苯巴比妥長(zhǎng)期用于部分性癲癇發(fā)作患兒治療的安全性研究

陳霞，曹杰星

（南陽(yáng)市唐河縣人民醫(yī)院新生兒科，河南 南陽(yáng) 473400）

癲癇病是兒科常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。在《臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)》中，苯巴比妥是部分性癲癇發(fā)作一線(xiàn)治療藥物失效時(shí)的參考治療藥物[1]。既有研究中[2]，在使用苯巴比妥治療部分性癲癇發(fā)作時(shí)常聯(lián)合其他藥物，以提升短期療效，但苯巴比妥長(zhǎng)期使用的安全性未知，因此對(duì)苯巴比妥單藥治療部分性癲癇發(fā)作的安全性進(jìn)行研究，可為臨床上提高部分性癲癇發(fā)作長(zhǎng)期治療時(shí)聯(lián)合用藥的合理性提供有效依據(jù)?；诖?，本研究苯巴比妥長(zhǎng)期用于部分性癲癇發(fā)作患兒的安全性，相關(guān)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本次研究將某院兒科門(mén)診收治的96 例部分性癲癇發(fā)作患兒作為研究病例，依照隨機(jī)數(shù)字表分為研究組和對(duì)照組，各48 例。研究過(guò)程中脫落或退出4 例，其中研究組1 例，對(duì)照組3 例，最終納入分析的共92 例。研究組（47 例）男21 例，女26 例；年齡6～13 歲，平均年齡（9.59±2.34）歲；病程3～6 年，平均病程（4.69±1.25）年。對(duì)照組（45 例）男22 例，女23 例；年齡5～13 歲，平均年齡（9.37±2.41）歲；病程2～7 年，平均病程（4.87±1.28）年。兩組患兒的基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患兒符合《臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究組患兒的癲癇病一線(xiàn)藥物治療無(wú)顯著療效；③臨床資料完整；④依從性好的患兒；⑤患兒或家屬知情，且已簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究藥物過(guò)敏者；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；③合并支氣管哮喘者；④合并呼吸抑制者；⑤合并卟啉病者；⑥合并精神疾病者。

1.2 方法

兩組患兒均進(jìn)行基礎(chǔ)治療干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用卡馬西平治療，卡馬西平第1 周口服藥物劑量為5～10 mg/（kg·d），1～2 次/d；第2 周增加劑量，維持目標(biāo)劑量10～20 mg/（kg·d）。研究組采用苯巴比妥治療，苯巴比妥第1 周口服藥物劑量為2～3 mg/（kg·d），1～2 次/d；第2 周 增 加 劑 量，維 持 目 標(biāo) 劑 量3～5 mg/（kg·d）。4 周為1 個(gè)療程，隨訪6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患兒治療效果、后遺效應(yīng)、藥物耐受和藥物依賴(lài)情況。

①治療效果：在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，評(píng)估兩組患兒治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、癲癇積分、癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴(yán)重程度評(píng)分量表（status epilepticus severity score，STESS）評(píng)分[3]。癲癇積分內(nèi)容包括癲癇意識(shí)障礙和持續(xù)時(shí)間，分值與病情嚴(yán)重程度呈正比。STESS 評(píng)分主要包括意識(shí)水平、發(fā)作類(lèi)型、年齡、癲癇病史4 項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)STESS 總分6 分，分值與病情嚴(yán)重程度呈正比。

②早期后遺效應(yīng)：在治療第1 個(gè)月結(jié)束時(shí)，評(píng)估兩組患兒困倦嗜睡、頭暈頭痛、一過(guò)性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎等發(fā)生情況。

③遠(yuǎn)期后遺效應(yīng)：在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，評(píng)估兩組患兒呼吸抑制、肝功能異常、白細(xì)胞水平降低、蓄積中毒反應(yīng)等發(fā)生情況。

④藥物耐受和依賴(lài)：在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，統(tǒng)計(jì)兩組患兒的藥物耐受性，是否出現(xiàn)加大藥量才可控制病情的情況。本次研究以藥物依賴(lài)自評(píng)量表（BDEPQ評(píng)分）評(píng)估兩組患兒的藥物依賴(lài)情況，23 分＜BDEPQ評(píng) 分＜34 分 為 可 疑 依 賴(lài)，BDEPQ 評(píng) 分≥34 分 為依賴(lài)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究的所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采?。ā纒）的形式，組間差異比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療效果分析

在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組癲癇發(fā)作次數(shù)、癲癇積分、STESS 評(píng)分均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 研究組與對(duì)照組患兒癲癇發(fā)作次數(shù)、癲癇積分及STESS 評(píng)分對(duì)比（±s）

表1 研究組與對(duì)照組患兒癲癇發(fā)作次數(shù)、癲癇積分及STESS 評(píng)分對(duì)比（±s）

注：a 為與本組治療前比較，P＜0.05

（次/月） 癲癇積分（分） STESS 評(píng)分（分）研究組（n=47）治療前 5.64±0.57 6.21±1.64 4.25±0.58治療后 （2.89±0.24）a （2.36±0.47）a （2.01±0.47）a對(duì)照組（n=45）治療前 5.57±0.48 6.68±1.52 4.37±0.61治療后 （2.91±0.38）a （2.49±0.58）a （1.98±0.89）a組別 時(shí)間 癲癇發(fā)作次數(shù)

2.2 兩組患兒服藥后早期后遺效應(yīng)情況分析

在治療第1 個(gè)月結(jié)束時(shí)，研究組一過(guò)性低血壓（31.91%）、皮疹（29.79%）、剝脫性皮炎（12.77%）的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組從困倦嗜睡、頭暈頭痛的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 研究組與對(duì)照組患兒服藥后早期后遺效應(yīng)情況對(duì)比[n（%）]

2.3 兩組患兒服藥后遠(yuǎn)期后遺效應(yīng)情況分析

在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，研究組呼吸抑制（17.02%）、肝功能異常（19.15%）、白細(xì)胞水平降低（14.89%）的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組從蓄積中毒反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 研究組與對(duì)照組患兒服藥后遠(yuǎn)期后遺效應(yīng)情況對(duì)比[n（%）]

2.4 兩組患兒藥物耐受和依賴(lài)情況分析

在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組患兒藥物耐受良好，均未出現(xiàn)加量情況。研究組BDEPQ 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 研究組與對(duì)照組患兒的BDEPQ評(píng)分對(duì)比[（±s），分]

表4 研究組與對(duì)照組患兒的BDEPQ評(píng)分對(duì)比[（±s），分]

組別 例數(shù) BDEPQ 評(píng)分研究組 47 24.78±3.64對(duì)照組 45 26.45±4.17 t 值 2.049 P 值 0.043

3 討論

3.1 苯巴比妥治療部分性癲癇發(fā)作現(xiàn)狀

苯巴比妥屬于長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)的鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥藥，能夠降低病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性，抑制病灶的異常放電，提高病灶周?chē)＝M織的興奮閾值，有效阻斷異常放電的擴(kuò)散，從而控制癲癇的發(fā)作。其作用機(jī)制為通過(guò)激動(dòng)突觸后膜上的GABA 受體，延長(zhǎng)氯通道開(kāi)放時(shí)間，Cl-內(nèi)流增加，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，降低其興奮性[4]。作用于突觸前膜時(shí)，降低突觸前膜對(duì)Ca2+的通透性，抑制Ca2+依賴(lài)性遞質(zhì)的釋放，從而達(dá)到抑制中樞神經(jīng)的作用[5]。癲癇病患者往往治療療程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期用藥可能存在依賴(lài)性、抗藥性與劑量累積性，影響患者的機(jī)體功能和生活質(zhì)量，因此針對(duì)癲癇病患者長(zhǎng)期用藥安全性的研究將成為臨床研究的熱點(diǎn)[6]。

3.2 苯巴比妥單藥長(zhǎng)期治療部分性癲癇發(fā)作的效果

本次研究中對(duì)照組采用的治療藥物卡馬西平在臨床上是癲癇病的一線(xiàn)治療藥物，本次研究結(jié)果顯示，在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，研究組和對(duì)照組患兒的癲癇發(fā)作次數(shù)、癲癇積分、STESS 評(píng)分均低于同組治療前（P＜0.05），且組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明苯巴比妥、卡馬西平均可有效控制部分性癲癇發(fā)作，改善患者的癥狀。與曾唐怡[7]研究結(jié)果一致，在其研究中卡馬西平、苯巴比妥癲癇效果突出。

3.3 長(zhǎng)期使用苯巴比妥的安全性

本次研究結(jié)果顯示，在治療第1 個(gè)月結(jié)束時(shí)，研究組一過(guò)性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組困倦嗜睡、頭暈頭痛的發(fā)生率相近（P＞0.05），表明在服藥早期，相對(duì)于卡馬西平，苯巴比妥更易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)一過(guò)性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎等不良反應(yīng)。在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，研究組呼吸抑制、肝功能異常、白細(xì)胞水平降低的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組蓄積中毒反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0.05），在治療第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組患兒藥物耐受良好，均未出現(xiàn)加量情況。研究組BDEPQ 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。研究結(jié)果表明，使用苯巴比妥治療癲癇病患兒，在用藥早期易發(fā)生一過(guò)性低血壓、皮疹、剝脫性皮炎，長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)呼吸抑制、肝功能異常、白細(xì)胞水平降低等癥狀，且出現(xiàn)藥物依賴(lài)。對(duì)患兒的健康和生存質(zhì)量產(chǎn)生消極影響。分析原因可能為：一方面，CYP2C19 * 2 的變異與苯巴比妥導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)相關(guān)，CYP2C19 * 2 是一種細(xì)胞色素P450 異構(gòu)體，其主要在芳香族苯巴比妥的代謝速率中產(chǎn)生作用[8]。另一方面，苯巴比妥屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑，能提高肝藥酶活性，對(duì)肝臟存在潛在的毒性[9]。

3.4 合理用藥及聯(lián)合用藥

巴比妥類(lèi)藥物長(zhǎng)期用藥時(shí)，不可突然停藥，易出現(xiàn)撤藥癥狀，導(dǎo)致癲癇發(fā)作，同時(shí)，大劑量用藥易導(dǎo)致中毒[10]。因此，在用藥過(guò)程中應(yīng)指導(dǎo)患兒按時(shí)、按量服藥，患兒病情穩(wěn)定達(dá)到撤藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，采用漸次減量的方式。

本研究對(duì)苯巴比妥導(dǎo)致的遠(yuǎn)期后遺效應(yīng)分析時(shí)，未具體對(duì)肝功能、白細(xì)胞相應(yīng)指標(biāo)的水平進(jìn)行定量分析，存在局限性，未來(lái)將針對(duì)不足之處進(jìn)行深入研究。