慢性腎病藥物研發(fā)進展

張 琦，藺聰聰，姚大紅，黃 健，王金輝*，楊寶峰*

慢性腎病藥物研發(fā)進展

張 琦1，藺聰聰1，姚大紅2，黃 健1，王金輝1*，楊寶峰1*

1. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150076 2. 深圳技術(shù)大學(xué)，廣東 深圳 518000

慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）逐漸成為嚴重的醫(yī)療問題和社會性問題，不僅因為終末期腎病對患者帶來的嚴重健康危害，同時高昂的醫(yī)療費用也為社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。雖然臨床上有部分CKD及其并發(fā)癥（貧血、高磷血、甲旁亢等）的治療藥物，但整體上對CKD進展的控制仍不盡人意。中醫(yī)對于CKD的辨證論治方面有獨特完備的理論，在臨床實踐中多種經(jīng)方和驗方展現(xiàn)出了優(yōu)良的療效。對臨床使用的CKD治療藥物和在臨床試驗階段的藥物，以及中醫(yī)藥對CKD的研究進展進行系統(tǒng)總結(jié)，并對新機制藥物及細胞治療與基因治療等新靶點、新技術(shù)進行梳理，以及中醫(yī)藥治療CKD的前景進行展望，以期為CKD藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化提供支持。

慢性腎病；藥物研發(fā)；中醫(yī)藥；辨證論治；細胞與基因治療

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）是一種腎臟結(jié)構(gòu)、功能或兩者的持續(xù)性改變并影響個體健康的綜合征，表現(xiàn)為持續(xù)性尿液異常、腎臟結(jié)構(gòu)異?；蚺判构δ苁軗p，CKD是導(dǎo)致非傳染性疾病高發(fā)病率和死亡率的重要因素之一[1]。而且，CKD被認為是心血管疾病的危險因素，也與心血管疾病病死率增加的風(fēng)險相關(guān)，同時也是高血壓和糖尿病患者的危險倍增因素[2-5]。

CKD逐漸成為重要且急迫的重大全球健康問題，不僅因為終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）對患者帶來的嚴重健康危害，同時高昂的醫(yī)療費用也為社會及個人帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。對于病程進展至ESRD的患者，腎臟移植是當(dāng)前最有效的干預(yù)手段，但因醫(yī)療費用高昂且供體不足，全球目前僅有約250萬患者接受了腎臟移植手術(shù)，雖然到2030年這一數(shù)值會增加至540萬，但仍有大量的患者由于不能及時進行腎臟移植手術(shù)而死亡[6]。數(shù)據(jù)顯示，CKD帶來的醫(yī)療成本約占醫(yī)療總支出的2%[6-7]，這包括疾病相關(guān)的檢查、治療、并發(fā)癥控制、護理等開支。CKD逐漸成為人類重大的健康問題，臨床上的在研藥物（包括化學(xué)藥、生物藥、基因治療、細胞治療）種類和數(shù)量不斷增加。在臨床研究中，由于中醫(yī)藥整體觀念、辨證論治、個性化治療的特點，近年來在CKD的臨床治療實踐中也取得了較大的進展，展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，是CKD臨床治療的重要手段。鑒于此，本文對CKD的流行病學(xué)、臨床治療藥物以及臨床階段的研發(fā)情況進行了分析總結(jié)，以期為CKD的防控、治療和藥物研發(fā)提供參考。

1 流行病學(xué)

CKD可被定義為：（1）腎損傷（結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個月，有或無腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）降低，腎臟病理異?；蛴心I損傷標記（包括血或尿液的成分異常，或影像檢查異常）；（2）eGFR降低[eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]≥3個月，有或無腎臟損傷[8]。目前，根據(jù)國際公認的K/DOQI指南，CKD可分為5期（G1、G2、G3、G4和G5）[9]，其具體分期見表1。

表1 慢性腎病分期

按照診斷標準和疾病分期，截止到2017年全球CKD患者數(shù)量達到6.975億人，其中中國和印度患者人數(shù)分別為1.32億和1.15億，兩國患者合計約占患者總數(shù)的35%，其中中國CKD發(fā)病率略高于全球平均水平。孟加拉國、巴西、印度尼西亞、日本、墨西哥、尼日利亞、巴基斯坦、俄羅斯、美國和越南各有超過1000萬例CKD病例。2017年，在納入統(tǒng)計的195個國家中，79個國家的CKD病例數(shù)超過100萬[10]。

在2017年，CKD在全球人口中的患病率為9.1%，其中G1期和G2期為5.0%，G3期為3.9%，G4期為0.16%，G5期為0.07%，透析患者為0.041%，腎移植患者為0.011%。女性的患病率為9.5%，是男性患病率7.3%的1.2倍，但進展至疾病終末期需要透析及腎臟移植的男性患者（13.7/10萬人）是女性患者（8.6/10萬人）的1.47倍[10]。

2017年全世界因CKD的死亡人數(shù)達到120萬，除了直接死于CKD的患者以外，另有140萬人死于由腎功能失常造成的心血管疾病，這些腎功能失常導(dǎo)致的心血管死亡病例占到了總心血管死亡病例的7.6%。由CKD引起的死亡病例和由腎功能受損引起的心血管疾病死亡病例之和，使CKD位列2017年死亡病因的第12位，與交通事故導(dǎo)致的死亡相當(dāng)[10]。

2 已上市CKD藥物研究進展

CKD是一種病因較為復(fù)雜的疾病，表現(xiàn)為持續(xù)性尿液異常、腎臟結(jié)構(gòu)異常或排泄功能受損，提示功能性腎單位喪失。患者經(jīng)歷不可逆的進行性腎功能損傷，部分患者進展為ESRD，并需要透析及腎臟替代治療。在導(dǎo)致CKD的多種病因中，高血壓和糖尿病是其中兩大主要原因，其他病因包括多囊腎病、間質(zhì)性腎炎、腎盂腎炎（腎臟感染）、自身免疫性疾病、遺傳性腎病、腎結(jié)石和某些癌癥引起的尿路阻塞等[10-11]。根據(jù)CKD病因的不同、臨床方案及治療路徑的不同，可將CKD臨床藥物分為幾下幾類。

2.1 非特異性CKD治療藥物——腎素-血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）藥物

2.1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管緊張素II受體拮抗劑（angiotensin II receptor blockage，ARB） ACEI和ARB作為降低尿蛋白、延緩CKD進展以及降低患者心血管系統(tǒng)性風(fēng)險的基礎(chǔ)療法，越來越多的臨床證據(jù)表明，在伴隨尿蛋白的糖尿病腎?。╠iabetic nephropathies，DN）及非糖尿病腎病的患者中，使用高于降壓劑量的RAAS藥物，對患者表現(xiàn)出了腎臟保護的功能[12]。在Smart試驗中，269名持續(xù)尿蛋白患者（大于1 g/d）被隨機分配到16、64、128 mg/d的治療組中，經(jīng)7周坎地沙坦的治療，最大劑量組的患者尿蛋白減少了33%。在臨床使用藥物進行治療的過程中，ACEI可能會伴隨咳嗽等副作用，需要根據(jù)患者情況進行調(diào)整[13]。

血管緊張素II對腎臟具有非血液動力學(xué)的作用，通過作用于腎小球中的血管緊張素II-1型受體，參與腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生。同時，血管緊張素II通過參與腎臟炎癥細胞對細胞因子和趨化因子的募集，促使轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、結(jié)締組織生長因子、表皮生長因子等趨化因子的產(chǎn)生[14]。目前RAAS類藥物還未獲得充分的能夠減少腎纖維化的臨床證據(jù)，同時在部分臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、dickkopf-3（DKK3）等纖維化生物標志物濃度降低的情況[13]。

從理論上講，在RAAS通路上，通過對幾個不同步驟上的共同抑制（藥物聯(lián)合應(yīng)用）可能實現(xiàn)更好的治療效果。在幾項小型臨床研究中，ACEI和ARBs的聯(lián)合使用表現(xiàn)出了較好的抑制尿蛋白的效果，但在幾項大型臨床試驗中，盡管亦能觀察到尿蛋白減少，但對心血管保護的主要終點方面，聯(lián)合治療較單一治療并沒有為患者帶來更高的臨床收益，在CKD進展、ESRD及死亡的終點上并沒有表現(xiàn)出更好的結(jié)果。此外，在Pronedi試驗中對DN患者以賴諾普利20 mg加厄貝沙坦300 mg的聯(lián)合治療與賴諾普利40 mg和厄貝沙坦600 mg的單藥治療進行了比較。對患者隨訪32個月后發(fā)現(xiàn)，3組藥物對尿蛋白減少比例相似，并沒有慢性腎病惡化或不利影響的差異（包括腎損傷和高鉀血癥），這表明應(yīng)該根據(jù)患者的個體化差異，優(yōu)化RAAS藥物的劑量及聯(lián)用方案[15]。

2.1.2 醛固酮拮抗劑（selective aldosterone receptor antagonist，SARA） RAAS藥物聯(lián)合SARA在臨床上也被用于CKD患者的治療，該治療策略可有效控制蛋白尿和延緩CKD發(fā)展。臨床上應(yīng)用的SARA包括第1代藥物甾體結(jié)構(gòu)的坎利酮，第2代依普利酮及第3代非甾體結(jié)構(gòu)的非奈利酮、艾沙利酮等，不同藥物對醛固酮受體表現(xiàn)出不同的選擇性[16]。

與血管緊張素II不同，醛固酮的作用機制包括阻斷腎小球的損傷、內(nèi)皮損傷和纖維化等作用[17]。螺內(nèi)酯和選擇性更強的依普利酮即使在低劑量的情況下和ACEI、ARB聯(lián)合治療，也具有一定的降壓、心臟保護和降低尿蛋白作用。但是由于患者用藥后高血鉀的風(fēng)險，在高危CKD患者中，還沒有關(guān)于螺內(nèi)酯或依普利酮的長期臨床試驗研究。

2.2 特異性CKD治療藥物

2.2.1 DN治療藥物 DN是引起ESRD最重要的原因之一，約三分之一的1型糖尿病患者和近一半的2型糖尿病患者會進展至DN[18-19]。DN患者較單純糖尿病患者的死亡率增加3～12倍[20]。糖尿病患者雖然在治療過程中積極控制風(fēng)險因素（血糖、血壓等），但ACEI及ARB的應(yīng)用仍不可避免DN的進展以及腎臟的損傷。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑作為1種新型降糖藥，具有在降糖作用以外的對腎臟的保護作用。SGLT2抑制劑可以通過一系列機制降低蛋白尿的發(fā)展或腎功能惡化的風(fēng)險，這些機制包括降低血壓，降低腎小球內(nèi)壓和超濾，改變炎癥過程，減少缺血相關(guān)的腎臟損傷，以及升高胰高血糖等[21]?；诳ǜ窳袃舻腎II期臨床研究顯示，與安慰劑＋標準護理（ACEI和ARB）相比，卡格列凈100 mg＋標準護理將主要復(fù)合終點（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）的風(fēng)險降低了30%。此外，卡格列凈還降低了次要終點的風(fēng)險（包括心衰住院風(fēng)險降低39%）[22]。

2.2.2 常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）治療藥物 ADPKD是最常見的遺傳性腎臟病，發(fā)病率為1/400～1/1000。主要表現(xiàn)為雙側(cè)腎臟出現(xiàn)大小不一的囊腫，囊腫進行性增大，最終破壞腎臟結(jié)構(gòu)和功能導(dǎo)致終末期腎衰竭。除累及腎臟外，ADPKD還伴有肝囊腫、胰腺囊腫、顱內(nèi)動脈瘤和心臟瓣膜異常等腎外表現(xiàn)。ADPKD病程較長，進展相對緩慢，一般在30歲以后出現(xiàn)癥狀。該病可累及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，主要包括腎臟表現(xiàn)及腎外表現(xiàn)[23-24]。

血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦（Tolvaptan）的III期臨床研究Reprise披露了詳細的臨床數(shù)據(jù)，共入組了1370例：（1）年齡在18～55歲且eGFR在25～65 mL/(min·1.73 m2)；（2）年齡在56～65歲且eGFR在25～44 mL/(min·1.73 m2)的ADPKD成人患者，評估了Tolvaptan（45～120 mg/d）相對于安慰劑的療效和安全性。主要終點是eGFR治療前的基線水平與治療后的對比。治療組eGFR的降低幅度顯著小于安慰劑組（＜0.001），達到了研究的主要終點[25-26]。

2.2.3 法布雷病腎?。‵abry nephropathy，F(xiàn)D）治療藥物 FD是一種罕見的X染色體連鎖遺傳的溶酶體貯積癥（lysosomal storage diseases），男女性均見發(fā)病。其發(fā)病機制是由于α-半乳糖苷酶A基因突變導(dǎo)致該酶活性部分或全部喪失，造成其代謝底物三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramide，GL-3）和相關(guān)的鞘糖脂在人體各器官、組織中大量蓄積，最終引起一系列臟器病變[27]。腎臟受累在FD患者中尤為常見，出現(xiàn)相關(guān)癥狀的時間約在30歲左右，主要表現(xiàn)為輕到中度蛋白尿（0.5～2.0 g/24 h），引起腎臟損傷的機制尚未完全清楚，目前研究認為是GL-3在足細胞內(nèi)的蓄積導(dǎo)致了足細胞的損傷[28]。目前FD特異性治療方法包括酶替代療法和分子伴侶療法（米加司他），同時疊加RAAS藥物的治療[29]。

2.2.4 非典型溶血性尿毒癥綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）治療藥物 aHUS是非自身免疫性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭3聯(lián)癥為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，50%的患者會因此進展至ESRD，病死率達25%。2012年，靶向人體自我保護機制補體系統(tǒng)的單抗Eculizumab被批準用于治療aHUS，作為1種C5補體因子抑制劑是目前治療aHUS的唯一藥物。數(shù)據(jù)表明，Eculizumab最大抑制游離C5水平可達到93.5%。

2.3 CKD并發(fā)癥治療藥物

在CKD發(fā)生和發(fā)展的不同階段，患者通常會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括腎性貧血、高血磷、礦物質(zhì)代謝紊亂和腎性骨病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和血壓血脂異常等情況。目前，基于CKD伴隨的并發(fā)癥，也開發(fā)出了不同的臨床藥物[30]。

2.3.1 CKD貧血治療藥物 貧血不僅在CKD人群中發(fā)病率高，而且貧血的發(fā)生率隨腎功能的下降逐漸增加，當(dāng)CKD患者進入第5期時貧血已非常普遍。國內(nèi)1項對腎臟科門診和住院CKD患者貧血狀況的調(diào)查研究顯示，CKD 1～5期患者貧血患病率依次為22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。透析與非透析CKD患者貧血患病率分別為98.2%和52.0%。根據(jù)全國血液透析登記系統(tǒng)歷年數(shù)據(jù)顯示，目前我國腎性貧血治療達標率相對較低，非透析患者的貧血治療達標率只有12.1%[31]。

腎性貧血的治療藥物包括重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rh-EPO）、鐵劑、雄激素拮抗劑等，其中EPO是腎性貧血的主要治療藥物，包括依伯?。‥poetin）和達依泊?。―arbepoetin）等短效及長效藥物。此外，低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase，HIF-PHI）類貧血藥物也是當(dāng)前產(chǎn)業(yè)研發(fā)的熱門靶點藥物，其中羅沙司他（Roxadustat）于2018年12月在中國獲得批準，用于透析依賴性慢性腎臟病成人患者治療貧血，2019年8月，該藥獲批新適應(yīng)癥，用于非透析依賴性慢性腎病成人患者治療貧血。截至2021年7月，羅沙司他已在中國、日本、智利和韓國上市。但近期美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）心血管和腎臟藥物咨詢委員會，由于安全性等原因，投票反對批準該藥物在美國上市，為HIF-PH抑制劑帶來了臨床應(yīng)用的陰影。

2.3.2 CKD高磷血癥治療藥物 高磷血癥是CKD，尤其是CKD 4期以上患者常見的合并癥，流行病學(xué)調(diào)查顯示，高磷血與CKD心血管疾病發(fā)生率和死亡率增加相關(guān)。2012年透析預(yù)后與實踐模式研究（dialysis outcomes and practice patterns study DOPPS）研究顯示，我國血液透析患者的高磷血癥患病率為57.4%，腹膜透析患者高磷血癥患病率為47.4%，而血磷達標率只有38.5%。血清磷水平每增加1 mg/dL，死亡風(fēng)險增加18%[32]。

CKD高磷血癥的治療藥物包括：鋁制劑（氫氧化鋁）、鈣鹽（碳酸鈣等）、樹脂類結(jié)合劑（司維拉姆）和非樹脂類結(jié)合劑（碳酸鑭）等，治療藥物的選擇需要綜合考慮患者代謝狀況、血鈣、甲狀腺旁腺水平等影響因素。

2.3.3 CKD甲狀腺旁腺功能亢進治療藥物 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合征、Fanconi綜合征和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下，甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的甲狀旁腺激素，以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床表現(xiàn)，也是CKD的重要并發(fā)癥之一[33]。

治療藥物包括活性維生素D類似物（骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇等）、擬鈣劑（西那卡塞、維拉卡肽）、調(diào)節(jié)血鈣藥物、調(diào)節(jié)血磷藥物。

3 中醫(yī)藥治療CKD研究進展

對于CKD的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過使用調(diào)脂、降糖、降壓、降尿蛋白等藥物控制相關(guān)的危險因素，治療手段有限。而中醫(yī)講究整體觀念、辨證論治，進行個性化的治療，近年來中醫(yī)藥在CKD的臨床治療實踐中取得了巨大的進展，特別是在腎功能保護、延緩CKD進展和減少蛋白尿等方面療效顯著。因此，本文對CKD中醫(yī)病因、辨證論治以及臨床藥物研究進行總結(jié)，對CKD的治療提供新思路。

3.1 CKD中醫(yī)病因、病機

根據(jù)CKD的癥狀特征和疾病的進展將其歸屬于“水腫”“風(fēng)水”“尿濁”“關(guān)格”“淋證”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中記載：“腎者，至陰也，至陰者，盛水也。上下溢于皮膚，故為胕腫。胕腫者，聚水而生病也。勇而勞甚，則腎汗出，腎汗出逢于風(fēng)，內(nèi)不得入于臟腑，外不得越于皮膚，客于玄府，行于皮里，傳為胕腫，本之于腎，名曰風(fēng)水”?，F(xiàn)代中醫(yī)通常認為CKD的主要病機為“虛實夾雜、本虛標實”，正虛為本、邪實為標。無論早、中、晚期，均具有正虛，所以應(yīng)辨陽虛、陰虛、氣虛、氣陰兩虛之各異；標實4大因素互為因果，形成惡性循環(huán)。故其辨證首當(dāng)明辨虛實，在正虛同時，多挾實邪，當(dāng)辨外感、痰熱、水濕、濕濁、濕熱、瘀血、風(fēng)動之偏盛，是本病纏綿難愈，病情進展的關(guān)鍵所在[34]。

3.2 CKD辨證論治

著名中醫(yī)腎病專家王自敏教授根據(jù)中醫(yī)整體觀念、辨證論治理論，將CKD的辨證分為腎功能正常期[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)]及異常期2個時期。CKD可分為CKD腎功能正常者伴水腫證、CKD腎功能正常未伴水腫證和CKD腎功能異常者3類。CKD腎功能正常伴水腫證患者常有尿蛋白和血尿，水腫的形成多因于肺、脾、腎受損，水液代謝失常，多與低蛋白血證有關(guān)。水腫患者的標證以濕、瘀血為多見。CKD腎功能正常未伴水腫證，此類患者屬于中醫(yī)“尿濁”“尿血”范疇，臨床常伴有蛋白尿，其本證多是腎氣不固所致，治療以宣肺解毒或健脾為主。CKD腎功能異常者主要包括eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)，可歸于慢性腎功能衰竭，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認為有腎小球硬化或間質(zhì)纖維化。屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”“虛勞”“噦逆”的范疇[35]。臨床上，中醫(yī)根據(jù)CKD的主要病機本虛標實、虛實夾雜，采取補虛祛邪，標本兼治的原則，此外中醫(yī)還常輔助外治法，如針刺法、艾灸法以及穴位貼敷法等[36]。

3.3 CKD中藥治療研究進展

中藥復(fù)方應(yīng)用于CKD的臨床治療有著悠久的歷史，大量的臨床實踐表明中醫(yī)藥治療能夠顯著改善CKD患者的腎臟功能，延緩疾病發(fā)展。中醫(yī)藥對于CKD有著獨特的理論和辨證論治，開發(fā)潛力巨大。臨床上多用肉蓯蓉、仙靈脾、巴戟天等溫補藥材，行氣利水多用黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉和車前子等。

芪地復(fù)腎湯治療CKD總有效率高達94.4%，可以有效改善患者浮腫、乏力、便溏、納差等癥狀，并且具有良好的降蛋白作用，且對于腎功能影響不明顯，未見明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生，是一種安全、有效治療方案[37]?，F(xiàn)代中醫(yī)認為瘀血是缺血性腎纖維化發(fā)生和發(fā)展的重要因素，膠原成分增多、細胞外基質(zhì)積聚等病理特征也提示其屬于中醫(yī)“血瘀證”的范疇，臨床上常以活血化瘀為基本治療大法。研究者利用散結(jié)通絡(luò)方治療血瘀型腎病，研究表明散結(jié)通絡(luò)方可有效改善慢性缺血性腎病患者瘀血阻絡(luò)證的中醫(yī)證候表現(xiàn)，減少尿蛋白，保護腎功能，作用機制可能與上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2），下調(diào)組織金屬蛋白酶2（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 2，TIMP-2）的表達有關(guān)[38]。其次，還應(yīng)用加味活血四妙湯治療濕濁疲阻型原發(fā)性尿酸性腎病，結(jié)果顯示加味活血四妙湯能夠有效緩解其關(guān)節(jié)腫痛、肢體浮腫、夜尿頻多等癥狀，通過降低腎組織中TGF-β、MMP-9等的表達，干預(yù)尿酸性腎病的進展，這為慢性尿酸性腎病的治療提供了基礎(chǔ)[39]。云南中醫(yī)藥大學(xué)李琦教授對濕熱型尿酸性腎病研究多年，其深入研究了清利通痹湯的臨床療效，結(jié)果顯示清利通痹湯能有效緩解濕熱內(nèi)蘊型慢性尿酸性腎病患者的癥狀，減少尿蛋白，改善其腎功能和血微球蛋白等指標[40]。

深圳市中醫(yī)院曾輝教授探索了健脾益腎方治療CKD的臨床療效，結(jié)果顯示能夠提高血液白蛋白含量，顯著降低血液中尿酸、肌酐、尿素以及尿液中的蛋白質(zhì)含量，調(diào)節(jié)患者的血脂和降低甲狀旁腺素水平，值得臨床推廣[41]。黃芪益母湯是著名的經(jīng)方，主要用于治療氣陰兩虛型慢性腎病，臨床研究結(jié)果顯示黃芪益母湯治療后患者尿素氮肌酐水平均優(yōu)于對照組，治療有效率為90.70%，黃芪益母湯中的山藥、丹參可活血、健脾、補氣，同時黃芪、益母草可活血化瘀，茯苓利水健脾，諸藥協(xié)同共同發(fā)揮功效，從而控制蛋白尿的排泄[42]。真武湯由茯苓、芍藥、生姜、附子、白術(shù)5味藥材組成，主治陽虛水泛證，溫脾腎以助陽氣，利小便以祛水邪。臨床上在真武湯的基礎(chǔ)上重用附子治療CKD效果顯著，能夠顯著改善血清透明質(zhì)酸、血清層黏連蛋白、血清IV型膠原及血清III型前膠原（PC-III）的水平[43]。

此外，溫陽化濁方、益氣養(yǎng)陰活血方等也常用于CKD的臨床治療[44-45]。還有一些單方如水蛭粉、積雪草等也顯示出對CKD一定的療效[46-47]。近年來中西醫(yī)結(jié)合在CKD治療中也取得了較快的發(fā)展。申林[48]利用中藥復(fù)方（黃柏、蒼術(shù)、益母草、牛膝、山慈菇）與聯(lián)合別嘌醇治療慢性尿酸性腎病，臨床總有效率為85.14%，顯著改善尿素氮肌酐水平，聯(lián)合用藥能夠改善腎功能及臨床癥狀，提高臨床療效，具有臨床推廣價值。丹參注射液聯(lián)合非布司他治療慢性尿酸性腎病在臨床中也具有較大推廣價值，臨床總有效率高達94.29%，其作用機制有待進一步研究[49]。此外，至靈膠囊聯(lián)合纈沙坦治療慢性腎病也顯示出較大的臨床價值[50]。

4 CKD臨床試驗階段藥物的研發(fā)進展

目前，盡管有多種CKD相關(guān)的藥物獲批上市，治療方向包括改善eGFR、尿蛋白以及并發(fā)癥，但是整體效果仍然不盡人意。1990—2017年，心血管疾病、癌癥和慢性阻塞性肺病的全球年齡標化死亡率分別下降了30.4%、14.9%和41.3%，但CKD卻只有2.8%的下降幅度[10]。與CKD日益惡化的發(fā)展趨勢相比，產(chǎn)業(yè)界藥物的研發(fā)速度和研發(fā)數(shù)量上都不如預(yù)期，目前僅批準上市了傳統(tǒng)的ACEI和ARB類靶點藥物，以及DN領(lǐng)域的SGLT2等少數(shù)藥物。CKD的發(fā)病機制復(fù)雜，疾病終末期腎臟功能損傷嚴重，這都為CKD領(lǐng)域的藥物開發(fā)帶來的巨大的挑戰(zhàn)，為了更好地指導(dǎo)CKD藥物的開發(fā)，本文對臨床階段的藥物（除某些屬于罕見病類的CKD藥物）進行了總結(jié)。

4.1 CKD的靶向新藥研發(fā)

4.1.1 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA） 鹽皮質(zhì)激素受體屬于核受體家族，可以通過激素信號的傳遞和激活醛固酮靶基因的表達，調(diào)控多種生理病理反應(yīng)，包括調(diào)控水鹽平衡、心血管功能、細胞凋亡以及脂肪代謝等。Finerenone是一種新型的非甾體、選擇性MRA，研究顯示其能夠防止鹽皮質(zhì)激素受體過度激活帶來的多種器官損害。Finerenone III期臨床試驗入組18歲以上2型糖尿病伴有CKD，且已接受最大耐受劑量ACEI或ARB藥物治療的13 911例患者，按照1∶1比例隨機分配接受Finerenone或安慰劑治療。在主要研究終點方面，F(xiàn)inerenone治療組出現(xiàn)腎病相關(guān)事件（腎衰竭、至少4周eGFR低于基線水平超過40%，或腎病因素導(dǎo)致死亡）的比例低于安慰劑組（17.8%21.1%）。次要終點方面，治療組與對照組相比，患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險降低（13.0%14.8%）。在安全性方面，治療組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，治療組的嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率為31.9%，而對照組為34.3%。Finerenone組發(fā)生高鉀血癥相關(guān)不良反應(yīng)的概率比對照組高2倍（18.3%9.0%），但沒有發(fā)生致命性高鉀血癥相關(guān)事件[51]。

4.1.2 RAAS藥物 DMX200是厄貝沙坦和丙帕鍺的復(fù)方制劑，由Dimerix Bioscience（Sun Biomedical的子公司）開發(fā)，用于治療局灶性節(jié)段性腎小球硬化和DN，主要通過拮抗血管緊張素受體以及趨化因子CC2R而發(fā)揮治療作用。Dimerix Bioscience公司于2020年7月宣布，局灶性節(jié)段性腎小球硬化的IIa期試驗達到了主要終點和次要終點。藥物組對比安慰劑組，86%的患者實現(xiàn)了29%尿蛋白的降低。

4.1.3 SGLT2與胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）類藥物 在SGLT2類藥物中，除卡格列凈外，達格列凈和恩格列凈都進行了DN的臨床研究。在DECLARM-TIMI58實驗中，達格列凈入組10 142例患者，腎臟復(fù)合終點的數(shù)據(jù)顯示達格列凈與安慰劑相比新增或惡化的腎病患者減少達24%（4.3%5.6%），全因死亡事件發(fā)生與安慰劑相比亦有所減少（6.2%6.6%）。在EMPA-REG實驗中，恩格列凈入組7020例患者，在腎臟相關(guān)的終點中，恩格列凈對比安慰劑組，事件性惡化的腎病發(fā)生率（12.7%18.8%）、血清肌酐倍增（1.5%2.6%）、發(fā)生腎臟移植手術(shù)患者（0.3%0.6%）、尿蛋白發(fā)生率組間無差異[52-54]。大型隨機對照試驗表明，無論是尿蛋白型糖尿病患者還是非糖尿病型CKD患者，SGLT2藥物都具有一定程度腎臟保護作用，這種作用不能直接用改善血糖控制來解釋，確切的機制仍需要更多的臨床前及臨床試驗來論證[55]。

在GLP-1藥物研究中，杜拉糖肽的臨床試驗顯示，入組的557例2型糖尿病患者，隨訪1年后，杜拉糖肽組與賴脯胰島素組eGFR分別為34、31.3 mL/(min·1.73 m2)。杜拉魯肽對于存在大量尿蛋白臨床特征的患者來說，eGFR降低和尿蛋白的獲益更為明顯[56]。索馬魯肽的臨床實驗中，隨訪觀測104周2型糖尿病DN患者的疾病進展，發(fā)現(xiàn)索馬魯肽對持續(xù)的尿蛋白、肌酐倍增的患者有一定的腎臟保護功能。其他的部分GLP-1受體激動劑藥物也同樣展示了一定的腎臟保護效果[57-58]。

4.2 創(chuàng)新靶點的臨床試驗藥物

截止2020年12月，進入臨床階段與慢性腎病相關(guān)的在研藥物至少有100余種，其中大多數(shù)都處于終止或長期未更新的狀態(tài)。這也與慢性腎病病因復(fù)雜，且終末期腎臟功能損傷嚴重有關(guān)，作用于傳統(tǒng)機制和靶點的藥物只能部分延緩疾病的進展，很難對疾病有實質(zhì)性的改變。隨著生物醫(yī)學(xué)和生物信息學(xué)的日益發(fā)展，CKD的復(fù)雜發(fā)病機制和相關(guān)致病因素逐步被認識，相應(yīng)的治療CKD的新靶點以及創(chuàng)新藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)?；诖耍疚膶Σ糠痔幱谂R床試驗階段，以腎臟復(fù)合終點為主要終點（多為eGFR持續(xù)降低、血清c肌酐倍增、ESKD以及腎臟/心臟疾病死亡相關(guān)的指標）的創(chuàng)新藥物的研發(fā)情況進行總結(jié)。

盡管在臨床試驗階段的藥物中，有多款產(chǎn)品處于暫停和終止狀態(tài)，如Ilofotase alfa、Apabetalone、MK3402、AMY101、Eptotermin alfa、Avasopasem manganese、CXA10等，但相信不久的將來，新靶點與新機制藥物在CKD治療方面會突破瓶頸取得新的進展，為CKD患者帶來福音。

4.2.1 轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）激活劑 越來越多的證據(jù)表明，CKD與氧化應(yīng)激有關(guān)。CKD患者腎臟組織中線粒體功能異常，同時伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，會導(dǎo)致氧化穩(wěn)態(tài)失衡，產(chǎn)生大量活性氧自由基，促進CKD病情發(fā)展。Nrf2在受到活性氧的刺激后，通過與Keap1蛋白解離進入細胞核內(nèi)，與ARE（AU-rich element）序列結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的作用。

巴多索龍（Bardoxolone methyl）是Bardoxolone的甲酯化合物，作為Nrf2激活劑，選擇性結(jié)合Keap1。Keap1蛋白可響應(yīng)細胞應(yīng)激從而控制Nrf2的活性，Bardoxolone通過與Keap1結(jié)合，可穩(wěn)定Nrf2并增加其活性。作為first-in-class的抗炎癥調(diào)節(jié)劑，巴多索龍直接改善骨骼肌細胞的線粒體功能和能量產(chǎn)生，并且不影響全身血流動力學(xué)。巴多索龍獲批的適應(yīng)癥為Alport綜合征（一種罕見的遺傳性CKD），主要研究終點是治療100周后eGFR相對基線的變化，與安慰劑治療的患者相比，治療組患者eGFR均顯著改善[59]。在2011年也同時關(guān)注到，2期CKD合并2型糖尿病患者在接受巴多索龍52周治療后，腎功能臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，巴多索隆可增加中重度DN患者的eGFR。但是，與安慰劑組比較，巴多索隆治療組蛋白尿發(fā)生率增加、體質(zhì)量減少（非減肥）、不良事件增多，并提前終止了試驗，或許為轉(zhuǎn)錄因子較高的脫靶效應(yīng)導(dǎo)致[60]。

4.2.2 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激動劑 隨著對CKD研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)NO-sGC-環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信號傳導(dǎo)的下調(diào)可引發(fā)CKD等腎臟疾病。sGC是體內(nèi)一種非常重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，其活化后既可以激活NO-sGC-cGMP信號通路，又可以抑制TGF-β信號通路，發(fā)揮舒張血管、抑制血小板聚集、緩解組織重構(gòu)和抗纖維化等作用，可能成為治療腎臟疾病的有效方法。

Runcaciguat是由拜爾公司開發(fā)的口服非NO依賴的sGC激活劑，可通過激活sGC，催化生成cGMP。2020年，啟動了Concord臨床試驗用于CKD的治療，處于II期臨床階段。2021年，又啟動了非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床試驗。

4.2.3 血管加壓素V1a受體拮抗劑 血管加壓素是下丘腦垂體分泌的1種肽類激素，通過與相應(yīng)的受體結(jié)合可調(diào)節(jié)人體內(nèi)水的重吸收，發(fā)揮維持體液滲透壓、血壓和血容量等作用。血管加壓素V1a受體位于血管平滑肌、肝細胞、血小板和子宮肌層，通過激活磷脂酶C增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，分別介導(dǎo)血管收縮、肝糖原分解、血小板聚集及子宮收縮。血管加壓素V1a受體拮抗劑主要通過阻斷過度產(chǎn)生的精氨酸加壓素，使非溶質(zhì)水排出增加，達到升高血漿滲透壓的作用，對此類藥物的進一步研究發(fā)現(xiàn)其可用于治療由于血管加壓素受體變異導(dǎo)致的腎源性糖尿病，甚至可能延緩多囊腎的進展。

BAY2327949是拜爾醫(yī)藥開發(fā)的一種新型的選擇性血管加壓素V1a受體拮抗劑，其可通過增加腎臟灌注改善器官的氧氣及營養(yǎng)供應(yīng)，對心腎疾病患者具有潛在的益處，但臨床試驗顯示公司于2020年12月及2021年5月，分別終止了部分國家的臨床試驗。

4.2.4 5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑 近年來，國內(nèi)外一些學(xué)者提出腎病綜合征的發(fā)生、發(fā)展與機體抗氧化能力的下降和脂質(zhì)過氧化增強有關(guān)。5-脂氧合酶作為生物體內(nèi)一種重要的雙加氧酶，是催化花生四烯酸生成白三烯類的關(guān)鍵酶，而白三烯類是重要的炎癥介質(zhì)，在許多疾病中發(fā)揮著重要作用。研究表明，5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑在體內(nèi)具有卓越的藥效，對急、慢性炎癥均有顯著的療效。

AZD5718是一種5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑，由阿斯利康開發(fā)用于治療冠狀動脈疾病、心血管疾病、慢性腎病，在多國開展臨床試驗。2020年7月開展了II期臨床試驗，以確定量效關(guān)系、安全性、藥動學(xué)，計劃招募患者632名。

4.2.5 重組人組織激肽釋放酶（recombinant human tissue kallikrein 1，rh-KLK1） 在人體中，腎臟、胰腺、肌肉和前列腺等均可分泌人組織激肽釋放酶KLK1。KLK1的作用多樣化，具有抗炎、改善微循環(huán)、抑制神經(jīng)元壞死以及循環(huán)的再建等作用。DM199是一種rh-KLK1，可通過激活激肽釋放酶（kallikrein）-激肽（kinin）系統(tǒng)（KKS）釋放激肽，產(chǎn)生擴張血管、抗炎、修復(fù)細胞和減少細胞凋亡等效應(yīng)。臨床試驗顯示腦卒中是該產(chǎn)品推動速度較快的適應(yīng)癥之一，DN于2019年7月完成了Ib期臨床試驗的入組，主要考察指標為產(chǎn)品的安全性、耐受性、藥動學(xué)、白蛋白與肌酐比等。

4.2.6 細胞治療與基因治療 CKD進展至終末期會引起腎纖維化，細胞因子的過度表達將導(dǎo)致腎單位損害，以及腎臟組織結(jié)構(gòu)破壞及功能的喪失。所以在器官損傷嚴重、單一靶點藥物不能有效治療的情況下，細胞治療作為先進的再生治療策略，成為CKD有前景的研究方向之一[61]。

在細胞治療中胚胎干細胞和人類誘導(dǎo)多能干細胞是最具分化潛能的細胞，但這些細胞也同時具有較大的潛在致癌性。內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）在修復(fù)受損微血管、促進血管新生方面也發(fā)揮著重要作用?；趦?nèi)皮細胞再生內(nèi)皮細胞的能力，EPCs被認為是一種有前途的治療CKD的治療手段[62]，EPCs不僅可以促進生成新生血管，還可以催化新生血管的穩(wěn)定和成熟，從而起到腎臟保護作用[63]。

間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一種異質(zhì)性細胞群體，來源于胚胎發(fā)育早期的中胚層，基于所有人體組織中都含有MSCs，如骨髓、脂肪、臍帶等，MSCs是腎臟疾病再生醫(yī)學(xué)治療中應(yīng)用最廣泛的細胞[64]。截止至目前，全球約有1000余項研究MSCs潛力的臨床試驗，這些臨床試驗的應(yīng)用范圍很廣，如治療腫瘤、糖尿病、血液病、缺血性損傷、免疫疾病和軟組織再生等。在這些試驗中，有33項研究MSCs在腎臟疾病中的臨床應(yīng)用[65]。如inRegen用自體培養(yǎng)的再生腎細胞為基礎(chǔ)，為終末期腎透析和腎臟移植患者提供了新的臨床選擇。2017年8月完成了1項II期臨床試驗（RMTX- CL001、NCT02525263），將eGFR的改善水平作為主要終點進行觀測。并于2019年8月拓展適應(yīng)癥，啟動了1項II期臨床試驗（NCT04115345、REGEN-004），觀察安全性、耐受性以及初步的療效。

UnicoCell Biomed開發(fā)的脂肪干細胞（adipose-derived stem cells，ADSCs），用于治療中重度慢性腎臟疾病和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。ADSCs誘導(dǎo)細胞分化和增殖（腎小球間充質(zhì)細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞），并調(diào)節(jié)腎衰竭患者的免疫反應(yīng)。公司于2018年5月，啟動了1項I/II期研究，計劃入組36名患者以評估脂肪干細胞輸注在中重度慢性腎臟疾病的治療（NCT02933827、CT31）。從腎臟疾病患者的脂肪組織中分離出的干細胞，為終末期腎衰竭患者的臨床治療提供了可行性[66]。同時，細胞治療相關(guān)的分化機制以及旁分泌機制，包括免疫調(diào)節(jié)、血管新生、抗氧化等作用還需要深入研究，以便為臨床提供更有價值的治療手段[67]。

基因治療作為一種有潛力的CKD藥物研發(fā)方向，也在被科研界與產(chǎn)業(yè)界探索，如蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）、血小板反應(yīng)蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）等相關(guān)基因都與CKD的進展存在一定的關(guān)系。Quark Pharmaceuticals開發(fā)的Teprasiran（QPI 1002）作為siRNA藥物，通過抑制p53的表達，恢復(fù)部分的細胞修復(fù)機制，目前已經(jīng)進行了對于心臟手術(shù)后急性腎損傷高?；颊叩腎I期臨床試驗[68]。

4.3 中醫(yī)藥治療CKD前景

CKD根據(jù)臨床表現(xiàn)分屬于中醫(yī)的“水腫”“風(fēng)水”“尿濁”“關(guān)格”“淋證”范疇，其特征是本虛，多以脾腎兩虛、久病耗氣、久病入絡(luò)成瘀，又夾有濕熱。中醫(yī)從人體整體觀念出發(fā)，根據(jù)疾病進程發(fā)展和結(jié)合患者自身的特點，進行辨證論治，標本兼顧進行個性化的治療。中醫(yī)藥治療CKD的有效性在長期的臨床實踐中得到了證實，在減輕癥狀、改善腎功能、防治并發(fā)癥、延緩腎衰發(fā)展方面取得了良好成效。通過補虛、祛邪、辨證施治的方式改善CKD的臨床癥狀，以及通過中西醫(yī)結(jié)合的方式，起到增效、減毒的作用，多靶點效應(yīng)可同時調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)中多個環(huán)節(jié)，不易產(chǎn)生抗藥性，有一定的增效減毒效果[69]?；瘜W(xué)藥或靶向藥在減輕CKD臨床指標方面具有較好的效果，由于CKD具有病程持久綿長等特點，化學(xué)藥長期用藥會出現(xiàn)療效快速降低及副作用顯著的臨床問題，目前整體臨床效果差強人意。中醫(yī)藥在臨床實踐中標本兼治、長期用藥等方面具有顯著的優(yōu)勢，必將成為CKD臨床治療和藥物開發(fā)的重要部分。

例如，在中西醫(yī)結(jié)合在臨床實踐當(dāng)中，起到了一定的效果。研究者[69-70]將60例CKD 2～3期脾腎兩虛證患者分為化學(xué)藥對照組及聯(lián)合自擬中藥芪歸益腎方的治療組。結(jié)果顯示，治療組在改善腎功能、尿微量蛋白、足細胞功能蛋白標志物以及中醫(yī)證候積分等方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。祁愛蓉等[71]認為在辨證治療基礎(chǔ)上，采用小劑量激素與中藥免疫抑制劑如雷公藤制劑、昆明山海棠、青藤堿等聯(lián)合治療CKD，能明顯減輕激素副作用并提高療效。

5 結(jié)語與展望

CKD逐漸成為嚴重的醫(yī)療問題和社會性問題，全球CKD患者數(shù)量也達到了6.975億，雖然臨床上有RAAS、SARA、SGLT2類治療藥物及CKD并發(fā)癥治療藥物等，但是30年間CKD的全球年齡標化死亡率只下降了2.8%，遠低于癌癥、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病的改善情況。具有新機制、新靶點的CKD創(chuàng)新藥物的研發(fā)已經(jīng)成為化學(xué)藥物公司研發(fā)的熱點，具有巨大的社會意義和市場前景。中醫(yī)對于CKD的病因病機、辨證論治方面有獨特的理論，在臨床實踐中多種經(jīng)方和驗方，展現(xiàn)出了優(yōu)良的療效。本文一方面從西醫(yī)的角度對CKD經(jīng)典治療靶點、新靶點新機制以及細胞治療和基因治療，在臨床試驗階段的藥品進行了總結(jié)，并對比了不同產(chǎn)品的臨床終點情況以及患者的獲益情況。其中部分新機制的在研藥物靶點及多種細胞治療的技術(shù)方案，可能為CKD帶來治療學(xué)上的提升。另一方面從中醫(yī)的角度對CKD的病因病機、辨證論治，臨床治療方劑的中西醫(yī)結(jié)合治療等做了歸納總結(jié)，為CKD的臨床藥物使用和開發(fā)提供參考。

隨著老年化社會程度的加劇，CKD發(fā)病率在未來仍然會進一步上升，相關(guān)藥物市場潛力巨大。目前靶向藥物開發(fā)方面，仍然以調(diào)血脂、降血壓、降糖等為主，對單一指標風(fēng)險的控制臨床實踐中療效欠佳，長期服用具有顯著的副作用。由于CKD病因極其復(fù)雜，在加大新藥研發(fā)的基礎(chǔ)上，對其發(fā)病機制、腎損傷的內(nèi)在調(diào)控方面應(yīng)該加大投入，從源頭上發(fā)現(xiàn)新型的治療靶點，為新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。此外，臨床上存在CKD分型不清楚，缺少清晰統(tǒng)一的治療指南，臨床分型分級研究需要進一步加強。治療CKD的臨床實踐中，中醫(yī)藥顯示出巨大的潛力，特別是在慢性尿酸性腎病中顯示出更加優(yōu)越的療效。但是由于針對CKD治法和學(xué)術(shù)流派眾多，各學(xué)派醫(yī)家思想差異較大，又各有所長。如何將這些醫(yī)案經(jīng)驗集中起來，了解各家所長和融會貫通，形成系統(tǒng)的中醫(yī)藥治療CKD的體系進行傳承和發(fā)揚光大，成為CKD中醫(yī)藥治療的一個難題。另外，中西醫(yī)結(jié)合治療CKD的臨床實踐和基礎(chǔ)研究還處于初級階段，加強中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)研究，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)理論有機的結(jié)合起來，對于CKD的創(chuàng)新療法的開發(fā)具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Progress on research and development of drug for chronic kidney disease

ZHANG Qi1, LIN Cong-cong1, YAO Da-hong2, HUANG Jian1, WANG Jin-hui1, YANG Bao-feng1

1. Harbin Medical University, Harbin 150076, China 2. Shenzhen Technology University, Shenzhen 518000, China

Chronic kidney disease (CKD) has gradually become a serious medical and social problem, not only because end-stage renal disease brings the serious health hazards to patients, but also the high medical costs bring a huge economic burden to society. Although there are some drugs for the treatment of CKD and its complications (anemia, hyperphosphatemia, hyperparathyroidism, etc.) in clinic, the overall control of disease progression is still unsatisfactory. Traditional Chinese medicine has a unique and complete theory on syndrome differentiation for the treatment of CKD. In clinical practice, a variety of prescriptions and proven prescriptions have shown excellent efficacy. Therefore, it is of great significance to summarize the existing CKD treatment drugs, the drugs in clinical trials and the research progress of traditional Chinese medicine on CKD. It is necessary to review the new mechanism drugs, new targets and new technologies of cell therapy and gene therapy, as well as new technique and etc., which can provide support for the research and development and industrialization of CKD drugs.

chronic kidney disease; drug development; traditional Chinese medicine; syndrome differentiation and treatment; cell and gene therapy

R285

A

0253 - 2670(2021)17 - 5120 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.002

2021-08-05

科技部重大專項（2018ZX09735005）；國家自然科學(xué)基金資助項目（82003580）

張 琦（1984—），男，博士，主要從事藥物設(shè)計、藥物研發(fā)，中醫(yī)藥民族藥物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性研究。E-mail: blzqblzq@163.com

楊寶峰，沈陽藥科大學(xué)43期藥學(xué)專業(yè)校友，博士生導(dǎo)師，中國工程院院士，主要從事心血管藥理研究。E-mail: yangbf@ems.hrbmu.edu.cn

王金輝，沈陽藥科大學(xué)56期藥學(xué)（日語）專業(yè)校友，博士生導(dǎo)師，二級教授，主要從事中藥民族藥開發(fā)。E-mail: wangjinhui@hrbmu.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]