iTCM中藥口服固體制劑原輔料物性數(shù)據(jù)庫的構建及應用

曹君杰，徐 冰, 2, 3*，戴勝云，于佳琦，張志強，喬延江, 2, 3*

iTCM中藥口服固體制劑原輔料物性數(shù)據(jù)庫的構建及應用

曹君杰1，徐 冰1, 2, 3*，戴勝云4，于佳琦5，張志強6，喬延江1, 2, 3*

1. 北京中醫(yī)藥大學 中藥信息學系，北京 102400 2. 中藥生產(chǎn)過程控制與質量評價北京市重點實驗室，北京 102400 3. 中藥制藥與新藥開發(fā)教育部工程研究中心，北京 102400 4. 中國食品藥品檢定研究院，北京 100050 5. 內蒙古民族大學化學與材料學院，內蒙古 通遼 028000 6. 北京康仁堂藥業(yè)有限公司，北京 101301

中藥口服固體制劑（oral solid dosage，OSD）原輔料理化性質不僅影響制劑的可制造性，而且影響終產(chǎn)品的安全性、有效性和質量可控性。系統(tǒng)表征中藥OSD原輔料物性并整理歸納，有利于中藥制劑處方和工藝研發(fā)規(guī)律的總結和應用。介紹了智能中醫(yī)藥（intelligent traditional Chinese medicine，iTCM）中藥口服固體制劑原輔料物性數(shù)據(jù)庫的共享平臺、數(shù)據(jù)特征和應用。iTCM物性數(shù)據(jù)庫公開的205批數(shù)據(jù)顯示數(shù)據(jù)庫具備數(shù)據(jù)代表性和完備性特征。分別采用單變量、雙變量和多變量統(tǒng)計方法挖掘物性數(shù)據(jù)特征，物性周期表和降維分析結果表明，與藥用輔料相比，中藥物料多具有流動性差、引濕性強、綜合成型性差等共性特點。物性數(shù)據(jù)庫可應用于制劑原輔料物性相似性評價；基于物性數(shù)據(jù)庫的物性分類規(guī)律與知識發(fā)現(xiàn)，可提高中藥制劑處方設計效率和可靠性。中藥物料物性缺陷校正、制劑處方和工藝智能設計是未來研究方向。

iTCM數(shù)據(jù)庫；物料庫；物性表征；中藥粉體；藥用輔料；處方設計；工藝設計；粒子設計

在口服固體制劑（oral solid dosage，OSD）中，活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API）和藥用輔料的理化性質不僅影響制劑的可加工性，而且影響終產(chǎn)品的安全性、有效性和質量可控性[1-3]。為提高口服固體制劑研發(fā)效率，以及制劑處方和工藝的可靠性，國內外研究者越來越重視OSD原輔料關鍵物料屬性的評價以及相關數(shù)據(jù)的匯集和整理[4-5]。2006年，美國雅培實驗室Hlinak和普渡大學Kuriyan等[6]提出采用標準化材料性質測試方法，構建OSD常用輔料物理性質數(shù)據(jù)庫的設想。2011年，馬里蘭大學Hoag團隊和普渡大學Wassgren團隊合作開發(fā)了該領域內首個公開共享的藥用輔料數(shù)據(jù)庫，即“NIPTE-FDA輔料知識庫”[7]，采用美國藥典和美國材料與試驗學會收錄的測試方法，對24種（73批）輔料的粒徑、水分、密度、流動性、近紅外光譜和拉曼光譜種等參數(shù)進行測試和存儲。2011年，丁振浩等[8]構建了1個由270種藥用輔料組成的數(shù)據(jù)庫，規(guī)范整理了輔料的基本信息、理化性質和結構信息，為研究輔料結構-性質關系模型提供了平臺。2012年，我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公開了“常用藥用輔料數(shù)據(jù)庫”[9]，收錄299種藥用輔料的成分、結構、穩(wěn)定性、用量和配伍禁忌等信息。此外，一些跨國制藥公司或研發(fā)機構也建立了產(chǎn)品相關的原輔料數(shù)據(jù)庫，如禮來公司的CRAVE數(shù)據(jù)庫[10]等。

上述數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)以藥用輔料為主，其應用場景多支持化學藥物制劑的開發(fā)，缺少中藥制劑相關物料信息。在《中國藥典》2020年版一部中，丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑和片劑等OSD品種占所收載的全部中藥成方和單味制劑的比例超過80%[11]。粉體是中藥OSD原料、中間體和部分劑型的主要形態(tài)，如中藥片劑的原料包括浸膏粉、半浸膏粉、飲片粉碎細粉等。與藥用輔料和API相比，中藥制劑粉體具有化學成分復雜、批間質量波動大、處方載藥量高、物理穩(wěn)定性差等特點[12-13]?；诜垠w學基本理論對中藥粉末的性質進行評價，建立中藥OSD原輔料物性數(shù)據(jù)庫，對指導中藥制劑工藝設計和生產(chǎn)過程控制具有重要意義。本課題組于2018年構建了智能中醫(yī)藥（intelligent traditional Chinese medicine，iTCM）中藥口服固體制劑原輔料物性數(shù)據(jù)庫[14]，實現(xiàn)部分物料數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡共享，并開展了基于iTCM數(shù)據(jù)庫的中藥粉體物性規(guī)律分析、物性知識發(fā)現(xiàn)、制劑處方和工藝設計等探索性工作。本文將系統(tǒng)介紹iTCM數(shù)據(jù)庫的組成、參數(shù)和Web版應用，從多個維度分析并展示數(shù)據(jù)特征，綜述數(shù)據(jù)庫在多個場景的應用示例，并討論數(shù)據(jù)庫未來的研究方向，以期為中藥制劑研發(fā)提供參考。

1 iTCM物性數(shù)據(jù)庫簡介

iTCM物性數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)以測試數(shù)據(jù)為主，測試物料對象、測試參數(shù)和方法影響數(shù)據(jù)信息結構和質量。

1.1 物料樣本

為保證數(shù)據(jù)庫中物料的代表性和多樣性，iTCM物性數(shù)據(jù)庫共納入約500批物料，包括單味中藥浸膏粉、復方中藥制劑浸膏粉、中藥飲片細粉、常用藥用輔料等。在數(shù)據(jù)庫中，一批物料對應唯一的生產(chǎn)批號。目前，已公開共享205批次物料的數(shù)據(jù)[14-18]，本文基于已公開數(shù)據(jù)進行描述。在205批次數(shù)據(jù)中，常用藥用輔料共77批次（含62種型號），包括33批稀釋劑、20批黏合劑、6批潤滑劑和助流劑、15批崩解劑以及3批矯味或穩(wěn)定劑。同一藥用輔料盡可能收集不同供應商或不同型號的產(chǎn)品，以擴展物性變化范圍，如數(shù)據(jù)庫中的13批微晶纖維素來自3個供應商（JRS、SSP、旭化成）且不同型號（vivapur?type200、PH200NF、PH101等），又如10批乳糖來自2個供應商（DFE、Meggle）且涉及不同型號（Pharmatose?110M、Tablettose?80等）。公開了128批次中藥粉體物料，主要由單味中藥浸膏粉（96批）、中藥飲片細粉（5批）和含中藥的二元粉體混合物（27批）組成。101批中藥粉體的原料涉及不同的入藥部位，其中70批來自根及根莖類，18批來自花、果實種子和全草類，8批為皮類，5批為地上或全草部分。單味中藥浸膏粉均由水提、固液分離、減壓濃縮和干燥制得，干燥方式包括帶式干燥、噴霧干燥和實驗室減壓干燥。數(shù)據(jù)庫中收錄了同種中藥由相同制備工藝制備的不同批次的粉體，便于中藥物料批間差異的展示，如3批烏梅浸膏粉等。

1.2 物性參數(shù)

iTCM數(shù)據(jù)庫中的物性參數(shù)包括SeDeM專家系統(tǒng)中12個參數(shù)，這些參數(shù)與粉體直接壓片過程可制造性有關[19-20]，此外還包括粉體粒徑分布、真密度、固相分數(shù)、質構參數(shù)、近紅外光譜[21]和形貌參數(shù)，如表1所示。顆粒形貌分析采用SEM，通過SEM照片可直觀看到粒子的形狀、大小、表面特征等，并可作為實驗現(xiàn)象的解釋和驗證工具。各物性表征方法優(yōu)先選擇藥典規(guī)定的方法，如堆密度和振實密度測試方法來自《中國藥典》2020年版第四部通則0993，干燥失重和引濕性測試也分別按照《中國藥典》2020年版第四部通則0831和通則9103操作。對《中國藥典》中未收錄的測試方法參考國外藥典，如粉體流動性測試參考《歐洲藥典》（10.3版）中2.9.36或USP43<1174>。對國內外藥典均未收錄的物性參數(shù)，一般參考文獻或根據(jù)需要在實驗室條件下自行進行物性分析方法的開發(fā)和驗證，如質構參數(shù)[15]。

表1 iTCM物性數(shù)據(jù)庫中的物性參數(shù)

1.3 數(shù)據(jù)存儲和查詢

iTCM數(shù)據(jù)庫包括單機版和Web版。其中單機版數(shù)據(jù)庫以Visual Basic編程，基于SQL SERVER 2000管理系統(tǒng)運行。Web版為在MySQL上部署數(shù)據(jù)庫以及建立各數(shù)據(jù)表，支持按照物料類別、物性參數(shù)查詢，并提供激光粒徑測試和SEM測試結果文件。共享的物料數(shù)據(jù)可在Web版iTCM數(shù)據(jù)庫中檢索查詢，地址為http://info.pharm. bucm.edu.cn/xsgz/sjgxpt/48350.htm，其部分運行界面如圖1所示。

2 物性參數(shù)空間探索

iTCM物性數(shù)據(jù)庫中不同物料的物性參數(shù)構成多變量物性空間，可以分別從單變量、雙變量和多維變量角度對物性空間進行分析，以充分展示物性數(shù)據(jù)特征。

2.1 單變量分析

單變量分析即單變量描述性統(tǒng)計，用以研究數(shù)據(jù)庫物料在某變量上的集中或離散趨勢、分布規(guī)律等。以堆密度、引濕性、休止角和中值粒徑4個典型物性參數(shù)為例，從205批數(shù)據(jù)中整理了178批次整齊可比的物性數(shù)據(jù)，其中藥用輔料77批，中藥物料101批，繪制各變量頻數(shù)分布直方圖（圖2）。圖2中的曲線代表數(shù)據(jù)總體分布變化，可見休止角接近正態(tài)分布，堆密度和引濕性表現(xiàn)為雙峰分布，中值粒徑為偏態(tài)分布。此外，為便于展示中藥物料和藥用輔料的物性異同，在圖2的每個子圖中分別繪制了中藥物料和藥用輔料的頻數(shù)分布直方圖。圖2-A為數(shù)據(jù)庫中物料的堆密度分布，其范圍為0.15～0.91 g/cm3；藥用輔料和中藥粉末堆密度分布范圍均較寬，藥用輔料中堆密度最小的是硬脂酸鎂（0.16 g/cm3），最大的為磷酸氫鈣（0.91g/cm3）；中藥中堆密度最小的是續(xù)斷浸膏粉（0.15 g/cm3），最大的為制首烏浸膏粉（0.74 g/cm3）。

圖1 Web版iTCM物性數(shù)據(jù)庫運行界面

A-堆密度 B-引濕性 C-休止角 D-D50

物料吸濕性是影響制劑穩(wěn)定性的重要因素，178批物料的引濕性在0～39.57%變化，其中引濕性最強的為小薊提取物（39.57%），最差的為乳糖Flowlac?100（0）。根據(jù)《中國藥典》引濕性分級標準，有10批藥用輔料和85批中藥物料的引濕性超過15%，屬于極具引濕性范疇，該結果也表明中藥物料對濕度更加敏感。

休止角的大小反映粉體流動性的好壞，休止角越小，粒子間摩擦力越小，則流動性越好，根據(jù)USP431174>粉體流動性的分級規(guī)定，當休止角小于30°時，表示粉體的流動性極好，小于40°時表示可以無需助流輔助流出，能夠滿足工業(yè)需求。本數(shù)據(jù)庫中物料休止角范圍為26.86°（蔗糖）～59.14°（大黃浸膏粉）。藥用輔料和中藥物料中休止角小于40°的物料占比分別為15%、8%，表明中藥物料的流動性稍差。

不同粉末間50值差異很大，從最小的硬脂酸鎂（2.82 μm）到最大的山梨糖醇（395 μm），其中50小于100 μm的藥用輔料有53批；續(xù)斷提取物50值最?。?.11 μm），制何首烏提取物50值最大（68.4 μm），且所有中藥物料50值均小于100 μm，結合堆密度結果，推測粒子大小可能在一定程度上與密度具有相關性。綜上說明中藥粉末多具有粒徑較小、引濕性強、流動性差的特點。

2.2 雙變量分析

常規(guī)意義上的雙變量分析是指分析2個變量之間的相關關系。以iTCM數(shù)據(jù)庫中的13個參數(shù)（b、t、、、、、、、、、、、50）為例，計算兩兩之間的相關系數(shù)，并繪制散點圖矩陣和相關系數(shù)矩陣，結果如圖3所示。其中粉體b和t相關系數(shù)為0.95，和的相關系數(shù)為0.98，表明存在較強的相關性。和、的相關系數(shù)分別為0.8、0.7，表明相互間存在中等強度的相關性。在78對變量關系中，32對變量的相關系數(shù)絕對值在0～0.2，說明大多數(shù)屬性間相關性較弱或完全不相關，如和其他參數(shù)的相關系數(shù)絕對值均小于0.5，該結果表明數(shù)據(jù)庫中物性參數(shù)間亦存在良好的獨立性。

圖3 物性參數(shù)散點圖矩陣(A) 和相關系數(shù)矩陣(B)

除相關性分析外，課題組建立了中藥粉體物性周期表[22]，可以在由2個變量構成的二維平面上展示數(shù)據(jù)庫中的物料分布。以良好可壓縮性指數(shù)（index of good compression，IGC）為橫坐標，以流動性為縱坐標，構建粉體物性周期表，結果如圖4所示。圖中的藍色單元格代表藥用輔料，綠色單元格代表中藥物料。IGC是粉體堆積性、均一性、流動性、壓縮性和穩(wěn)定性的綜合體現(xiàn)，一般認為當IGC大于5時，粉體適合直接壓縮[19]，如圖4中的微晶纖維素PH302（IGC＝5.2）。流動性是評估粉體能否實現(xiàn)連續(xù)制造的關鍵物料屬性之一，在物性周期表中，流動性是、、等物性參數(shù)的綜合，其值大于5時，表明粉體流動性較好，如圖4中的一水乳糖Flowlac?100（流動性＝5.7）。此外，圖4中58%的中藥粉體集中分布在流動性為2.1～3.0、IGC值為3.1～4.0的區(qū)域內，提示存在流動性和可壓性較差的潛在風險，所以在處方設計初期階段，可以嘗試從周期表中選擇可壓性和（或）流動性良好的藥用輔料校正中藥物料的缺陷物性，使其滿足成型工藝的需要。物性周期表的橫、縱坐標除IGC和流動性外，還可任選其他物性參數(shù)，擴展得到多個物性參數(shù)二維空間，研究中藥物料和藥用輔料在不同物性方向上的變化規(guī)律。如“1.1”項所述，數(shù)據(jù)庫中收錄了同種中藥由相同制備工藝制備的不同批次粉體，以及同種中藥由不同制備工藝制備的不同批次粉體。以烏梅為例，周期表左下角為噴霧干燥制備的烏梅浸膏粉，中部靠右為3批帶式干燥制備的烏梅浸膏粉。另以當歸為例，左上方當歸（澤瀉正下方）表示由噴霧干燥制備的當歸浸膏粉，中間部分3批當歸（臨近烏梅）是由帶式干燥制備的當歸浸膏粉。上述中藥浸膏粉在物性周期表中表現(xiàn)的位置差異，反映了制備工藝影響中藥物料性質。

藍色單元格為藥用輔料，綠色單元格為中藥物料

2.3 多變量分析

將iTCM物性數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)整齊可比的178批物料的18個物性參數(shù)值（表1中除質構參數(shù)、近紅外光譜和SEM外的參數(shù)）構成物性參數(shù)矩陣（178×18），對數(shù)據(jù)進行均值標準化處理后，采用主成分分析（principal component analysis，PCA）進行數(shù)據(jù)降維，將原始變量空間投影至低維主成分空間。結果前2個主成分累計解釋原始數(shù)據(jù)中56.5%的變化信息，繪制由前2個主成分決定的得分圖（圖5-A）和載荷圖（圖5-B）。在圖5-A中，分別繪制中藥物料和藥用輔料的99%置信橢圓，可見中藥物料集中分布在得分圖的左下方，說明iTCM數(shù)據(jù)庫的中藥物料的物理性質變化范圍相比輔料較小，而且中藥物料基本位于藥用輔料的置信橢圓中，表明在iTCM數(shù)據(jù)庫中藥用輔料的物性空間整體上大于中藥物料的物性空間。通過藥用輔料與中藥物料的組合使用，有可能擴展中藥物料物性空間邊界，并改善中藥提取物性質。通過載荷圖可進一步分析物性參數(shù)和物料樣本之間的關系，如粒徑參數(shù)（10、50、90、）分布在中藥物料的對側，而、、和水分分布在中藥物料同側，表明中藥物料粒徑小、流動性和穩(wěn)定性差，與上述分析結果一致。

圖5 iTCM數(shù)據(jù)庫物性參數(shù)矩陣的主成分得分圖(A) 和載荷圖(B)

3 iTCM數(shù)據(jù)庫的應用

3.1 物性相似度評價

在中藥口服固體制劑成型工藝中，有限的化學指標無法全面評估物料的可制造性，而物理性質是中藥化學組成和結構特征的宏觀表現(xiàn)。為全面評估中藥粉體學性質，張毅等[23]提出構建中藥提取物物理指紋圖譜，結合相似度計算手段，可以評價中藥提取物相似性。物理指紋圖譜廣泛應用于中藥粉體的物性表征[24]，如王芬等[18]對5個代表性中藥的浸膏粉、半浸膏粉、物理混合粉和飲片細粉繪制物理指紋圖譜并進行相似度分析，發(fā)現(xiàn)盡管是來自同一中藥，不同的制備方法所得的粉末物理性質間具有一定差異，并且半浸膏粉粉末與浸膏粉相比粒徑增加，吸濕性降低，有利于維持片劑孔隙結構。

在iTCM物性數(shù)據(jù)庫中，每一批物料均可用物理指紋圖譜的方法進行展示，如選擇來自同一廠家的3個不同批次交聯(lián)聚維酮XL，經(jīng)數(shù)據(jù)標準化后構建物理指紋圖譜，如圖6-A所示，可見3批粉末的穩(wěn)定性（和的綜合）一級指標分別為1.16、2.17和0.38，均一性（和的綜合）一級指標分別為1.67、4.79和1.14，證明交聯(lián)聚維酮XL的物性存在批間差異。又如iTCM物性數(shù)據(jù)庫中包含了來自同一廠家且采用相同工藝制備的3批當歸浸膏粉，其物理指紋圖譜如圖6-B所示，夾角余弦法計算表明批間相似度均大于0.97，證明該3批當歸浸膏粉批間差異較小。另外，以金銀花浸膏粉為例，比較其在3種干燥方式（噴霧干燥、帶式干燥和減壓干燥）下制備的物料物理指紋圖譜，如圖6-C所示，可見3批粉體的流動性、壓縮性和穩(wěn)定性接近，3批物料的3個一級指標值分別為3.58、2.99和2.72，5.99、5.24和6.37，2.33、1.75和1.36；夾角余弦計算結果發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥所得金銀花浸膏粉在物性上與減壓干燥粉末性質接近，相似度為0.95，但噴霧干燥粉末與帶式干燥粉末物性差異較大，相似度僅為0.77，該結果說明不同制備方式獲得的金銀花浸膏粉物性存在差異。

A-交聯(lián)聚維酮XL B-當歸浸膏粉 C-金銀花浸膏粉

3.2 物性知識發(fā)現(xiàn)

充分理解物料特性和工藝設計之間的關系，有助于促進物性變化規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，從而加速設計靈活且可靠的制造過程?；趇TCM中藥粉體物性數(shù)據(jù)庫，課題組系統(tǒng)開展了中藥粉體物性知識發(fā)現(xiàn)工作。如從物性角度對中藥制劑“藥輔合一”科學內涵進行闡釋[18]；開展中藥單一粉體和混合粉體物性相關性和混合機制研究，指導混合粉體物性預測[17]；開展中藥OSD多工序生產(chǎn)過程中間體關鍵物料性質辨識，建立產(chǎn)品關鍵質量屬性的實時放行模型[25-26]。

為研究中藥物料的可制造性分類規(guī)律，Dai等[16]從iTCM數(shù)據(jù)庫選取70批物料進行片劑壓縮行為研究，構建了壓縮行為分類系統(tǒng)（compression behavior classification system，CBCS），將物料在直接壓片過程中的壓縮行為分為3大類5小類：第1類物料在低壓條件下壓縮物抗張強度＞2 MPa；第2類物料在中、高壓力范圍下壓縮物抗張強度＞2 MPa，中藥物料大多屬該類；第3類在高壓條件下抗張強度依然＜2 MPa，有少數(shù)中藥物料屬于該類。Yu等[15]以iTCM數(shù)據(jù)庫中81批物料為研究對象，分別進行干法制粒實驗，并對薄片的抗張強度和固相分數(shù)進行分析，構建物料輥壓行為分類系統(tǒng)（roll compaction behavior classification system，RCBCS），將物料分為3大類5小類：第1類抗張強度≥1 MPa，固相分數(shù)在0.6～0.8，可壓縮性最好；第2類抗張強度≥1 MPa，固相分數(shù)＞0.8；第3類抗張強度＜1 MPa，可壓縮性最差。CBCS和RCBCS可在預處方研究中，實現(xiàn)物料風險評估，并進一步指導制劑處方和工藝設計。對于濕法制粒，王政等[3]從iTCM數(shù)據(jù)庫中選擇11種代表性物料，以物料與黏合劑之間的關系和制成顆粒粒徑大小為目標，通過多變量統(tǒng)計建模，將物料在高速剪切濕法制粒過程中的可制造性行為分為3類，即中藥浸膏粉、稀釋劑和崩解劑，為濕法制粒工藝設計提供了依據(jù)。

3.3 制劑處方設計

制劑處方設計包括原輔料兼容性研究和輔料篩選研究。在以成型為導向的輔料篩選過程中，一般基于經(jīng)驗進行試錯實驗，該方法需花費大量的人力、物力和時間。近年來，通過機器學習和計算的方式來發(fā)現(xiàn)潛在輔料或處方成為研究熱點[27-28]。課題組建立了以iTCM物性數(shù)據(jù)庫為基礎，以制劑關鍵質量屬性為處方和工藝設計目標的智能設計方法，其流程如圖7所示，即首先對中藥物料物性進行綜合表征，然后通過物性指紋圖譜或物性周期表判斷中藥物料成型過程中的潛在風險，再通過知識庫中的制劑關鍵質量屬性預測模型，通過計算機仿真篩選滿足設計目標的處方。為驗證該設計方法的可行性，Zhang等[29-30]以三七總皂苷（saponin，PNS）提取物為研究對象，采用5個一級指標、12個二級指標構成的物理指紋圖譜，并計算參數(shù)指數(shù)（index of parameter）、參數(shù)輪廓指數(shù)（index of parametric profile，IPP）和良好可壓性指數(shù)，結果一級指標均一性及流動性的半徑值小于5，IPP與IGC值均小于5，提示該提取物直接壓片可制造性較差；隨后以調控PNS緩釋骨架片的釋藥曲線為目標，構建12 h溶出度預測模型，并辨識影響12 h溶出度的關鍵物料屬性；在不改變PNS緩釋骨架片處方比例的約束條件下，從iTCM物性數(shù)據(jù)庫中14批HPMC K4M中篩選得到的合適輔料組合，以校正提取物性質波動的不足，實現(xiàn)構建穩(wěn)健的處方來持續(xù)保證片劑溶出質量的一致性。Yang等[31]在上述成果的基礎上，進一步采用噴霧干燥技術對PNS提取物進行粒子設計，研究噴霧干燥關鍵工藝參數(shù)對PNS粉體物理性質的影響，以及PNS粉末粒度、水分、吸濕性等物料屬性對片劑溶出度的影響，結合多變量分析模型優(yōu)化了噴霧干燥工藝設計空間，提高了PNS親水骨架片溶出度的批內一致性。

圖7 中藥制劑處方智能設計流程[29-30]

4 結語與展望

本文介紹了Web版iTCM中藥口服固體制劑原輔料物性數(shù)據(jù)庫的物料組成和參數(shù)信息，對開放共享的205批數(shù)據(jù)進行了數(shù)據(jù)挖掘，展示了數(shù)據(jù)一維、二維和高維特征，總結了中藥物料的物性特點以及iTCM物性數(shù)據(jù)庫的具體應用場景，包括物性相似性評價、物性知識發(fā)現(xiàn)和制劑處方設計?，F(xiàn)階段iTCM數(shù)據(jù)庫中以收集中藥粉體原料和藥用輔料的物性參數(shù)為主，與同類型的NIPTE-FDA藥用輔料知識庫相比，本數(shù)據(jù)庫中包含的物料種類、物性測試參數(shù)更豐富，特別是收錄了中藥物料信息，使其更加適用于中藥制劑應用場景。物性數(shù)據(jù)庫建設是一個持續(xù)改進和完善的過程，當前iTCM數(shù)據(jù)庫還存在樣本批次和物性參數(shù)較少的局限，課題組將在未來的工作中進一步擴展數(shù)據(jù)庫樣本與參數(shù)的規(guī)模和多樣性。

iTCM物性數(shù)據(jù)庫作為中藥OSD處方和工藝智能設計系統(tǒng)的基礎，其未來研究方向包括：（1）納入多種類型粉體，如中藥復方制劑中間體、新型藥用輔料、新型粒子和多元混合粉體等，擴展物料庫中樣本的多樣性，使其更接近真實世界；（2）完善物性參數(shù)表征方法，如化學組成、結構參數(shù)、力學參數(shù)、接觸參數(shù)和能量參數(shù)等，以適應不同的應用場景；（3）采用機器學習等人工智能工具，探索粉體物性變化規(guī)律和機制，研究數(shù)據(jù)庫冗余和缺失對物性預測的影響；（4）增加制劑性質評價，如片劑外觀、崩解、脆碎度、硬度、溶出度等，開展物性參數(shù)、工藝參數(shù)和制劑性質的整體關聯(lián)研究，建立制藥過程模型，實現(xiàn)根據(jù)中藥物料特性進行制劑個性化設計，或優(yōu)化已有產(chǎn)品性能；（5）研究物性缺陷粒子的設計方法以及物性周期表中缺失粉體設計和制造方法，從源頭解決中藥粉體物性設計或創(chuàng)新功能性輔料的開發(fā)；（6）開展物性數(shù)據(jù)庫在丸劑等中藥傳統(tǒng)制劑以及顆粒劑、膠囊劑和片劑等現(xiàn)代制劑中的應用，對物性表征和設計方法的可靠性進行驗證和持續(xù)改進；（7）開展數(shù)據(jù)庫間數(shù)據(jù)比對，促進物性數(shù)據(jù)開放共享，以更好地實現(xiàn)數(shù)據(jù)服務和數(shù)據(jù)價值最大化。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Construction and application of iTCM material database for pharmaceutical excipients of Chinese medicine oral solid dosage forms

CAO Jun-jie1, XU Bing1, 2, 3, DAI Sheng-yun4, YU Jia-qi5, ZHANG Zhi-qiang6, QIAO Yan-jiang1, 2, 3

1. Department of Chinese Medicine Informatics, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102400, China 2. Beijing Key Laboratory of Chinese Medicine Manufacturing Process Control and Quality Evaluation, Beijing 102400, China 3. Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese Medicine Production and New Drug Development, Ministry of Education, Beijing 102400, China 4. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China 5. College of Chemistry and Materials Science, Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao 028000, China 6. Beijing Tcmages Pharmaceutical Co. Ltd., Beijing 101301, China

Pharmaceutical excipient properties of Chinese medicine oral solid dosage (OSD) affect not only the prescription manufacturability, but also the safety, effectiveness and quality controllability of the final products. Systematic characterization and organization of material properties of Chinese medicine OSD can facilitate the generation and application of formulation and process development rules. In this study, a comprehensive review of the iTCM (intelligent traditional Chinese medicine) material database was given. The platform technologies, the features of data and the application of database were introduced. It was shown that 205 open records of material data in the iTCM database were characterized by integrity and representativeness. The univariate, bivariate and multivariate statistical methods were used to perform data mining and data features exploration. By comparing the Chinese medicine materials and pharmaceutical excipients through the periodic table of material properties and the dimension reduction algorithm, it was found that most of Chinese medicine materials shared common characteristics like poor flowability high hygroscopicity and inadequate manufacturability. The iTCM material database could be applied to physical properties similarity evaluation. The material classification rules and knowledge were proved to improve both the efficiency and the reliability of formulation design of Chinese medicine OSD forms. The correction of defect properties of Chinese medicine materials and the intelligent design of pharmaceutical formulation and processes are future research directions.

iTCM database; material library; material characterization; traditional Chinese medicine powder; pharmaceutical excipients; formulation design; process design; particle design

R283

A

0253 - 2670(2021)17 - 5166 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.006

2021-08-02

國家自然科學基金資助項目（82074033）；中華中醫(yī)藥學會青年人才托舉工程項目（2019-QNRC2-C11）；創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設備國家重點實驗室開放基金項目（GZSYS202007）

曹君杰，博士研究生，研究方向為中藥口服固體制劑智能設計。Tel: 13051216622 E-mail: junjiec_anni@126.com

徐 冰，副教授，研究方向為中藥質量和先進工藝控制。Tel: (010)53912118 E-mail: xubing@bucm.edu.cn

喬延江，沈陽藥科大學1992級博士藥物分析專業(yè)校友，二級教授，北京中醫(yī)藥大學原副校長，國務院政府特殊津貼獲得者，北京市師德先鋒，歧黃學者，中藥學（一級學科）國家重點學科帶頭人。Tel: (010)53912117 E-mail: yjqiao@bucm.edu.cn

[責任編輯 潘明佳]