沙庫(kù)巴曲纈沙坦與貝那普利對(duì)終末期心力衰竭的療效

劉志煜，孔亞偉，韓東建，和偉偉，楊永利，鄭穎穎，唐俊楠，上官佳紅，沈德良，張金盈

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 鄭州450052 2)河南省心臟損傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州450052 3)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 鄭州 450001

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常而引起的呼吸困難、運(yùn)動(dòng)乏力、全身組織水腫等多種病情的臨床綜合征，可導(dǎo)致頻發(fā)急性左心衰、心臟驟停和心源性猝死等惡性后果[1]，其中終末期心力衰竭或稱難治性心力衰竭是心力衰竭患者病情進(jìn)展的嚴(yán)重階段[2]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)是2018年正式上市的新型抗心力衰竭藥物，其代表藥物為沙庫(kù)巴曲纈沙坦[3]，與現(xiàn)有的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)普利類藥物相比[4]，在PARADIGM-HF全球?qū)嶒?yàn)中的紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)(NYHA)Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭目標(biāo)人群具有提高心功能、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和減少臨床終點(diǎn)事件發(fā)生等優(yōu)勢(shì)[5]。但由于ARNI上市時(shí)間較短，因此目前在國(guó)內(nèi)外評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)終末期心力衰竭患者特別是NYHA Ⅳ級(jí)患者預(yù)后的研究還較少[4,6]。本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用對(duì)于終末期心力衰竭患者的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；收縮壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；心功能NYHA Ⅳ級(jí)；嚴(yán)重心力衰竭癥狀伴隨呼吸困難和(或)最小運(yùn)動(dòng)量下乏力；多種水腫情況(肺/器官水腫、外周水腫)和(或)靜息狀態(tài)下心輸出量降低導(dǎo)致的外周低灌注。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<20 mL/min/1.73 m2；合并嚴(yán)重的心臟瓣膜性疾病或先天性心臟病；合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、貧血等高動(dòng)力性心臟??；中、重度肝功能不全。本研究最終納入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的終末期心力衰竭患者共154例，其中沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組(ARN1組，50 mg/次，2次/d)87例，貝那普利治療組(ACEI組，10 mg/次，1次/d)67例 。

1.2 臨床資料的收集收集患者的基本臨床特征，包括年齡、心率、性別和高血壓、糖尿病等并發(fā)癥?；颊呷朐汉蟮?天清晨抽取空腹肘靜脈血4 mL置于抗凝管中送檢血常規(guī)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肝、腎功等常規(guī)檢查。超聲心動(dòng)圖的數(shù)據(jù)包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室直徑、肺動(dòng)脈壓、左心室舒張末容積(EDV)、左心室收縮末容積(ESV)和左心室壁瘤，使用Philips ie 33進(jìn)行采集，由1名高年資心臟超聲醫(yī)師進(jìn)行判斷。心力衰竭的治療方案由2位以上高年資心血管內(nèi)科執(zhí)業(yè)醫(yī)師評(píng)估施行。病史定義為確診終末期心力衰竭并于2018年1月1日至2019年5月31日期間登記時(shí)間。隨訪期間至少接受1 a的其他心力衰竭常規(guī)治療，如利尿劑、螺內(nèi)酯等(表1)，并且納入患者符合心臟輔助器械指證時(shí)，行CTR-D(埋藏式心臟再同步化除顫器)或起搏器手術(shù)[7]。

1.3 隨訪患者隨訪時(shí)間以首次入院為起始(登記注冊(cè)時(shí)間)，末次隨訪時(shí)間為截止。隨訪方式以門診隨訪和電話隨訪，隨訪對(duì)象為患者或患者直系親屬，隨訪時(shí)征得知情同意。隨訪終點(diǎn)事件包括急性心力衰竭入院和心源性死亡[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。應(yīng)用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法或秩和檢驗(yàn)比較兩組患者基線資料的差異，應(yīng)用差值t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)改善情況；應(yīng)用Cox回歸模型分析不同藥物對(duì)臨床結(jié)局的影響，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)和95%CI。亞組分析包括單層分組和復(fù)合分組。以“LVEF是否>35%”[8]“是否合并左心室壁瘤”“收縮壓是否>120 mmHg”“eGFR是否>90 mL/min/1.73 m2” 分別進(jìn)行4×2單層分組，并應(yīng)用Cox回歸模型分析ARNI在各個(gè)亞組人群中的保護(hù)作用。以“LVEF是否>35%”和患者“是否合并左心室壁瘤”分別進(jìn)行2×2復(fù)合分層，應(yīng)用Cox回歸模型分析ARNI在各個(gè)亞組人群中的保護(hù)作用。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者人群基線資料比較見(jiàn)表1。兩組年齡、高血壓病史、白細(xì)胞、左心室直徑等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；與ACEI組相比，ARNI組內(nèi)的LVEF基線更低，左心室壁瘤更多。

表1 兩組患者人群基線資料的比較

續(xù)表1

2.2 兩組患者治療前后心功能的比較見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能的比較

2.3 兩組患者治療后NYHA分布及終點(diǎn)事件比較見(jiàn)表3。由表3可知，經(jīng)過(guò)ARNI治療后患者NYHA分級(jí)的分布優(yōu)于ACEI組(P<0.001)。ARNI組與ACEI組在1 a隨訪時(shí)復(fù)合終點(diǎn)事件和急性心衰入院事件差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；心源性死亡事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在復(fù)合終點(diǎn)事件的累計(jì)生存分析中，與ACEI組患者相比，ARNI組患者具有明顯的1 a內(nèi)生存優(yōu)勢(shì)(圖1)。

表3 兩組患者治療后NYHA分布及終點(diǎn)事件比較 例(%)

圖1 ARNI組和ACEI組患者生存曲線

2.4 Cox回歸分析結(jié)果以各個(gè)基線資料為自變量，復(fù)合終點(diǎn)事件是否發(fā)生和時(shí)間為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果(表4)顯示治療方法[ARNI(以ACEI為對(duì)照)]、年齡、收縮壓、BMI、血小板計(jì)數(shù)、eGFR、肺動(dòng)脈壓為影響因素，ARNI具有明顯的保護(hù)作用。

表4 終末期心力衰竭患者預(yù)后的單因素Cox回歸分析

取表4中P<0.01的因素，經(jīng)共線性診斷分析，治療方式[ARNI (以ACEI為對(duì)照)]、收縮壓和eGFR 3個(gè)變量之間不存在共線性，VIF分別為1.010、1.006、1.006。以治療方式為解釋變量，收縮壓和eGFR為調(diào)整因素，采用逐步法進(jìn)行多因素Cox回歸，結(jié)果(表5)顯示與ACEI相比，ARNI在終末期心力衰竭人群中具有明顯的保護(hù)作用。

表5 終末期心力衰竭患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析

2.5 亞組分析結(jié)果8個(gè)單層亞組分析結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知，在“LVEF大于35%”“合并左心室壁瘤”“不合并左心室壁瘤”“收縮壓大于120 mmHg”“eGFR大于90 mL/min/1.73 m2”等5種亞組人群中，ARNI比ACEI具有更明顯的療效(HR<1.000，P<0.05)。

圖2 單層分組的亞組藥物療效對(duì)比

復(fù)合亞組分析結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可知，在同時(shí)“LVEF小于35%”合并“伴左心室壁瘤”的人群中，分別使用單因素Cox回歸(ARNIvsACEI)和多因素Cox回歸(ARNIvsACEI，收縮壓和eGFR)分析后發(fā)現(xiàn)，ARNI與ACEI的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.866，95%CI：0.106～7.080，P=0.893；HR=0.683，95%CI：0.077～6.096，P=0.733)。

圖3 復(fù)合分組的單因素及多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

心力衰竭患者出現(xiàn)心室結(jié)構(gòu)受損或心臟射血能力降低，其會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量、預(yù)估生命長(zhǎng)度以及治療費(fèi)用造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，有學(xué)者[9]預(yù)估其中終末期心力衰竭人群占比罹患心力衰竭人群6%～25%，但其中80%的患者會(huì)出現(xiàn)出院后3～6月易損期內(nèi)發(fā)生惡性室性心律失常、反復(fù)急性左心衰發(fā)作入院、心源性休克或心源性死亡等嚴(yán)重事件[10-11]。基于目前的歐洲與國(guó)內(nèi)心力衰竭指南推薦，在經(jīng)過(guò)鹽量攝入控制和使用最優(yōu)化個(gè)體治療后仍有部分癥狀的慢性射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(chronic HF with reduced EF，HFrEF)患者中，可以進(jìn)行沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量滴定，用來(lái)優(yōu)化替代經(jīng)典的ACEI類和(或)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物方案[1,10]。

本研究發(fā)現(xiàn)在回顧性分析實(shí)際臨床診治過(guò)程中，相比于ACEI藥物，ARNI被傾向于配給予終末期心力衰竭中的低射血分?jǐn)?shù)危重患者，其人群特征是住院治療前更低的LVEF和更多的左心室壁瘤合并癥，同時(shí)ARNI組內(nèi)更多的起搏器和CRT-D手術(shù)植入也提示著ARNI組內(nèi)患者病情更加危重，而治療前不同藥物組別的LVEF的不同基線水平，可能是由于自2018年ARNI上市之后，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)證明了ARNI在HFrEF患者人群中改善心功能的有效性和降低心源性死亡及再住院事件優(yōu)于傳統(tǒng)的ACEI類和ARB類藥物，所導(dǎo)致的臨床藥物選擇偏移[12]。

因此在進(jìn)行單層亞組分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在“LVEF大于35%”和“是、否合并左心室壁瘤”時(shí)，ARNI都具有明顯的保護(hù)作用(P均<0.05)。雖然在“LVEF小于35%的亞組”中HR<1.00，但P>0.05，提示ARNI具有一定的保護(hù)傾向，但是回歸模型的建立不夠穩(wěn)固，這可能是由于亞組分析人數(shù)較少、亞組內(nèi)發(fā)生的結(jié)局事件較少、隨訪時(shí)間較短、回顧性數(shù)據(jù)自身偏移等所導(dǎo)致。同樣的，復(fù)合亞組分析中觀測(cè)到了同上相似的結(jié)果，即ARNI可能比ACEI具有更強(qiáng)的保護(hù)傾向(HR均<1.00)，但P>0.05，提示回歸數(shù)據(jù)的穩(wěn)固性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，多中心、大樣本、長(zhǎng)隨訪期間的控制基線的前瞻性亞組人群中的隨訪可能會(huì)得到更優(yōu)的結(jié)果。

在完成1 a的治療后，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),在ARNI組和ACEI組內(nèi)LVEF、左心室直徑、肺動(dòng)脈壓、ESV、NT-proBNP等心功能指標(biāo)和NYHA分級(jí)都得到了明顯改善，但EDV和左心室壁瘤僅在ARNI組內(nèi)得到了改善，并且ARNI組內(nèi)患者的所有心功能指標(biāo)改善的效果都更加明顯，這與Wang等[13]的系統(tǒng)分析結(jié)果相一致，當(dāng)患者接受至少3個(gè)月系統(tǒng)性的ARNI口服治療后，心功能和心肌重構(gòu)會(huì)得到明顯改善，且超過(guò)同期ACEI或ARB的治療作用，尤其是在LVEF、左心室直徑和左心室容積改善效果中表現(xiàn)最為明顯；雖然在本實(shí)驗(yàn)中治療前ARNI組內(nèi)LVEF更低，但是相比于ACEI在隨訪時(shí)取得了更優(yōu)的心功能改善。在本實(shí)驗(yàn)中，使用ARNI的人群在1 a內(nèi)表現(xiàn)出了比ACEI組內(nèi)人群更少的復(fù)合終點(diǎn)事件累計(jì)發(fā)生率，且對(duì)終末期心力衰竭人群具有很強(qiáng)的保護(hù)作用(HR=0.434)，這個(gè)結(jié)果提示ARNI在現(xiàn)實(shí)生活中可以幫助臨床醫(yī)師正確地管理心力衰竭的晚期患者，并改善其心功能，降低患者首次ARNI治療后的再發(fā)急性心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后，降低患者反復(fù)住院造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；而兩組間在1 a隨訪期間所觀察到的相似的心源性死亡事件累計(jì)，可能是由于本次實(shí)驗(yàn)的觀察人群在短期內(nèi)的生存風(fēng)險(xiǎn)均較大，實(shí)驗(yàn)觀察的時(shí)間較短以及部分患者失訪有關(guān)。

貝那普利在終末期心力衰竭的臨床治療中，可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，降低交感神經(jīng)系興奮，進(jìn)而對(duì)心室重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制產(chǎn)生抑制作用[14]；沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦的合成制劑，具有獨(dú)特的雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，在抑制RAAS系統(tǒng)的同時(shí)上調(diào)利鈉肽、緩激肽，發(fā)揮利鈉利尿作用，在穩(wěn)定心血管內(nèi)皮系統(tǒng)、緩解心功能障礙、抑制心肌重構(gòu)、抑制醛固酮的產(chǎn)生和抑制交感系統(tǒng)活性、擴(kuò)張血管、控制高血壓和降低心血管缺血-再灌注損傷、降低室性心律事件風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)終末期腎臟功能中都發(fā)揮著比ACEI更明顯的作用，從而提高患者的心功能和遠(yuǎn)期生存率[15-19]。既往研究顯示，Polito等[20]為期1 a的180例HFrEF患者(NYHA Ⅱ-Ⅲ級(jí))前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)心力衰竭治療方案相比，調(diào)整后的ARNI在院外復(fù)合終點(diǎn)事件具有更強(qiáng)的保護(hù)性作用(HR=0.31，95%CI：0.11～0.83，P=0.019)；Rodil等[21]為期1.5 a的65人的ARNI單隊(duì)列終末期心力衰竭人群(NYHA Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者占比分別為26%和74%)研究中發(fā)現(xiàn)，91%患者的NYHA分級(jí)得到了明顯改善，NYHA Ⅱ級(jí)和NYHA Ⅲ級(jí)的患者占比分別提高到了51%和40%(P=0.002)。

本研究仍存在一定的局限性：①本實(shí)驗(yàn)為單中心回顧性研究，終末期心力衰竭的療效易受診治中心救治能力的影響。②生存質(zhì)量分析作為患者用藥效果的重要指標(biāo)，未能進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估。③雖然本實(shí)驗(yàn)明確了在實(shí)際診療過(guò)程中使用ARNI與ACEI的人群治療起始時(shí)具有不同的LVEF基線，但是在相同嚴(yán)重低射血分?jǐn)?shù)基線的隊(duì)列研究仍需驗(yàn)證。④單層、復(fù)合亞組分析時(shí)組內(nèi)人群數(shù)量較少，ARNI的保護(hù)作用是否具有穩(wěn)固性需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，更進(jìn)一步的較大樣本量、多中心、前瞻性、動(dòng)態(tài)收集治療前后“明尼蘇達(dá)心力衰竭生存質(zhì)量量表”“LVEF低于35%的危重患者的控制基線隊(duì)列”的終末期心力衰竭人群的臨床試驗(yàn)尚待完善。

綜上所述，在終末期心力衰竭的診治過(guò)程中，與ACEI相比，ARNI被傾向于配給于終末期心力衰竭中的危重患者，并且在提高心功能、降低復(fù)合終點(diǎn)事件具有很強(qiáng)的保護(hù)作用。