健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療氣血虧虛型血管性癡呆的臨床研究

河南省直第三人民醫(yī)院（450000）石閣

血管性癡呆是繼阿爾茨海默氏病之后第二大最常見的癡呆類型，占所有癡呆病例的15%-20%[1-2]。它是一種臨床綜合征，包括由于腦血管灌注減少引起的缺氧性腦組織死亡而導(dǎo)致的多種認(rèn)知功能障礙。盡管其他事件（如出血性中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下腔出血）也可導(dǎo)致血管性癡呆，但主要的病理基礎(chǔ)是缺血性中風(fēng)（皮層和皮層下）事件。血管性癡呆的兩種主要亞型是：皮質(zhì)血管性癡呆或多發(fā)性梗塞性癡呆；皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆或小血管性癡呆[3]。中風(fēng)后癥狀視血管和受損腦組織的嚴(yán)重程度而定，主要包括：困惑、迷失方向、注意力不集中、說話或理解語音障礙、健忘、大小便失禁、身體虛弱或麻痹、視力喪失、攻擊性、妄想、抑郁癥、癲癇發(fā)作、幻覺、不安和踱步。臨床過程可表現(xiàn)為逐漸惡化或逐步下降，癥狀保持穩(wěn)定水平，隨后突然惡化[4]。血管性癡呆的危險因素是與腦血管進(jìn)行性損害相關(guān)的危險因素，例如心房顫動、糖尿病、高血脂、肥胖、久坐的生活方式和吸煙等。目前，西醫(yī)尚無有效的緩解療法，因此重點放在癥狀改善和預(yù)防腦血管的進(jìn)一步損害上[5]。血管性癡呆被認(rèn)為在臨床和病理上與阿爾茨海默氏癡呆、路易體癡呆或額顳癡呆不同。但是，許多患者也可能同時患有阿爾茨海默氏癥或其他類型的癡呆癥（混合性癡呆）[11]。“中醫(yī)藥”是指根據(jù)中醫(yī)理論使用的草藥的集合，這是一種基于和諧與平衡的整體治療系統(tǒng)，并采用了適度和預(yù)防的思想。中醫(yī)中疾病的預(yù)防、診斷和治療依賴于整體觀念，即同時在身體、情感、精神和環(huán)境層面上對疾病進(jìn)行治療[6]。在當(dāng)代中醫(yī)實踐中，中藥處方取決于做出正確的中醫(yī)證候辨別：通過與西方醫(yī)學(xué)診斷和疾病分類相類似的“辨病”和“辨證”的互補方法論。證候診斷至關(guān)重要，旨在針對患者的綜合狀況而不是僅針對疾病進(jìn)行個性化治療[7]。從本質(zhì)上講，這與當(dāng)前的西醫(yī)“個性化醫(yī)學(xué)”概念相同，不同之處在于中醫(yī)一直以來都注重這種個性化的研究。在這種辨證與辨病思想的指導(dǎo)下，中西醫(yī)結(jié)合的策略往往取得較好的療效。本研究通過健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療氣血虧虛型血管性癡呆，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2020年6月于我院就診的氣血虧虛型血管性癡呆患者90例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組45例。對照組45例，其中男24例，女21例，年齡55-76歲，平均（61.05±8.34）歲，病程5-46個月，平均（27.56±10.79）個月，合并高血壓病10例，糖尿病11例，慢性阻塞性肺疾病6例。試驗組45例，其中男21例，女24例，年齡54-79歲，平均（62.79±9.13）歲，病程5-47個月，平均（29.16±11.84）個月，合并高血壓病11例，糖尿病13例，慢性阻塞性肺疾病8例。兩組患者性別、年齡、病程、合并癥情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《AHA/ASA血管性認(rèn)知障礙和癡呆科學(xué)聲明共識》[8]，包括：有卒中史和腦核磁共振成像（MRI）明確腦血管疾病：包括主要血管梗塞；單個重要血管梗塞（例如丘腦，角回和基底前腦）；多個腔隙性梗塞和/或廣泛的白質(zhì)損害（占所有白質(zhì)面積的25%以上）；出血。癡呆癥與腦血管疾病之間的相關(guān)性，由以下一種或多種的存在來表現(xiàn)或推斷得出：在明確中風(fēng)后3個月內(nèi)，癡呆癥發(fā)作；認(rèn)知功能突然惡化；或認(rèn)知障礙的波動性漸進(jìn)發(fā)展。中醫(yī)辨證方面參考《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]，氣血虧虛證主要證候表現(xiàn)：表情呆滯、頭暈耳鳴、腰酸膝軟、喜怒無常、咽干目澀、胸悶納呆、失眠多夢；舌脈：舌黯淡，苔白膩，脈細(xì)。

1.3 選例標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①輕度至中度癡呆：精神狀態(tài)檢查（MOCA）分?jǐn)?shù)在15-26分；②年齡≥55歲且≤80歲；體重≥45千克且≤90千克；③足夠的視力和聽力能力以完成所有學(xué)習(xí)測試；④有穩(wěn)定的陪護者；⑤可以閱讀簡單的文章和寫簡單的句子；⑥由法定監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁癥（漢密爾頓抑郁量表17得分≥7）或其他精神障礙；②其他疾?。ɡ纾柎暮Ｄ喜?，癲癇，腦炎，帕金森病，創(chuàng)傷）引起的癡呆；③可能會影響評估的嚴(yán)重的視覺和聽覺障礙、嚴(yán)重的失語或肢體功能障礙；④甲狀腺疾病，維生素缺乏癥或其他重大疾病（嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟系統(tǒng)疾病及癌癥）；⑤在入組前3個月內(nèi)使用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出任何已知作用的其他藥物（包括草藥）；⑥對草藥過敏者；⑦目前正在參加另一項臨床試驗者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 兩組均予以常規(guī)治療，如改善腦循環(huán)、保護腦組織等基礎(chǔ)治療。在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，對照組給予尼麥角林片，用法用量：口服，勿咀嚼。每日20-60mg，分2-3次服用。在對照組基礎(chǔ)上，試驗組給予健胃愈腦湯：黨參6g，白術(shù)10g，半夏10g，陳皮15g，茯神10g，神曲10g，棗仁10g，紅景天10g，天麻10g，甘草6g，另可根據(jù)伴隨癥狀及并發(fā)癥有所加減。上述藥材由我院制劑室統(tǒng)一采購并煎煮。用法：口服，一日兩次，每次100ml。上述療法，觀察周期均為2周。

1.4.2 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候評分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]定中醫(yī)證候分級量化表，主癥包括智能衰退，按正常、輕度、中度和重度4級分別計為0、2、4、6分。次癥包括神情呆滯、頭暈耳鳴、腰酸膝軟、喜怒無常、咽干目澀、胸悶納呆、失眠多夢，按正常、輕度、中度和重度4級分別計為0、1、2、3分；舌脈：舌黯淡，苔白膩，脈細(xì)等，有計1分，無計0分?？偡?-28分。②實驗室指標(biāo)：觀察兩組治療前后血清炎性因子(IL-6)、超氧化物歧化酶（SOD）、和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管生成因子(VEGF)水平變化。具體方法：在治療前后，取患者晨起后外周無抗凝靜脈血3-5ml，于3000r/min離心機內(nèi)離心10min取血清，-80℃冰箱低溫密封保存，并給予測量，其他實驗步驟，按說明書進(jìn)行。試驗所需ELASA試劑盒均購自中生北控生物科技股份有限公司。③認(rèn)知及生活能力評分：在治療前后予以蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）、長谷川癡呆量表（HDS）評估，以分別評價患者認(rèn)知功能、生活能力等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[11]擬定：顯效：病人生活能力恢復(fù)正常，MoCA評分增加＞20%；有效：病人生活能力恢復(fù)正常，MoCA評分增加15%-20%；好轉(zhuǎn)：病人生活能力基本正常，MoCA評分增加10%-15%；無效：病人生活能力未見改善或加重，MMSE評分增加＜10%?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組顯效11例，有效25例，總有效率為95.56%（43/45），對照組顯效11例，有效25例，總有效率為80.00%（36/45），試驗組明顯高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對比 治療前對照組與試驗組患者中醫(yī)證候積分比較（20.19±2.36）vs（20.57±2.17），無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者的證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且試驗組的（8.82±1.46）明顯低于對照組的（13.46±3.16），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)對比 治療前兩組患者血清IL-6、SOD、BDNF、VEGF水平比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血清IL-6水平較治療前明顯降低，SOD、BDNF、VEGF水平較治療前明顯升高（P＜0.05）。且試驗組血清IL-6、SOD、BDNF、VEGF值較對照組改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平比較（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05。與治療前相比，#P＜0.05。

VEGF（pg/mL）對照組 治療前 389.41±10.49 59.83±8.87 11.58±2.59 589.41±110.49治療后 145.74±9.35# 71.49±8.56# 18.46±3.96# 745.74±99.35#試驗組 治療前 393.34±11.65 57.19±8.46 12.35±2.41 595.34±111.65治療后 87.54±6.84*#97.16±7.51*#26.15±2.45*#987.54±96.84*#(n=45) 時間 IL-6（ug/L） SOD（U/ml） BDNF（ng/ml）組別

2.4 兩組治療前后認(rèn)知及生活能力評分比較 治療前兩組MoCA、ADL、HDS評分比較，差異無明顯差異（P＞0.05）。相較于治療前，兩組治療后MoCA、ADL、HDS評分升高（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA、ADL、HDS評分比較（±s）

表2 兩組治療前后MoCA、ADL、HDS評分比較（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05。與治療前相比，#P＜0.05。

組別(n=45) 時間 MoCA評分 ADL評分 HDS評分對照組 治療前 16.16±4.28 47.61±8.57 12.41±2.51治療后 20.64±5.17# 65.13±6.74# 16.94±2.46#試驗組 治療前 17.28±4.27 46.54±9.46 12.54±2.86治療后 25.81±6.24*# 82.89±5.41*# 21.84±3.49*#

3 討論

血管性癡呆在《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第五版中也被歸類為神經(jīng)認(rèn)知障礙，是一組退化性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它會干擾多個較高級的皮質(zhì)功能，其特征是認(rèn)知功能逐漸下降和日常生活活動受到干擾[12]。全世界大約3560萬人患有癡呆，這個數(shù)字預(yù)計將上升到6570萬[13]。其病理特征是腦組織出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元和突觸喪失。腦血管病理學(xué)誘發(fā)的血管性癡呆是第二大最常見的癡呆形式。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆的認(rèn)知障礙歸因于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞之間的紊亂與失調(diào)[14]。 在治療方面，目前乙酰膽堿酯酶抑制劑（例如多奈哌齊，卡巴拉汀和加蘭他敏）或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（例如美金剛胺）被用于延緩或延遲血管性癡呆的發(fā)展，但是這些藥物不能達(dá)到完全治愈的程度[15]。幾位研究者已嘗試評估膽堿酯酶抑制劑和美金剛胺在輕度至中度血管性癡呆患者認(rèn)知方面的作用，但均未觀察到行為或功能獲益[16]。實際上，有92%的血管性癡呆患者表現(xiàn)出一種或多種與癡呆癥相關(guān)的異常行為。癡呆的行為和心理癥狀（BPSD）是臨床、家庭護理的重大負(fù)擔(dān)，也給患者和家庭帶來巨大心理負(fù)擔(dān)，并且可能危及患者自身生命安全[17]。非典型抗精神病藥物已普遍用于治療BPSD。但是，此類藥物在治療36周后顯示出導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化的結(jié)果。此外，抗精神病藥還與老年癡呆癥患者的死亡率增加相關(guān)[18]。因此，目前的狀況給開發(fā)下一代抗癡呆藥物帶來各種必須應(yīng)對的挑戰(zhàn)，例如由乙酰膽堿合成增加引起的神經(jīng)元損傷，淀粉樣β蛋白沉積和tau蛋白的過度磷酸化等。許多候選藥物在動物實驗中都是成功的，但在臨床試驗中并未證明是有效的。因此，研究人員將注意力逐漸轉(zhuǎn)向可以同時作用于多個靶點的天然藥物或草藥配方，而不是關(guān)注針對某種作用機制的單一化合物[19]。

尼麥角林為半合成的麥角/堿衍生物，有α受體阻滯作用和血管擴張作用?？杉訌娔X細(xì)胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用?？纱龠M(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換而增加神經(jīng)傳導(dǎo)，加強腦部蛋白質(zhì)生物合成，改善腦功能[20]。尼麥角林在口服給藥/后迅速并且?guī)缀跬耆?。絕對生物利用度小于 5%。尼麥角林的主要代謝產(chǎn)物為MMDL（1,6－二甲基－8β－羥甲基－10β-甲氧基－尼麥角林）和MDL（6－二甲基－8β－羥甲基－10α－甲氧基－尼麥角林）。在血液中，尼麥角林大部分（＞90%）與血漿蛋白結(jié)合，對血α－酸糖蛋白的親和力高于血清蛋白[21]。在大鼠中，給[3H]標(biāo)記的尼麥角林（5mg/kg），肝臟的放射活性最高。其次為腎臟、肺、胰腺、唾液、淋巴、脾、腎上腺和心肌，腦中的放射活性低于血中。給[3H]和[14C]標(biāo)記的尼麥角林后，腎排泄是放射活性的主要衰減途徑（約占總量的80%）。有嚴(yán)重腎功能不全的患者，尿中MDL和MMDL的排泄顯著減少。故在本研究排除標(biāo)準(zhǔn)中，嚴(yán)格限制腎功能異常的患者加入到本試驗研究中。糞便中的放射活性只占總量的10%-20%。在四組年輕人（平均24-32歲）和老年人（平均69-70歲）的志愿者中進(jìn)行研究，對得到的藥代動力學(xué)參數(shù)分別比較，結(jié)果顯示尼麥角林的藥代動力學(xué)不受年齡影響[22]。

健胃愈腦湯為我院院內(nèi)協(xié)定方，在治療血管性癡呆上運用已久，主要成分為：黨參、白術(shù)、半夏、陳皮、茯神、神曲、棗仁、紅景天、天麻、甘草。中醫(yī)認(rèn)為癡呆主要病機為髓海不足、神機失用。若人之后天之本不足，則氣血虧虛，而不能濡養(yǎng)髓海。則中醫(yī)善于從后天脾胃出發(fā)調(diào)理癡呆一類的病癥，主要思想為以后天之本供養(yǎng)先天之本。方中黨參為君藥以健脾補氣生血，白術(shù)、半夏、陳皮理中焦而化四方，茯神、棗仁以安神定志，神曲助脾胃運化，紅景天益氣活血以使氣血得運，天麻為風(fēng)藥，一以息風(fēng)止痙，平抑肝陽，祛風(fēng)通絡(luò)，二為使藥以載諸藥直達(dá)巔頂，體現(xiàn)“天鼎之上唯風(fēng)藥可達(dá)”的理念，甘草和諸藥而解百毒，全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共奏補氣活血，健胃補髓之功效。同時，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，方中多種成分具有保護腦細(xì)胞、增強智力等功效。如黨參多糖可減輕APP/PS1小鼠的認(rèn)知障礙，并且這種作用與海馬中Aβ水平降低和BACE1活性降低有關(guān)，表明黨參多糖治療的有益作用可能是通過抑制BACE1活性來介導(dǎo)的[23]。天麻素可以改善血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能受損。通過天麻素的施用，腦組織谷胱甘肽過氧化物酶和總硫醇的水平得以部分恢復(fù)，改善過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞的活力。研究還表明天麻素可以有效抑制海馬CA1和CA3錐體神經(jīng)元損傷，β-淀粉樣蛋白沉積，過度自噬和凋亡[24]。

先前的大量研究表明，中西醫(yī)結(jié)合的治療策略對改善大腦認(rèn)知、修復(fù)腦功能損傷具有更加確切的療效[25]。本研究中采用健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆療效顯著，試驗組有效率明顯高于對照組，表明這種聯(lián)合策略對患者預(yù)后是有益的。從中醫(yī)四診判別來看，健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆，可以有效改善患者中醫(yī)四診評分，表明這種治療策略對患者整體狀況具有調(diào)節(jié)作用。它還可以有效降低患者血清IL-6水平，表明它可以降低腦組織凋亡成分所引起的炎癥反應(yīng)，并減少隨之而來的負(fù)向級聯(lián)反應(yīng)[26]。而在SOD、BDNF、VEGF等有益細(xì)胞因子上，具有顯著升高作用，這表明它可以促進(jìn)腦神經(jīng)的修復(fù)與相關(guān)側(cè)支循環(huán)的建立，這對腦卒中后腦細(xì)胞的搶救，提高遠(yuǎn)期預(yù)后具有重大意義[27]。再者，健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆，可以有效提高M(jìn)oCA、ADL、HDS評分，表明這種治療策略可以有效提升患者智能水平，延緩甚至一定程度上逆轉(zhuǎn)智力衰退，對改善患者生活能力與預(yù)后具有重大幫助。

總之，健胃愈腦湯聯(lián)合尼麥角林治療氣血虧虛型血管性癡呆療效確切，可以有效改善患者智能水平，值得廣泛推廣應(yīng)用。