肺腺癌患者Ki-67表達與EGFR突變及預(yù)后的關(guān)系

杜鳳華 閔旭紅 梅曉冬

肺癌是最為常見的惡性腫瘤，嚴重危及人類健康。肺癌中非小細胞肺癌占比80%，其中肺腺癌又占非小細胞肺癌的60%。研究報道，40%～80%的非小細胞肺癌存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變，肺腺癌的EGFR突變率遠遠高于肺鱗癌。EGFR是酪氨酸激酶活性的細胞膜受體，主要參與腫瘤細胞的增殖、遷移和血管生成，并可抑制凋亡及藥物抵抗，EGFR敏感突變是EGFR抑制劑(EGFR -tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)療效的可靠預(yù)測標志，目前EGFR-TKIs已廣泛應(yīng)用于肺腺癌的治療。增殖細胞核抗原(簡稱Ki-67)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可用來評估腫瘤患者的預(yù)后。本文主要探討肺腺癌患者Ki-67表達情況與EGFR突變及對患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年1～12月在安徽省胸科醫(yī)院住院并行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診為ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者64例。使用免疫組織化學(xué)方法檢測患者病理組織中Ki-67的表達情況，以Ki-67≥26%定義為高表達，將患者分為Ki-67高表達組(40例)和低表達組(24例)。肺腺癌診斷標準采用美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南。納入標準：①均為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診的尚未接受化療、放療的肺腺癌患者；②NCCN指南腫瘤分期為ⅢB期/Ⅳ期患者，且CT檢查有可測量病灶；③美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分為0～2分，預(yù)計生存時間大于3個月，無嚴重心、肺等基礎(chǔ)疾??；④EGFR突變均為常見單基因突變患者。排除標準：①存在多個以及少見EGFR基因位點突變者；②合并肺外的其他原發(fā)腫瘤者；③因合并重癥感染，消化性潰瘍而中斷服藥的患者；④有嚴重的心血管疾病及肝、腎功能不全者。

1.2 方法 采用免疫組化方法檢測肺腺癌患者病理組織中Ki-67的表達情況，根據(jù)Beesley分級法分為高表達組(Ki-67≥26%)和低表達組(Ki-67<26%)，其中高表達組40例，低表達組24例。按照肺腺癌標準治療方案，37例EGFR突變陽性患者均選擇靶向或者靶向聯(lián)合化療治療，27例EGFR突變陰性患者均行化療治療。治療期間每8周行療效評估，化療結(jié)束后每隔3～6個月行一次胸部CT和血液腫瘤標志物檢查，對懷疑復(fù)發(fā)的患者，采用PET檢查或病理活檢確診。所有患者均隨訪至死亡或研究截止日期(2019年12月31日)，統(tǒng)計患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)，即開始用藥至疾病進展的時間；統(tǒng)計患者的總生存期(overall survival, OS)，即開始用藥至患者出現(xiàn)死亡或本研究截止日期。本研究截止日期為2019年12月31日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用百分比表示，采用Fisher精確檢驗或

χ

檢驗，等級資料用非參數(shù)秩和檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進行生存分析，采用Log-rank檢驗法比較兩組生存率差異，以

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組性別、吸煙狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，年齡<75歲的Ki-67高表達患者占比較高(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(例)

2.2 兩組EGFR基因突變情況比較 Ki-67高表達組EGFR突變率高于Ki-67低表達組(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組EGFR基因突變情況比較[例(%)]

2.3 兩組生存期比較 Kaplan-Meier曲線的生存分析結(jié)果顯示，Ki-67高表達組和Ki-67低表達組PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=2.563，

P

=0.109)；Ki-67高表達組較Ki-67低表達組OS低(

χ

=7.457，

P

=0.006)。見圖1、2。

圖1 兩組無進展生存期比較 圖2 兩組總生存期比較

3 討論

肺癌是死亡率最高的癌癥，對人類的健康和生命有極大威脅。肺癌的早期診斷對改善肺癌患者預(yù)后至關(guān)重要，Ki-67抗原是細胞周期和增殖的標志物，常用于評估細胞增殖情況，是影響非小細胞肺癌患者生存的不良因素。研究Ki-67表達與EGFR突變及預(yù)后的關(guān)系可以為肺腺癌患者早期檢測和個體化治療提供基礎(chǔ)和指向作用。

關(guān)于Ki-67表達與EGFR突變情況的相關(guān)性研究較少，本研究中Ki-67高表達組EGFR突變陽性患者較多(27/40例，占比67.5%)，與Ki-67低表達組(10/24例，占比41.7%)相比較，差異顯著(

P

=0.043)，而韓義明等對143例非小細胞肺癌患者Ki-67表達的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，EGFR基因突變率在Ki-67陰性組為59.0%，在Ki-67陽性組為46.5%，兩組相比差異不顯著(

P

>0.05)。本研究結(jié)果與此不一致，可能跟研究對象以及研究對象EGFR突變率不同有關(guān)，在非小細胞肺癌中，肺鱗癌EGFR突變率較肺腺癌低，一項172例肺鱗癌患者靶向治療的相關(guān)研究中,EGFR基因敏感突變15例,突變率僅為8.7%。韓義明等是針對非小細胞肺癌的研究，本研究僅針對肺腺癌進行研究，故研究結(jié)果存在差異。

本研究對64例肺腺癌患者的觀察研究提示，Ki-67高表達組患者總生存率低于Ki-67低表達組患者，與馬禮鴻等研究結(jié)果一致。許學(xué)宗等研究認為Ki-67的表達情況與非小細胞肺癌的發(fā)生、進展等密切相關(guān)，在乳腺癌等腫瘤相關(guān)研究中,Ki-67也被認為與患者生存緊密相關(guān)。本研究還提示年齡<75歲的Ki-67高表達患者占比較高，Ki-67在老年患者中表達較低可能跟老年人腫瘤生長緩慢，且腫瘤倍增時間較長有關(guān)。

綜上所述，Ki-67高表達者EGFR突變陽性率較Ki-67低表達者高，總生存率較Ki-67低表達者低，可能是肺腺癌患者的潛在預(yù)后指標。本研究樣本量小，結(jié)論可能存在一定偏倚，后續(xù)擬擴大病例數(shù)進行深入研究，以驗證本研究結(jié)論。