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    國產(chǎn)PD-1抑制劑治療63例晚期肺癌患者的回顧性分析

    2021-09-03 07:21:02曹云亮王雨楠吳夢(mèng)嘉陸彥伊周國旗柏玉舉
    關(guān)鍵詞:單藥免疫治療中位

    何 波,曹云亮,王雨楠,吳夢(mèng)嘉,陸彥伊,周國旗,柏玉舉,馬 虎,胡 威

    (1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤科,貴州 遵義 563099;2.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 胸部腫瘤科,貴州 遵義 563099;3.遵義市紅花崗區(qū)人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,貴州 遵義 563000)

    肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,也是我國常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤,死亡率居全球惡性腫瘤首位[1]。其主要包括非小細(xì)胞肺癌( Non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)兩類。過去,晚期NSCLC患者的5年生存率不足5%[2],近年來隨著分子靶向及抗血管生成藥物的興起,晚期NSCLC患者生存率不斷攀升,但仍有部分患者面臨著缺乏分子靶點(diǎn)或靶向藥物耐藥等問題;而相比之下SCLC患者預(yù)后更差,且缺乏強(qiáng)有效的治療手段,5年生存率微乎其微。免疫治療是繼手術(shù)、放化療、靶向治療后又一種新興,且極具前景的抗腫瘤治療手段之一。其中,以程序性死亡蛋白-1(Programmedcell death protein1,PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(Programmed death ligand 1,PD-L1)抑制劑為主的免疫治療是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn),Checkmate、Keynote、IMpower系列臨床研究[3-9]已證實(shí)進(jìn)口PD-1/PD-L1抑制劑在晚期肺癌適應(yīng)人群中的有效性及安全性,此外,多款國內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抑制劑在晚期肺癌領(lǐng)域亦暫露頭角[10-11],正在逐漸改變著晚期肺癌的治療格局,但上述藥物研發(fā)應(yīng)用周期短,上市時(shí)間不長,且可能潛在多器官、多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events,irAEs)的可能,有待臨床實(shí)踐驗(yàn)證。

    本研究旨在回顧性分析我院?jiǎn)沃行耐砥诜伟┗颊呤褂脟a(chǎn)PD-1抑制劑治療的療效及安全性,為更多接受免疫治療晚期肺癌患者提供“真實(shí)世界”的治療經(jīng)驗(yàn),現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 對(duì)象 回顧性收集2018年4月至2020年9月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受國產(chǎn)PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者的臨床資料。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為肺癌;②年齡>18周歲;③根據(jù)臨床分期為IV期的患者(參考2017年AJCC第8版分期標(biāo)準(zhǔn));④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern cooperative oncology group,ECOG) PS評(píng)分≤2分;⑤至少接受2~3個(gè)周期免疫治療;⑥具有至少1個(gè)可測(cè)量病灶;⑦接受PD-1抑制劑治療前完善常規(guī)的基線檢查(血常規(guī)、血液生化、心電圖、心肌酶學(xué)、甲功及胸腹部CT等)。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無明確病理診斷信息;②合并其他惡性腫瘤;③合并重要臟器功能不全;④患有嚴(yán)重精神障礙疾?。虎菪枰L期口服皮質(zhì)類激素;⑥隨訪截止時(shí)未完成2個(gè)周期的免疫治療。

    1.3 治療方案 納入分析的晚期肺癌患者均接受國產(chǎn)PD-1抑制劑(包括信迪利單抗注射液(Sintilimab)(生產(chǎn)廠家:信達(dá)生物制藥有限公司) 200 mg ivgtt q3w 、特瑞普利單抗注射液(Toripalimab)(生產(chǎn)廠家:蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司)3 mg/kgivgtt q2w、卡瑞利珠單抗注射液(Camrelizumab)(生產(chǎn)廠家:蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司)200 mg ivgtt q3w、替雷利珠單抗注射液(Tislelizumab)(生產(chǎn)廠家:勃林格殷格翰生物藥業(yè)(中國)有限公司)200 mg ivgtt q3w)單藥或聯(lián)合化療等治療,治療期間每6~8周行血液生化、甲狀腺功能、心電圖、心肌酶學(xué)、甲功及影像學(xué)等檢查評(píng)估臨床療效及副反應(yīng)。

    1.4 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)為:完全緩解(Complete response,CR)、部分緩解(Partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD);客觀緩解率(Objective response rate,ORR)定義為(CR+PR)/(CR+PR+SD+ PD)×100%;疾病控制率(Disease control rate,DCR) 定義為(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;總生存期(Overall survival,OS)是指患者從免疫治療開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間,無進(jìn)展生存期 (Progression free survival,PFS) 定義為患者免疫治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間;失訪或隨訪截止仍未發(fā)生事件定義為刪失。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肺癌診療指南(2019)[12],免疫治療不良反應(yīng)類型包括皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、心臟毒性等14種類型,并根據(jù)毒性分為5個(gè)級(jí)別:G1:輕度毒性;G2:中度毒性;G3:重度毒性;G4:危及生命的毒性;G5:與毒性相關(guān)的死亡。不良事件的評(píng)價(jià)采用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) (Common terminology criteria adverse events,CTCAE) 4.0 3版。

    1.5 隨訪 采用查閱醫(yī)院住院系統(tǒng)電子病例和電話等方式進(jìn)行隨訪,隨訪截至日期為2021年1月15日,中位隨訪時(shí)間為13.5月。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel錄入數(shù)據(jù),使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示,采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。使用GrphPad Prism 8.0軟件繪制生存曲線。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者基本資料 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),共納入63例晚期肺癌患者。患者的基線臨床特征如性別、年齡、病理類型等(見表1)。

    表1 63例晚期肺癌患者的臨床特征

    2.2 近期療效評(píng)價(jià) 63例患者中可行近期療效評(píng)價(jià)的55例,其ORR和DCR為32.73%(18/55)、72.73%(41/55)。其中,NSCLC患者的ORR及DCR分別為39.02%(16/41)、75.61%(31/41),單藥治療的ORR及DCR為55.55%(5/9)、88.89%(8/9),聯(lián)合治療的ORR及DCR為34.37%(11/32)、71.87%(23/32);SCLC患者的ORR及DCR為14.29%(2/14)、64.29%(9/14),單藥治療的2例患者療效均SD,聯(lián)合治療的ORR及DCR為16.67%(2/12)、58.33%(7/12)。以PD-1/PD-L1抑制劑用于一線治療的ORR及DCR為34.62%(9/26)、76.92%(20/26),單藥治療的ORR及DCR為33.33%(2/6)、83.33%(5/6),聯(lián)合化療的ORR及DCR分別為33.33%(5/15)、73.33%(11/15),聯(lián)合化療和抗血管生成治療的ORR及DCR分別為40.00%(2/5)、80.00%(4/5);用于后線治療的總ORR及DCR分別為32.14%(9/28)、75.00%(21/28),單藥治療的ORR及DCR為60.00%(3/5)、100.00%(5/5),聯(lián)合化療的ORR及DCR為25.00%(3/12)、75.00%(9/12),聯(lián)合抗血管生成治療5例的ORR及DCR為25.00%(1/5)、40.00%(2/5),聯(lián)合化療和抗血管生成治療的ORR及DCR 40.00%(2/5)、60.00%(3/5)。

    本研究共14例患者行PD-L1檢測(cè)(一線和后線用藥分別檢測(cè)8例及6例),其中,一線單藥治療1例PD-L1 TPS<1%的患者療效達(dá)SD,后線單藥治療1例PD-L1TPS≥5%的患者療效達(dá)SD。另外, 31例行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的患者中15例存在基因突變(包括4例EGFR(+),2例ALK(+),3例KRAS(+),1例ERBB2(+),2例BRAF(+),2例HER-2(+),1例EGFR(+)合并TP53(+)及KRAS(+),其中5例EGFR(+)患者3例達(dá)PR,1例達(dá)SD,另外1例暫不可評(píng)價(jià),2例ALK(+)患者均無效;4例KRAS(+)患者1例達(dá)CR,1例達(dá)PR,2例達(dá)SD(見表2)。

    表2 55例晚期肺癌患者近期療效評(píng)價(jià)

    2.3 生存分析 隨訪截止至2021年1月15日,共有15例患者死亡,中位隨訪時(shí)間為13.5月。納入分析的晚期肺癌患者的中位PFS為8.10月;其中,NSCLC患者中位PFS為8.10月,SCLC患者的中位PFS為5.97月;中位OS數(shù)據(jù)均未成熟(見圖1)。NSCLC患者中PD-1抑制劑單藥治療患者的中位PFS為6.57月,聯(lián)合治療患者的中位PFS為9.63月(見圖2)。

    2.4 不良反應(yīng) 63例患者總體irAEs發(fā)生率為60.32%(38/63),其中發(fā)生率>10%的irAEs依次為胃腸毒性、血液毒性、肺毒性、甲狀腺功能異常及肝毒性;≥G3級(jí)的irAEs發(fā)生率為7.94%;年齡>70歲患者irAEs發(fā)生率為62.5%(5/8),年齡<70歲患者irAEs發(fā)生率為58.18%(32/55);此外, 1例患者因免疫治療后出現(xiàn)肝功能異常及肺炎死亡(見表3)。PD-1抑制劑聯(lián)合化療患者發(fā)生≥G3級(jí)不良反應(yīng)率為12.12%(4/33)。免疫治療聯(lián)合化療及抗血管生成治療發(fā)生≥G3級(jí)不良反應(yīng)率為8.33%(1/12)。1例V600E突變的患者免疫治療聯(lián)合維莫非尼或達(dá)拉菲尼+曲美替尼過程中均未見嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。本研究大部分發(fā)生irAEs的患者經(jīng)激素和對(duì)癥處理后緩解,未出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥。不同治療方案具體免疫相關(guān)不良反應(yīng)情況如下(見表4)。

    表3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)的類型分布和發(fā)生率

    表4 不同治療方案發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的類型分布和發(fā)生率

    A:63例晚期肺癌患者PFS曲線;B:45例晚期NSCLC患者PFS曲線;C:18例晚期SCLC患者PFS曲線。圖1 63例晚期肺癌患者PFS曲線

    A:PD-1抑制劑單藥治療PFS曲線;B:PD-1抑制劑聯(lián)合治療PFS曲線。圖2 NSCLC患者接受PD-1抑制劑單藥和聯(lián)合治療PFS曲線

    3 討論

    當(dāng)前,以PD-1/PD-L1抑制劑為主導(dǎo)的免疫治療持續(xù)更新著晚期肺癌的治療策略及理念,與化療和小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)不同,化療和TKI主要是通過作用于腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮“直接”抗腫瘤作用;而PD-1/PD-L1抑制劑通過激活腫瘤免疫細(xì)胞,改善免疫微環(huán)境,發(fā)揮“間接”抗腫瘤效應(yīng),因此,其作用效能及毒副反應(yīng)可能與“傳統(tǒng)”治療截然不同。

    對(duì)于經(jīng)治驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者,早期CheckMate017/057、Keynote-010、OAK等研究[7,13-14]表明:相較“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案,PD-1/PD-L1抑制劑明顯提高患者的近期療效,ORR維持在20% 左右,高于“標(biāo)準(zhǔn)”方案”約10%,且一定程度改善患者的PFS,而對(duì)其可能的“療效”預(yù)測(cè)標(biāo)記PD-L1的表達(dá)依耐性不強(qiáng)。以上研究結(jié)果初步奠定了PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC“后線”治療中的地位,同時(shí)也將有關(guān)探討迅速推向晚期“一線”治療領(lǐng)域,基于Keynote 024及后續(xù)Keynote 042研究[14]表明:無論P(yáng)D-L 1(TPS)>50%還是>1%的驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC均能從派姆單抗單藥“一線”治療中獲益,優(yōu)選人群(TPS>50%)ORR甚至接近45%,明顯高于經(jīng)典“含鉑”化療方案約30%的有效率,且部分亞組可取得PFS和(或)OS獲益,這為將“派姆單抗”作為PD-L 1(TPS)>1%驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC“一線”治療策略提供了依據(jù)。本研究驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者單藥治療的ORR為55.56%,中位PFS為6.57月,提示:國產(chǎn)PD-1抑制劑單藥亦可為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者帶來獲益。

    盡管如此,PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線用于晚期NSCLC的治療仍存在諸多問題,譬如:可選擇人群范圍窄、ORR不高及對(duì)PD-L 1(TPS)<1% 的患者療效不確切等?;谶M(jìn)口藥物的Keynote 189/407、IMpower 130等研究[15-17]對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性而PD-L 1表達(dá)狀態(tài)不經(jīng)選擇的患者采取免疫聯(lián)合化療的“強(qiáng)-強(qiáng)”聯(lián)合方式,結(jié)果表明:聯(lián)合治療患者的ORR最高可達(dá)60%~70%,中位PFS延長約3月;而源于國產(chǎn)藥物的RATIONALE 304/307及CameL研究[18-19]結(jié)果表明PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者較單純化療明顯獲益,ORR最高達(dá)74.8%,中位PFS延長約2月,與進(jìn)口藥物相比毫不遜色。本研究對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)不經(jīng)選擇的NSCLC患者,免疫聯(lián)合化療的ORR為37.93%,中位PFS為9.63月,支持前瞻性研究的結(jié)論。此外,抗血管生成治療被認(rèn)為可促進(jìn)血管正?;?,改善腫瘤免疫微環(huán)境,提高免疫治療和(或)化療療效,IMpower 150研究[20]中對(duì)于NSCLC患者,阿替利珠單抗+Bev+卡鉑+紫杉醇組較Bev+卡鉑+紫杉醇組ORR提升約15%,PFS顯著延長1.5月。一項(xiàng)卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼用于經(jīng)治晚期非鱗NSCLC的II期研究結(jié)果表明,卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼在晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效,ORR為30.8%。另外一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的結(jié)果,ORR(72.7%)已達(dá)主要終點(diǎn),DCR為100%[21]。本研究免疫聯(lián)合抗血管生成治療和(或)聯(lián)合化療治療的ORR為36.36%。提示:國產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療具有較好的應(yīng)用前景。

    此外,有研究表明PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療在EGFR/ALK突變患者中療效有限,且部分患者易出現(xiàn)“超進(jìn)展”現(xiàn)象[22],而K-RAS突變與免疫治療療效正相關(guān)[23]。IMpower 150研究[20]發(fā)現(xiàn)接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療的EGFR/ALK突變晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS優(yōu)于接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者(9.7月VS6.1月,P=0.0253)。另外一項(xiàng)關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療EGFR突變TKI耐藥T790M陽性NSCLCII期研究表明:在ITT人群中ORR為50.0%,DCR為87.5%,中位PFS為7.0月。本研究5例EGFR(+)患者3例達(dá)PR,其中1例為后線單藥治療,2例ALK(+)無效,4例K-RAS(+)患者ORR達(dá)50%,這支持對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC患者在選擇免疫治療時(shí)需區(qū)別對(duì)待,同時(shí),我們也期待PD-1/PD-L1抑制劑用于驅(qū)動(dòng)基因陽性患者正在進(jìn)行的Ⅲ期Keynote789、ORIENT-31等相關(guān)研究結(jié)果,并給出更多的臨床參考。

    SCLC腫瘤突變負(fù)荷高,且具有潛在免疫源性,因此,理論上SCLC患者更可能從免疫治療中獲益。IMpower133研究[24]顯示阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于初治的EC-SCLC患者較標(biāo)準(zhǔn)化療其ORR無顯著差異(60.2% VS 64.4%),中位PFS延長約1月。另一項(xiàng)CASPIAN研究[25]也顯示免疫聯(lián)合化療較單純化療ORR提升約10%。本研究SCLC的ORR為14.29%,中位PFS為5.97月,其中2例后線單藥治療患者療效均達(dá)SD,同樣提示SCLC能從免疫治療中獲益。

    PD-1/PD-L1抑制劑通過作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),其可能導(dǎo)致自身免疫耐受失衡,引起irAEs。irAEs可發(fā)生在全身任何器官系統(tǒng),以皮膚、肺、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)較為常見,眼、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等相對(duì)罕見,其中以免疫相關(guān)性心肌炎致死率最高[26- 27]。既往研究顯示中晚期NSCLC使用PD-1/PD-L1抑制劑后任何級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率較使用化療及靶向治療低[28]。本研究irAEs發(fā)生率較高的類型為胃腸毒性、血液毒性及肺毒性等,≥G3級(jí)irAEs發(fā)生率為7.94%; PD-1抑制劑聯(lián)合化療和(或)抗血管生成治療患者發(fā)生≥G3級(jí)irAEs率為11.11%,大部分經(jīng)早期激素等對(duì)癥處理后緩解。另有研究表明高齡(>70歲)腫瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后irAEs發(fā)生率與總?cè)巳簾o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,免疫治療相關(guān)的毒性譜相當(dāng)[29-30]。本研究年齡>70歲及<70歲患者irAEs發(fā)生率分別為62.5%、58.18%。以上結(jié)果提示:國產(chǎn)PD-1抑制劑治療晚期肺癌安全性較好。

    綜上,國產(chǎn)PD-1抑制劑治療晚期肺癌療效可,安全性較好。但由于本研究為單中心研究,且組織學(xué)分類多樣,治療方案不統(tǒng)一及樣本量小,因此需納入更多患者來進(jìn)一步驗(yàn)證我們的結(jié)論。

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