)與組間比較詳見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后病理積分比較（±s） 單位：分

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后病理積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

3.4.3 2組患者證候療效比較見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者證候療效比較

3.4.4 2組患者病理療效比較見表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者病理療效比較

4 討論

腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多步驟、逐步進(jìn)展的過(guò)程。目前較為公認(rèn)的腸型胃癌癌變模式為正常胃黏膜→慢性炎癥→萎縮→腸化→異型增生→胃癌，因此在胃癌前病變期進(jìn)行干預(yù)治療尤為重要。CAG伴腸化及（或）異型增生屬于胃癌前病變，是消化道系統(tǒng)常見病。

中醫(yī)學(xué)將CAG歸屬于“胃脘痛”“痞滿”“噯氣”“嘈雜”等范疇，臨床辨證主要有脾胃虛弱、肝胃氣滯、脾胃濕熱、肝胃郁熱、胃絡(luò)瘀阻、胃陰不足六種證型[6]。趙曉丹等[8]通過(guò)對(duì)431例慢性萎縮性胃炎的不同中醫(yī)證型進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)在胃黏膜輕中度萎縮的患者中，排首位的是肝胃氣滯證，正如《素問(wèn)·舉痛論》中所云“百病生于氣也”，又如《血證論》云“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化”。肝主疏泄，掌管全身的氣機(jī)，調(diào)暢情志，氣機(jī)條暢則心情易于開朗；肝主疏泄，促進(jìn)脾胃的運(yùn)化功能。脾胃是調(diào)節(jié)中焦氣機(jī)升降的樞紐，脾主升清、胃主和降，脾胃升降有常，水谷精微得以運(yùn)化腐熟，依賴于肝之升發(fā)暢達(dá)。若肝氣郁滯，則疏泄失常，脾胃升降功能亦失調(diào)；脾失健運(yùn)，水液運(yùn)化失常，導(dǎo)致食停、痰濕等各種病理產(chǎn)物，進(jìn)一步妨礙脾胃氣機(jī)之升降，如久病成瘀，痰瘀互結(jié)，則胃膜受損。筆者認(rèn)為痰凝瘀阻是CAG的重要證候要素，可在辨證論治的基礎(chǔ)上將化痰活血法廣泛應(yīng)用于CAG的各種證型治療中，不必拘泥于痰瘀證的特征性癥狀和體征。疏肝益胃湯是魏睦新教授治療肝胃氣滯型慢性萎縮性胃炎的經(jīng)驗(yàn)方，由四逆散主要方藥與魏教授另一經(jīng)驗(yàn)方化痰消瘀方組成[9]。方中柴胡疏肝解郁，其有效成分可調(diào)控人體細(xì)胞抑癌基因和凋亡基因，達(dá)到抗腫瘤的目的，還可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，以抗抑郁[10]；白芍滋陰柔肝，養(yǎng)肝血、抑肝木，配伍柴胡疏肝理脾，使氣機(jī)條暢；香附疏肝理氣止痛；枳實(shí)破氣除痞、化痰消積，善行脾胃之氣，治脾胃氣滯之脹滿證，其有效成分能夠增強(qiáng)胃腸平滑肌收縮節(jié)律，加強(qiáng)胃排空及小腸的推進(jìn)功能，對(duì)消化產(chǎn)生一定的促進(jìn)作用[11]。柴胡藥味辛散，疏肝解郁，行氣于上，枳實(shí)味苦性寒，行氣破滯，其氣下行，二藥共同恢復(fù)脾胃氣機(jī)之升降，使郁滯消散，氣機(jī)得以暢通。法半夏、陳皮、茯苓為二陳湯的主藥，具有燥濕化痰、理氣和中功效；莪術(shù)行氣破血、消結(jié)止痛；炒薏苡仁健脾滲濕；雞內(nèi)金健脾消食；丹參活血化瘀，改善胃黏膜血液循環(huán)，促進(jìn)胃液分泌，加速胃黏膜細(xì)胞的損傷修復(fù)以及細(xì)胞再生，從而有效保護(hù)胃黏膜屏障[12]；半枝蓮、白花蛇舌草合用共奏清熱解毒、利水消腫之功，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤等作用[13]；仙鶴草健脾益氣、收斂止血，其有效成分可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗氧化及調(diào)節(jié)自身的免疫功能等從而達(dá)到抗腫瘤目的[14]。諸藥合用，一定程度上可逆轉(zhuǎn)PLGC[12]，但其分子機(jī)制尚未明確，本課題組研究認(rèn)為其治療作用與下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（bcl-2）基因、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表達(dá)有關(guān)，還與上調(diào)BCL2-associated X的蛋白質(zhì)BAX、Liver kinase B1（LKB1）基因表達(dá)水平有關(guān)[15]。

本研究對(duì)照組使用胃復(fù)春片和氟哌噻噸美利曲辛片，分別為治療慢性萎縮性胃炎和焦慮、抑郁癥的常用藥物。本研究結(jié)果表明，胃復(fù)春片與氟哌噻噸美利曲辛片治療與中藥湯劑疏肝益胃湯治療均能明顯改善肝胃氣滯型慢性萎縮性胃炎伴腸化及（或）異型增生患者臨床癥狀及病理狀況，且疏肝益胃湯療效更著。下一步擬加入血清胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ及胃泌素-17等血清學(xué)指標(biāo)，開展深入研究，同時(shí)對(duì)患者疾病復(fù)發(fā)情況進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪。