基于神經(jīng)血管單元各組成部分保護作用的中藥抗缺血性腦卒中的研究進展

孟慶琦，米 妍，侯 悅

基于神經(jīng)血管單元各組成部分保護作用的中藥抗缺血性腦卒中的研究進展

孟慶琦，米 妍，侯 悅*

東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院，遼寧 沈陽 110169

腦卒中是一種具有極高致死率的腦血管疾病，嚴(yán)重影響著人們的健康和生活。隨著神經(jīng)血管單元概念的提出，腦卒中的治療從單一的神經(jīng)元保護轉(zhuǎn)變?yōu)閷ι窠?jīng)血管單元各組成部分的保護。中藥具有多成分、多途徑、多靶點等特點，在腦卒中治療中受到廣泛關(guān)注。中醫(yī)認為，腦卒中的發(fā)病因素與“風(fēng)”“痰”“瘀”“火”“氣”“虛”密切相關(guān)，其中“虛”“瘀”“痰”貫穿腦卒中發(fā)生發(fā)展的始終。研究表明，從“虛”“瘀”“痰”論治的中藥在腦卒中治療中發(fā)揮著重要作用。綜述了中藥對缺血性卒中后神經(jīng)血管單元各組成部分的保護作用。

中藥；腦卒中；神經(jīng)元細胞；膠質(zhì)細胞；血管細胞

腦卒中是一種具有極高致死率及致殘率的腦血管疾病，據(jù)調(diào)查顯示，2016年全球共有8010萬例腦卒中病例，其中包括1370萬新增病例及550萬例死亡病例[1]；此外，1990—2016年腦卒中傷殘調(diào)整壽命年（disability-adjusted life-years，DALYs）呈現(xiàn)上升趨勢[1]；腦卒中也是我國成年人致死、致殘的主要病因，根據(jù)我國一項調(diào)查顯示，2017年中國約有196萬人死于腦卒中，2005—2016年我國腦卒中的DALYs也呈現(xiàn)明顯上升趨勢[2]。腦卒中的高致殘率、高致死率等特點嚴(yán)重影響了人口的平均壽命，為家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，因此尋找安全有效的治療手段得到了廣泛關(guān)注?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南（2018）》中指出腦卒中的治療方式主要包括改善腦血循環(huán)、使用他汀類藥物及神經(jīng)保護類藥物等方法，但目前的治療手段仍有諸多缺點和禁忌，如阿替普酶溶栓治療仍存在出血風(fēng)險以及因血管源性水腫引起呼吸道梗阻等缺點；而血管形成術(shù)臨床安全性與有效性尚不明確[3]。

腦卒中發(fā)病機制復(fù)雜為尋找安全有效的治療藥物帶來了困難。2003年神經(jīng)血管單元（neurovascularunit，NVU）概念的提出使得腦卒中的治療從單一的神經(jīng)元保護轉(zhuǎn)變?yōu)镹VU各組成部分的保護。中藥具有多成分、多途徑、多靶點、藥效持久以及不易產(chǎn)生耐藥等特點?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南（2018）》中指出中藥治療腦卒中的可行性。中藥的獨特治療優(yōu)勢也與從NVU角度治療腦卒中的策略相吻合。NVU由多種細胞構(gòu)成，各組成組分之間相互聯(lián)系及相互影響，在缺血性腦卒中發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。但目前將NVU各組成部分作為整體探究中藥抗缺血性腦卒中作用的研究較少。大多數(shù)的研究僅關(guān)注到中藥對其中某1類細胞或某2類細胞的保護作用。因此本文主要從“虛”“瘀”“痰”3個角度探討中藥在治療腦卒中過程中對NVU各組成部分的影響，以此發(fā)掘中藥對于NVU整體保護的潛力。

1 概述

1.1 從“虛”“瘀”“痰”中醫(yī)角度闡述缺血性腦卒中的病機

中醫(yī)認為中風(fēng)（卒中）以肝腎陰虛為本，繼而氣血逆亂，陰陽失衡，上犯于腦而發(fā)為中風(fēng)，病因以內(nèi)傷積損為主，病機關(guān)鍵為風(fēng)、火、痰、瘀、氣、虛六端，且此六端常相互影響，合而為病。其中虛、瘀、痰貫穿本病始終，針對虛、瘀、痰逐漸形成了痰熱腑實論、氣虛血瘀論、痰瘀互阻學(xué)說、“痰致中風(fēng)”學(xué)說及“內(nèi)虛邪中”學(xué)說等論斷[4]。

“虛”分為“氣虛”“血虛”“陰虛”以及“陽虛”，在腦卒中發(fā)病機制中以“內(nèi)虛邪中”學(xué)說和“氣虛血瘀論”為代表，闡述了“虛”在腦卒中發(fā)生發(fā)展中的作用。所謂“內(nèi)虛”主要指“肝腎虧虛”。中醫(yī)認為，由于肝腎虧虛所致風(fēng)、痰、瘀、火四邪潛伏于腦髓影響著患者的病情。因此針對“肝腎虧虛”，中醫(yī)常選用具有“補益肝腎”作用的中藥進行治療[5]。“氣虛”主要與肺、脾、腎等臟器的損傷有關(guān)，針對“氣虛”，常選用補氣、益氣的中藥。

《素問》中記載到“血苑于上，使人薄厥”而“瘀”常和“痰”相伴而生?！堆C論》中指出“痰”和“瘀”既可以“共患”，也可以相互轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)代中醫(yī)也多從血瘀的角度來治療中風(fēng)，譚峰認為瘀血存在于中風(fēng)發(fā)生發(fā)展的各個時期[6]；劉冬立提出氣滯血瘀是造成心腦血管及老年病的常見原因[7]。此外，大量實驗證實，血瘀是中風(fēng)發(fā)病過程中的重要病機，采用活血化瘀藥治療中風(fēng)取得了良好的效果。

“痰致中風(fēng)”是中風(fēng)發(fā)病機制的一個重要學(xué)說，朱丹溪提出“半身不遂，大率多痰”，中醫(yī)認為“痰證”貫穿中風(fēng)發(fā)生發(fā)展的各個時期，在中風(fēng)的治療上多強調(diào)“治痰為先，次養(yǎng)血行血”[8]。因此，針對“痰致中風(fēng)”理論多選用具有化痰、祛痰作用的中藥進行辨證治療。

1.2 神經(jīng)血管單元

NVU由神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞（小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞）、血管細胞（血管內(nèi)皮細胞、血管周細胞、平滑肌細胞）以及腦脈管系統(tǒng)內(nèi)的基底膜基質(zhì)組成[9]；其中血管內(nèi)皮細胞、周細胞和星形膠質(zhì)細胞終足構(gòu)成了血腦屏障（blood brain barrier，BBB）維持中樞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。大腦的正常功能依賴于NVU各組成部分之間的相互作用[9]。神經(jīng)元細胞是最容易受到腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）的細胞類型，且持續(xù)受到CIRI后炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激等病理反應(yīng)的影響。膠質(zhì)細胞主要包括少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞，其中星形膠質(zhì)細胞發(fā)揮著雙重作用，在生理狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細胞通過釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，修復(fù)神經(jīng)元和血管細胞損傷；此外，星形膠質(zhì)細胞上存在廣泛的縫隙鏈接，生理狀態(tài)下營養(yǎng)物質(zhì)可以通過縫隙鏈接傳遞，腦缺血狀態(tài)下導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣泵、鈉泵失調(diào)，同時造成縫隙鏈接被破壞，Ca2+及有毒物質(zhì)迅速傳遞，造成星形膠質(zhì)細胞釋放大量的谷氨酸加重興奮性氨基酸毒性。另一方面，星形膠質(zhì)細胞在缺血急性期會被過度活化，過度活化的星形膠質(zhì)細胞形成膠質(zhì)瘢痕阻礙神經(jīng)元細胞的修復(fù)[10]。小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)固有的免疫細胞，腦缺血發(fā)生后小膠質(zhì)細胞會出現(xiàn)短暫的M2型極化后轉(zhuǎn)為M1型極化釋放大量的炎癥因子，大量積累的炎癥因子不但會破壞神經(jīng)元的正常功能還會損傷血管內(nèi)皮細胞破壞BBB結(jié)構(gòu)加重腦水腫。血管細胞是NVU的重要組成部分，在腦缺血發(fā)生后血管細胞極易受到氧自由基、炎癥因子等因素的損傷導(dǎo)致腦血管血液流量變化，破壞BBB完整性，改變血管收縮的協(xié)調(diào)性加重腦損傷。

現(xiàn)代中醫(yī)認為中風(fēng)病位在腦，與肝、腎、胃、脾關(guān)系密切，“虛”“瘀”“痰”互結(jié)貫穿于發(fā)病始終，在調(diào)節(jié)NVU功能結(jié)構(gòu)過程中交叉重疊。本文從“虛”“瘀”“痰”3個方面論述了發(fā)揮NVU保護作用的治療藥物。

2 中藥對NVU的保護作用

2.1 從“虛”論治

2.1.1 單味中藥 淫羊藿是常用的補陽類中藥，性溫，味辛、甘，歸于肝、腎二經(jīng)，有補腎陽、強筋骨、祛風(fēng)濕之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿提取物可以顯著改善腦血流量，改善腦缺血再灌注后神經(jīng)細胞凋亡。BBB作為NVU的重要構(gòu)成，在保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。腦缺血再灌注后BBB被破壞，加重腦梗死和腦水腫，并導(dǎo)致嚴(yán)重的出血轉(zhuǎn)化。Liu等[11]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿提取物淫羊藿苷Ⅱ可以通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9/組織金屬蛋白酶抑制物1平衡，抑制天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，Caspase-3）依賴性細胞凋亡途徑改善BBB通透性抑制神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮抗CIRI作用。高琛等[12]研究表明淫羊藿苷改善BBB通透性和神經(jīng)功能損傷的機制與下調(diào)水平、激活Notch/核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）軸相關(guān)。實驗顯示，淫羊藿提取物不僅可以改善BBB通透性，還可以改善神經(jīng)元損傷。Gao等[13]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷Ⅱ可以通過抑制磷酸二酯酶-5表達、激活環(huán)磷酸鳥苷酸依賴性蛋白激酶/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）/絡(luò)氨酸激酶受體B信號通路改善缺氧缺糖（oxygen-glucose deprivation/ recovery，OGD/R）誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷。唐冰雪等[14]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞的活化，阻斷Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，抑制白細胞介素-1α、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子表達，發(fā)揮卒中后的腦保護作用。

天麻是一味傳統(tǒng)中藥，《本草綱目》中記載“天麻，乃干凈氣分之藥”，可以用來改善肝經(jīng)風(fēng)虛。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，天麻可以通過改善氧化應(yīng)激水平，抑制炎癥水平以及抗血小板聚集等作用改善CIRI。膠質(zhì)細胞在NVU中主要發(fā)揮防止神經(jīng)元與血管細胞直接接觸，緩沖血液物質(zhì)沖擊的作用。生理狀態(tài)下星形膠質(zhì)細胞作為一個橋梁，允許神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞相互作用，并將NVU的神經(jīng)膠質(zhì)部分與血管部分聯(lián)系起來，缺糖缺氧狀態(tài)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞功能破壞并發(fā)生凋亡，進一步加重腦損傷[9]。黃春華等[15]通過構(gòu)建OGD/R模型發(fā)現(xiàn)，天麻提取物天麻素可以通過調(diào)節(jié)氧化水平抑制星形膠質(zhì)細胞的凋亡；此外，天麻素的星形膠質(zhì)細胞保護作用在環(huán)境污染和及蛛網(wǎng)膜下腔出血造成的神經(jīng)損傷中得到證實[16-17]。少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生富含脂質(zhì)的髓鞘來包裹軸突并加速沖動傳導(dǎo)，是缺血性腦卒中后促進髓鞘修復(fù)的重要細胞。實驗發(fā)現(xiàn)，天麻素可以顯著改善OGD/R處理后少突膠質(zhì)細胞凋亡情況[18]。小膠質(zhì)細胞具有病原體識別和吞噬功能，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第一道防線。腦缺血再灌注后小膠質(zhì)細胞活化釋放大量的炎癥因子，實驗證明，天麻素可以顯著抑制OGD/R后小膠質(zhì)細胞的活化，緩解炎癥反應(yīng)[19]。此外，天麻素在治療CIRI過程中也發(fā)揮了改善BBB損傷和神經(jīng)元保護的作用[19]。除上述中藥外，地黃[20-21]、鉤藤[22]及枸杞[23]等單味中藥也被證實有改善CIRI損傷的功效。

2.1.2 中藥藥對 紅花-黃芪的使用常見于治療氣虛血瘀證的方劑中，具有補氣活血、痛經(jīng)止痛的功效。紅花-黃芪可通過抗炎、抗氧化、促進血管新生等方式發(fā)揮抗CIRI作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對能源需求巨大，但其儲能能力相當(dāng)有限，因此需要充足的血液供給，腦缺血再灌注損傷會損傷NVU結(jié)構(gòu)，破壞其精確調(diào)節(jié)腦血流量和能量供應(yīng)的作用。曹金一等[24]實驗發(fā)現(xiàn)不同比例的黃芪紅花均可以改善大腦中動脈阻塞再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）大鼠的腦損傷水平，其機制可能與調(diào)節(jié)小凹蛋白1/血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路促進血管新生有關(guān)，且結(jié)果顯示黃芪與紅花最佳的配伍比例為5∶1。許航等[25]用黃芪活性成分黃芪甲苷與紅花活性成分紅花黃色素A聯(lián)合治療大鼠腦缺血再灌注損傷，實驗結(jié)果顯示，二者配伍可以促進血管新生，其可能機制與CD31+細胞水平有關(guān)，CD31是一種細胞表面的抗原且廣泛存在于造血祖細胞表面，在腦缺血條件下，CD31+細胞可以遷移至損傷區(qū)域，促進血管新生，黃芪甲苷和紅花黃色素A配伍后可以進一步上調(diào)CD31+細胞水平；此外，實驗結(jié)果同樣顯示二者配伍后可以發(fā)揮抗炎和抗氧化的作用。

黃芪與三七配伍后具有益氣活血的作用，研究發(fā)現(xiàn)黃芪與三七配伍可通過抑制炎癥反應(yīng)、維持BBB的穩(wěn)定性、抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡等方式發(fā)揮對腦血管疾病的治療作用。徐思思等[26]構(gòu)建了MCAO/R大鼠模型探索黃芪和三七配伍后改善CIRI的作用，實驗結(jié)果顯示二者配伍后可以抑制NF-κB和TNF-α的表達水平，減緩炎癥水平進而改善神經(jīng)元損傷；同樣二者配伍后可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9表達水平，改善BBB通透性，發(fā)揮治療效果。劉曉丹等[27]選取黃芪活性成分黃芪甲苷和三七活性成分三七總皂苷為實驗對象，考察黃芪甲苷和三七總皂苷聯(lián)合使用的抗CIRI作用；結(jié)果顯示該藥對能夠較好地抑制OGD/R處理后大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞凋亡、促進內(nèi)皮細胞增殖，其可能機制與改善線粒體損傷有關(guān)。

2.1.3 中藥復(fù)方 《黃帝素問宣明方》首次記載了由熟地黃、巴戟天、山茱萸等12味中藥組成的地黃飲子。中醫(yī)認為地黃飲子具有補腎陽、滋腎陰、化痰開竅的功效。地黃飲子治療缺血性腦卒中的作用機制包括改善炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)元損傷和促進血管新生等。宮健偉[28]實驗發(fā)現(xiàn)，地黃飲子通過增加MCAO/R大鼠腦組織VEGF的釋放和表達，促進大腦缺血區(qū)新血管形成，改善腦缺血損傷。李麗婭等[29]實驗發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可以使大鼠顱內(nèi)血管直徑增寬；改善大鼠腦組織神經(jīng)元形態(tài)，調(diào)節(jié)炎癥因子表達水平，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦組織損傷。王俊杰等[30]構(gòu)建了MCAO/R大鼠，其HE染色實驗顯示不同劑量地黃飲子可以促進神經(jīng)元細胞和膠質(zhì)細胞的增殖，改善腦損傷，其保護作用與Notch信號通路的激活有關(guān)。此外，傳統(tǒng)藥方補陽還五湯[31-35]以及中藥制劑首烏益智膠囊[36]也發(fā)揮了NVU保護的作用。

從“虛”論治的單味中藥和中藥復(fù)方見表1。

表1 從“虛”論治NVU的中藥

綜上所述，具有“補益肝腎”和“補氣、益氣”作用的中藥均能顯著改善腦缺血再灌注損傷，其可能與改善神經(jīng)元細胞及星形膠質(zhì)細胞凋亡及氧化應(yīng)激水平，促進血管新生，抑制小膠質(zhì)細胞活化，改善BBB通透性有關(guān)。

2.2 從“瘀”論治

2.2.1 單味中藥 丹參具有活血化瘀的功效，其根部為主要的入藥部位。丹參及其活性成分可以通過抑制細胞凋亡、改善BBB通透性，抑制小膠質(zhì)細胞活化等作用保護NVU免受CIRI。Zhao等[37]建立OGD/R NVU模型，發(fā)現(xiàn)丹參中的有效成分隱丹參酮可以通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白表達，維持腦微血管內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白的表達，發(fā)揮抗凋亡及BBB保護的作用。腦卒中狀態(tài)下，氧自由基清除酶活性下降，氧自由基增多會造成腦內(nèi)氧化損傷，神經(jīng)元細胞是腦內(nèi)最易受氧化應(yīng)激損傷的細胞，體內(nèi)外的實驗顯示丹參活性成分可以發(fā)揮抗氧化、抑制神經(jīng)元細胞凋亡及神經(jīng)元過度自噬的作用，其可能機制與激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信號通路及抑制神經(jīng)元細胞中c-Jun氨基末端激酶/MAPK的磷酸化等途徑有關(guān)[38-39]。文獻報道，丹參提取物還可以通過抑制TLR4/NF-κB信號通路改善內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)[40]。

紅花是活血化瘀常用中藥，《傷寒論》等論著中提到其具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效。近年來研究發(fā)現(xiàn)，紅花及其有效成分具有改善腦缺血損傷、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血小板聚集等作用[41]。文獻報道，紅花中的紅花黃色素A有較好的抗CIRI作用，其可能與改善腦血管通透性、抑制神經(jīng)炎癥、改善神經(jīng)元壞死有關(guān)。Sun等[42]發(fā)現(xiàn)，羥紅花黃色素A通過擴張腦血管，改善腦血管通透性降低MCAO/R大鼠腦梗死面積，預(yù)防CIRI。研究顯示，紅花黃色素能通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1-HIF-1-VEGF信號通路，促進血管內(nèi)皮細胞新生發(fā)揮抗CIRI的作用[43]。此外，文獻報道了羥基紅花黃色素可以通過抑制凋亡相關(guān)蛋白表達，上調(diào)抗氧化酶活性，改善星形膠質(zhì)細胞氧化損傷；通過下調(diào)外周血中炎癥因子表達水平，改善神經(jīng)元損傷及神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷；通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子-1活性抑制小膠質(zhì)細胞活化，改善神經(jīng)炎癥；通過抑制-甲基--天冬氨酸型谷氨酸受體過度活化，保護神經(jīng)元免受興奮氨基酸毒性[44-47]。除上述中藥外，川芎[48-49]、三七[50-51]及當(dāng)歸[52]也被報道有保護NVU各組成部分的作用。

2.2.2 中藥藥對 丹參和紅花是2味常用的活血化瘀類藥物，兩者的配伍多在心血管疾病中應(yīng)用，也是丹紅化瘀口服液、心寧片、白癜風(fēng)膠囊等藥物中的常見藥對，是中醫(yī)臨床常用的經(jīng)典藥對之一[53]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參和紅花配伍后可達到協(xié)同效果，使藥物的有效成分更好地發(fā)揮作用。研究顯示，丹參-紅花可以明顯抑制腦缺血后神經(jīng)元尼氏小體的消失，改善神經(jīng)損傷，其可能機制與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，抑制炎癥因子表達，上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達以及改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)[54-56]。Xu等[57]通過實驗發(fā)現(xiàn)，丹參素和紅花提取物聯(lián)合使用的治療效果比單獨使用的效果更好；此外，免疫印跡分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參素和紅花提取物可以協(xié)同調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB通路和Nrf2/血紅素氧化酶1（heme oxygenase-1，HO-1）通路而發(fā)揮抗炎和抗氧化的作用，進而抑制神經(jīng)元細胞凋亡發(fā)揮抗CIRI損傷的作用。

川芎-赤芍是治療血瘀證的常用藥對，《醫(yī)林改錯》的“五逐瘀湯”除身痛逐瘀湯外，均以川芎、赤芍為基礎(chǔ)藥物發(fā)揮活血化瘀作用[58]。研究發(fā)現(xiàn)川芎-赤芍能夠發(fā)揮改善腦血流量，抑制內(nèi)皮損傷，促進腦組織及神經(jīng)修復(fù)等作用[58]。褚麗[59]研究發(fā)現(xiàn)川芎-赤芍可以通過提高神經(jīng)生長因子、血小板衍生生長因子的水平改善神經(jīng)元缺血損傷；上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長因子的表達促進神經(jīng)細胞增殖以發(fā)揮神經(jīng)保護的作用。Wang等[60]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測出川芎-赤芍具有抗血栓、抗高血壓、預(yù)防缺血性腦卒中的作用，且預(yù)測到雌激素受體α和HIF-1是最重要的潛在蛋白質(zhì)靶標(biāo)；體內(nèi)水平結(jié)果表明，川芎-赤芍可能通過調(diào)節(jié)雌激素受體α信號通路促進斑馬魚血管生成。除上述藥對外，燈盞細辛-赤芍[61-62]、人參-三七[63]及丹參-川芎[64]均具有抗CIRI作用。

2.2.3 中藥復(fù)方 通心絡(luò)是一種常被用作治療缺血性心腦血管疾病的中藥制劑，其全方由人參、赤芍、冰片等藥材組成，具有益氣活血的功效[65]。眾多臨床數(shù)據(jù)顯示，通心絡(luò)可以調(diào)節(jié)腦卒中患者血脂水平、改善患者日常生活能力[66-67]。在對其治療機制的探討過程中，人們發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)主要在血管保護和神經(jīng)保護2個方面發(fā)揮了重要的作用[65]。通心絡(luò)通過維持間隙連接發(fā)揮血管保護的作用；間隙連接是一種特殊的連接結(jié)構(gòu)，在大腦中，間隙連接參與了神經(jīng)元之間的信號傳遞，以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間化學(xué)信號和代謝物的傳遞，支持NVU的功能。Cheng等[68]發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)在治療MCAO/R大鼠時可以顯著上調(diào)連接蛋白43（connexin 43，Cx43）表達，降低缺血半暗帶中鈣蛋白酶Ⅱ、Bcl-2相關(guān)X的蛋白質(zhì)（Bcl-2-associated X，Bax）和Caspase-3的表達，推測通心絡(luò)可能通過調(diào)節(jié)Cx43/鈣蛋白酶II/Bax/Caspase-3通路改善細胞間隙連接，恢復(fù)NVU正常功能發(fā)揮抗CIRI作用。此外，有研究結(jié)果證明通心絡(luò)能夠發(fā)揮神經(jīng)保護的作用；Yu[69]等研究表明通心絡(luò)可能通過影響酪氨酸激酶受體1/2/絲裂原活化蛋白激酶1/2/p90核糖體S6激酶通路改善腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能，減輕BBB超微結(jié)構(gòu)損傷，抑制神經(jīng)炎癥。此外，血府逐瘀湯[70-73]及脈絡(luò)寧[74-75]均具有改善NVU損傷的作用。

從“瘀”論治的單味中藥、藥對和中藥復(fù)方見表2。

綜上所述，具有活血化瘀作用的中藥廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的治療中，其發(fā)揮作用的可能機制與促進血管新生及修復(fù)、調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞谷氨酸轉(zhuǎn)運能力、改善神經(jīng)元細胞凋亡及氧化應(yīng)激水平，抑制腦內(nèi)炎癥水平有關(guān)。

2.3 從“痰”論治

2.3.1 單味中藥 大黃是一種常用的中藥，在《別錄》等論著中記載具有下氣、除痰實的作用。研究表明，大黃可以通過抑制小膠質(zhì)細胞活化、促進血管內(nèi)皮細胞再生、抑制星形膠質(zhì)細胞過度增殖、改善神經(jīng)元細胞氧化損傷等途徑保護NVU免受CIRI。文獻報道了大黃酚[76]和大黃素[77]的神經(jīng)保護作用可能與抑制神經(jīng)元凋亡，促進神經(jīng)元修復(fù)，抑制NF-κB信號通路，改善抗氧化酶活性等方式有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大黃酚可以通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)纖維酸性蛋白和Cx43的表達水平，改善星形膠質(zhì)細胞異?；罨痆78]。此外，大黃提取物還可以通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB、Notch等信號通路調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化水平；通過下調(diào)水通道蛋白-4表達水平改善BBB通透性，減輕腦水腫及神經(jīng)炎癥，發(fā)揮改善CIRI的作用[79-80]。

表2 從“瘀”論治NVU的中藥

敗醬草具有清熱解毒、祛痰排膿的功效。研究發(fā)現(xiàn)，敗醬草的主要藥理作用包括調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平、抑制炎癥、鎮(zhèn)靜等，臨床應(yīng)用十分廣泛[81]。魏珍珍等[82]為探討敗醬草提取物的神經(jīng)保護作用，構(gòu)建了MCAO/R大鼠，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠腦內(nèi)出現(xiàn)大范圍的神經(jīng)元壞死以及炎癥因子表達水平升高的現(xiàn)象，過度積累的炎癥因子造成內(nèi)皮細胞損傷并破壞BBB結(jié)構(gòu)，加重腦水腫；而敗醬有效成分通過降低細胞間黏附分子-1的表達，抑制腦組織NF-κB p65表達，上調(diào)MCAO/R大鼠腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，以改善大腦皮層神經(jīng)元壞死并抑制炎癥反應(yīng)。缺血引起的能量代謝障礙是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的重要因素，方曉艷等[83]通過構(gòu)建局灶性腦缺血模型證明了敗醬總黃酮可以升高腦組織內(nèi)ATP酶的水平，改善腦內(nèi)能量代謝，減輕神經(jīng)元損傷。此外，結(jié)果顯示，敗醬總黃酮通過下調(diào)MCAO/R大鼠腦內(nèi)脂過氧化物產(chǎn)物丙二醛的含量，上調(diào)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，平衡MCAO/R大鼠腦內(nèi)氧化還原狀態(tài)。除上述中藥外，百合科的貝母[84-85]、蕓香科的化橘紅[86-87]等藥物在治療CIRI過程中發(fā)揮了重要作用。

2.3.2 中藥復(fù)方 侯氏黑散出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)篇》，是張仲景治療中風(fēng)的第一方劑，全方由菊花、白術(shù)、青防風(fēng)等14味中藥組成，具有祛風(fēng)化痰、益氣和營的作用。王璇等[88]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測侯氏黑散發(fā)揮作用的可能機制，結(jié)果顯示侯氏黑散抗CIRI的靶點主要富集在HIF-1/VEGF、AGE-RAGE等信號通路，并推測侯氏黑散可能在改善炎癥反應(yīng)、促進血管新生、調(diào)節(jié)氧化平衡等方面發(fā)揮作用。相陽陽等[89]發(fā)現(xiàn)，侯氏黑散可以通過下調(diào)磷脂酶Cγ2表達并上調(diào)ERK磷酸化水平促進OGD/R后內(nèi)皮細胞增殖；通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β/Sma和Mad相關(guān)蛋白2/3信號通路促進血管新生發(fā)揮抗CIRI的作用。常佳慧等[90]選取侯氏黑散中的綠原酸、木犀草素、人參皂苷Rg1為研究對象，考察侯氏黑散的抗CIRI作用。研究結(jié)果顯示，該藥能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞BV2的活化狀態(tài)、平衡促炎因子和抗炎因子的水平，推測侯氏黑散可以通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路改善缺血缺氧后炎癥反應(yīng)。此外，安腦片[91]、化痰通絡(luò)方[92]及星蔞承氣湯[93]都具有改善CIRI的潛力。

從“痰”論治的單味中藥和中藥復(fù)方見表3。

表3 從“痰”論治NVU的中藥

綜上所述，具有化痰、祛痰的藥物在治療腦缺血再灌注損傷方面發(fā)揮了降低神經(jīng)元細胞凋亡、抑制星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞活化狀態(tài)、改善BBB通透性、促進血管新生等作用。

3 結(jié)語與展望

隨著NVU概念的提出，研究學(xué)者開始從多途徑、多角度思考治療CIRI的可行手段，對此中藥的特點決定了其在保護NVU完整性上發(fā)揮著重要的作用。但目前針對NVU整體保護的研究較少，大多數(shù)的研究僅關(guān)注到中藥對某1類細胞或某2類細胞的保護作用[49]，這限制了闡明中藥對NVU整體的保護作用。通過整理發(fā)現(xiàn)，中藥及其活性成分對NVU多種組成部分均具有保護作用，如改善神經(jīng)元損傷、抑制神經(jīng)炎癥、促進血管內(nèi)皮細胞新生、修復(fù)BBB損傷、改善星形膠質(zhì)細胞活化狀態(tài)等，這表明中藥具有保護NVU整體免受CIRI損傷的潛力（圖1）。

圖1 從“虛”“瘀”“痰”論治的中藥對NVU的保護作用

“虛”“瘀”“痰”3個病機在腦卒中發(fā)生發(fā)展中相互纏結(jié)形成不同的證型，因此中醫(yī)常選用具有補肝益腎、補氣、益氣、活血化瘀及化痰通絡(luò)等作用的藥物辨證治療?！案文I虧虛”是本病的發(fā)病之根本，貫穿于腦卒中發(fā)病始終，針對“虛”提出了“補益肝腎”的治則；腦缺血后腦內(nèi)血流狀態(tài)發(fā)生改變，形成阻塞，而血瘀理論基于此提出“活血化瘀”的治則；中醫(yī)認為，缺血急性期會出現(xiàn)痰熱實邪阻滯的現(xiàn)象，導(dǎo)致血瘀加重若不及時消除痰熱則會加重腦卒中的病情，基于此提出“化痰通絡(luò)”“熄風(fēng)化痰”等治則。經(jīng)歸納整理發(fā)現(xiàn)這些藥物均可以改善神經(jīng)炎癥、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激損傷以及抑制神經(jīng)細胞凋亡進而改善腦水腫，恢復(fù)神經(jīng)功能；其中從“虛”論治的藥物主要以恢復(fù)膠質(zhì)細胞正常功能，促進血管新生為主；從“瘀”論治的中藥主要發(fā)揮了促進血管新生和修復(fù)，改善BBB通透性的作用；而從“痰”論治的藥物則主要改善膠質(zhì)細胞的活化狀態(tài)，減少缺血后炎癥因子、谷氨酸及氧自由基的擴散。

中醫(yī)藥作為我國的傳統(tǒng)治療手段，在抗CIRI上發(fā)揮了重要作用。中藥具有多靶點、多途徑、毒副作用小的特點，是相對西藥治療的優(yōu)勢之一，但由于中藥種類多且成分相對復(fù)雜，不同中藥發(fā)揮藥效的作用機制有待于深入探究。相信隨著進一步的研究，中藥在治療腦缺血上的作用機制會逐漸得以深入闡明，并指導(dǎo)其在臨床治療方面的科學(xué)應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine against ischemic stroke based on protective effect of each component of neurovascular unit

MENG Qing-qi, MI Yan, HOU Yue

College of Life and Health Sciences, Northeastern University, Shenyang 110169, China

Stroke is a cerebrovascular disease with high mortality, which seriously affects people’s health and life. With the concept of neurovascular unit proposed, the treatment of stroke has changed from a single neuron protection to the protection among the components of neurovascular unit. Traditional Chinese medicine has the characteristics of multi-component, multi-channel and multi-target, which has been widely concerned in the treatment of stroke. According to traditional Chinese medicine, the pathogenic factors of stroke are closely related to “wind”, “phlegm”, “stasis”, “fire”, “” and “deficiency”, among them, “deficiency”, “stasis” and “phlegm” run through the occurrence and development of stroke. Research shows that traditional Chinese medicine based on “deficiency”, “Yu” and “phlegm” syndrome differentiation plays an important role in the treatment of stroke. The protective effects of these traditional Chinese medicines on components of neurovascular unit after ischemic stroke were reviewed in this paper.

traditional Chinese medicine;stroke; neuronal cells; glial cells; vascular cells

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)17 - 5445 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.036

2021-07-08

孟慶琦（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥藥理學(xué)。Tel: 13940203219 E-mail: 1014925917@qq.com

侯 悅（1977—），女，沈陽藥科大學(xué)62期藥學(xué)（日語）專業(yè)校友，教授，博士生導(dǎo)師，東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院副院長，主要從事中藥藥理學(xué)研究。Tel: (024)83656116 E-mail: houyue@mail.neu.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]