抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者精神癥狀特征分析

徐鉛輝， 王倩， 曾思琳， 鄒良玉， 付學(xué)軍， 黃瑩

深圳市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院, 南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院) 神經(jīng)內(nèi)科, 廣東 深圳 518020

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種自身抗體介導(dǎo)的疾病，通常在發(fā)展為癲癇發(fā)作、復(fù)雜運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和通氣不足之前表現(xiàn)出精神病學(xué)特征[1].大約95%的抗NMDAR腦炎成年患者通常在發(fā)病時(shí)有精神病學(xué)表現(xiàn)，一些患者有長(zhǎng)期孤立的精神病學(xué)表現(xiàn)[2].兩個(gè)已確定的觸發(fā)因素是潛在卵巢畸胎瘤和單純皰疹病毒腦炎[3].在臨床實(shí)踐中，通常只有在合并明確神經(jīng)病學(xué)特征時(shí)，才會(huì)考慮器質(zhì)性診斷[2].證據(jù)顯示早期免疫治療與良好結(jié)局相關(guān)，接受有限或延遲免疫治療的患者死亡率高達(dá)25%[2].另外，抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)精神抑制性惡性綜合征的閾值較低[4]，某些精神藥物會(huì)使癥狀惡化.精神病院不太適合處理癲癇發(fā)作和自主神經(jīng)不穩(wěn)定等并發(fā)癥，并且他們很少進(jìn)行腰椎穿刺，而需要進(jìn)行腦脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)測(cè)試來(lái)診斷抗NMDAR腦炎[5].因此，需要對(duì)新發(fā)伴精神疾病患者進(jìn)行精神特征分析，以便對(duì)重點(diǎn)人群考慮及時(shí)的腦脊液檢測(cè)和早期專科免疫治療.

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

在這項(xiàng)研究中，回顧了2015年11月至2020年2月期間在深圳市人民醫(yī)院住院診斷為抗NMDAR腦炎患者.確診抗NMDAR腦炎的標(biāo)準(zhǔn)如下[5-6]：(1)8種主要表現(xiàn)形式中的一種或多種急性發(fā)作：精神病，記憶力減退，語(yǔ)言障礙，癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙，意識(shí)喪失，植物神經(jīng)功能紊亂和中樞通氣不足；(2)CSF檢測(cè)出抗NMDAR抗體呈陽(yáng)性；(3)合理排除其他疾病.

1.2 研究方法

收集社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床變量，包括入院時(shí)臨床表現(xiàn)如精神、發(fā)熱、認(rèn)知癥狀、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平改變、植物神經(jīng)功能紊亂、通氣不足以及受試者在住院和出院期間出現(xiàn)的其他情況.所有患者均進(jìn)行腦脊液細(xì)胞化學(xué)分析、腦電圖檢查和頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，對(duì)所有女性患者進(jìn)行經(jīng)子宮附件超聲或腹部盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查，以篩查卵巢畸胎瘤.采用病例回顧及電話隨訪方式對(duì)神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷(neuropsychiatric inventory，NPI)中的12個(gè)條目進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)條目有記為1分，無(wú)記為0分，并計(jì)算每個(gè)患者的精神癥狀總積分，理論上最低0分，最高12分.評(píng)估記錄入院及發(fā)病6個(gè)月的改良Rankin量表(modified rankin scale,MRS)評(píng)分，不良的神經(jīng)功能定義為MRS評(píng)分>2分.

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用spss 13.0及Graphpad prism 8進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，年齡非正態(tài)分布資料用中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))[M(QL，QU)]描述，計(jì)數(shù)資料用百分率表示.兩組獨(dú)立樣本計(jì)量資料的比較應(yīng)用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))，兩組間計(jì)數(shù)資料的比較應(yīng)用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法.相關(guān)分析采用等級(jí)相關(guān)(Spearman相關(guān)系數(shù))分析.P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 臨床基本特征

共收集31例確診的抗NMDAR腦炎患者，其中男性15例(48.4%)，無(wú)精神癥狀8例(25.8%)，有精神癥狀23例(74.2%)，其中1例(3.2%)為單純性精神癥狀.與無(wú)精神癥狀患者相比，有精神癥狀患者入院不良神經(jīng)功能(MRS>2分)的比例更高(P=0.01)，但經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，6個(gè)月的MRS評(píng)分兩組無(wú)明顯差異.癲癇、發(fā)熱、意識(shí)水平、記憶減退、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、頭痛、轉(zhuǎn)入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)治療、頭顱MRI異常、腦電圖異常在精神癥狀組與非精神癥狀組中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1).

2.2 抗NMDAR腦炎精神癥狀特征

共有23例有精神癥狀，其中陰性精神癥狀4例(17.4%)，陽(yáng)性精神癥狀10例(43.5%)，同時(shí)伴有陽(yáng)性和陰性精神癥狀9例(39.1%，圖1).

進(jìn)一步對(duì)12種精神癥狀分析顯示，激越/攻擊(14例，60.9%)、脫抑制(11例，47.8%)、易怒(10例，43.5%)、幻覺(jué)(9例，39%)、淡漠(9例，39%)為最常見(jiàn)的5個(gè)精神特征，其中21例(91.3%)有2種以上精神表現(xiàn)(圖2).

表1 抗NMDAR腦炎的臨床基本特征Table 1 Clinical features of anti-NMDAR encephalitis

圖1 抗NMDAR腦炎的陽(yáng)性及陰性精神癥狀分布

圖2 12種精神癥狀表現(xiàn)在不同性別的發(fā)生頻率

2.3 NPI量表12種精神癥狀內(nèi)部相關(guān)性分析

對(duì)NPI量表中的12種精神癥狀進(jìn)行相關(guān)性分析顯示(圖3)，幻覺(jué)與激越/攻擊(r=0.562，P=0.001)、情緒高漲(r=0.492，P=0.005)、易怒情緒不穩(wěn)(r=0.471，P=0.008)、睡眠及夜間行為改變(r=0.492，P=0.005)顯著相關(guān).焦慮與情緒高漲(r=0.543，P=0.002)、易怒情緒不穩(wěn)(r=0.539，P=0.002)、睡眠及夜間行為改變(r=0.744，P=0.000)顯著相關(guān).情緒高漲與易怒情緒不穩(wěn)(r=0.635，P=0.000)、睡眠及夜間行為改變(r=0.523，P=0.003)顯著相關(guān).情感淡漠與睡眠及夜間行為改變(r=0.492，P=0.005)顯著相關(guān).

圖3 NPI量表中12種精神癥狀內(nèi)部相關(guān)性分析

2.4 精神癥狀積分分析

對(duì)所有患者入院精神癥狀總積分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，最高分為10分，中位積分為2分，按入院MRS評(píng)分分為2組，兩組的精神癥狀積分構(gòu)成比如圖4，精神癥狀積分與入院MRS評(píng)分呈正相關(guān)性(r=0.48，P=0.006)，顯示精神癥狀積分越高，患者的神經(jīng)功能越差.精神癥狀積分與6個(gè)月MRS評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)(r=0.29，P=0.12).

圖4 不同神經(jīng)功能評(píng)分患者精神癥狀的總積分構(gòu)成

3 討論

抗NMDAR腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎，是一種進(jìn)行性并有潛在致命風(fēng)險(xiǎn)的疾病，絕大多數(shù)抗NMDAR腦炎病例表現(xiàn)為急性精神癥狀發(fā)作，與原發(fā)性精神疾病相比具有非典型特征，并且在沒(méi)有先前確定的精神病史及明確精神刺激因素的情況下發(fā)生.發(fā)病時(shí)，約90%的患者有明顯精神或行為癥狀，很難與原發(fā)性精神疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)[7].2008年美國(guó)首次對(duì)100名患者進(jìn)行大型系統(tǒng)研究表明，77%的患者接受了精神科醫(yī)生的初步評(píng)估[8]，而2010年對(duì)44名英國(guó)患者的一項(xiàng)研究表明，只有18%的患者接受了精神科醫(yī)生的評(píng)估，并且全部由神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行管理[9]，本研究中有9例(29%)首次就診于精神病醫(yī)院.接受精神科醫(yī)生初次評(píng)估方式的不同，最主要的原因可能是各國(guó)衛(wèi)生保健系統(tǒng)的差異.

研究表明，患者的抗體導(dǎo)致NMDAR突觸簇減少[10-11]，這種疾病的突觸機(jī)制與精神分裂癥的NMDAR功能減退假說(shuō)相關(guān)的機(jī)制之間存在相似性[12]，這導(dǎo)致在精神癥狀方面有一定的相似性.目前對(duì)于抗NMDAR腦炎的精神特征仍然存在爭(zhēng)議[13]，雖然沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，但依然表現(xiàn)有自己的一些特征，因此，了解抗NMDAR腦炎精神癥狀的特點(diǎn)，盡早識(shí)別顯得特別重要.

第一，抗NMDAR腦炎的精神癥狀發(fā)生率高，精神癥狀譜廣泛.31例抗NMDAR腦炎患者，有23例(74.2%)在入院時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了精神癥狀，其中1例(3.2%)為單純性精神癥狀.Kayser等[7]對(duì)571名抗NMDAR腦炎患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，23例(4%)出現(xiàn)孤立的精神疾病發(fā)作，5例初次發(fā)病，18例發(fā)生在復(fù)發(fā)期，研究顯示主要癥狀包括妄想 (74%)、情緒障礙(70%，通常為躁狂)和攻擊性(57%).Restrepo-Martinez等[14]通過(guò)NPI-Q 評(píng)估，在確診的抗NMDAR腦炎患者中發(fā)現(xiàn)，激越/攻擊(92.9%)、欣快(78.6%)和脫抑制(78.6%)是主要神經(jīng)精神病學(xué)表現(xiàn).本研究對(duì)NPI量表中12種精神癥狀分析顯示，激越/攻擊14例(45%)、脫抑制11例(35.5%)、易怒10例(32.3%)、幻覺(jué)9例(29%)、淡漠9例(29%)為最常見(jiàn)的5個(gè)精神特征，其中21例(91.3%)有2種以上精神表現(xiàn).迄今為止，許多關(guān)于抗NMDAR腦炎精神病學(xué)特征的文獻(xiàn)都強(qiáng)調(diào)了突出的陽(yáng)性癥狀，如怪異行為、幻覺(jué)和妄想.Gibson等[15]曾對(duì)抗NMDAR腦炎精神癥狀學(xué)詳細(xì)描述揭示，除了陽(yáng)性和典型的腦炎癥狀外，還出現(xiàn)了通常在精神分裂癥等功能性精神病中描述的陰性癥狀.臨床資料顯示，單純陰性精神癥狀4例，陽(yáng)性和陰性癥狀同時(shí)出現(xiàn)有9例，可見(jiàn)陰性癥狀在腦炎患者中是非常常見(jiàn)的現(xiàn)象，盡管對(duì)于目前區(qū)分抗NMDAR腦炎與其他精神病學(xué)人群的精神病學(xué)特征幫助不大.

第二，研究顯示有精神癥狀特征比無(wú)精神癥狀特征的抗NMDAR腦炎患者年輕[15].本研究也顯示有精神癥狀的患者更年輕.在其他癥狀對(duì)比中沒(méi)有看到任何差異，這與年輕大腦更容易患精神病是一致的.事實(shí)上，在普通精神病學(xué)中，年輕人(相對(duì)于老年人)精神病發(fā)病率較高且嚴(yán)重程度較高[16].

第三，各種精神癥狀內(nèi)部之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，并且與入院病情嚴(yán)重程度有關(guān).對(duì)12種精神癥狀進(jìn)行相關(guān)性分析顯示多種精神癥狀之間存在密切的相關(guān)性，幻覺(jué)與激越/攻擊、情緒高漲、易怒情緒不穩(wěn)、睡眠及夜間行為改變顯著相關(guān)，焦慮與情緒高漲、易怒情緒不穩(wěn)、睡眠及夜間行為改變顯著相關(guān)，情緒高漲與易怒情緒不穩(wěn)、睡眠及夜間行為改變顯著相關(guān)，情感淡漠與睡眠及夜間行為改變顯著相關(guān).這表明這些精神癥狀有很多內(nèi)在聯(lián)系.隨后對(duì)精神癥狀總積分分析顯示，精神癥狀積分與入院MRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.48，P=0.006)，精神癥狀積分越高，患者的神經(jīng)功能越差.

雖然抗NMDAR腦炎精神癥狀有很多特點(diǎn)，但是具體區(qū)分管理神經(jīng)癥狀依然具有挑戰(zhàn)性.抗NMDAR腦炎的其他重要線索有癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙和意識(shí)減退等[1].本研究也顯示，只有1例患者為單純的精神癥狀起病，大部分患者都是合并有其他癥狀，例如癲癇、言語(yǔ)障礙、頭痛、發(fā)熱、運(yùn)動(dòng)障礙、記憶減退等腦炎癥狀，然而，由于以精神癥狀起病的患者，家屬通常首次就診于精神科，精神病學(xué)家通常是第一個(gè)看到這些患者的人，提高對(duì)非精神癥狀的識(shí)別，關(guān)注抗NMDAR腦炎精神癥狀學(xué)特點(diǎn)同時(shí)結(jié)合非精神癥狀的臨床特征可能是促進(jìn)對(duì)該疾病迅速認(rèn)識(shí)的最有效方法.如何提高與原發(fā)性精神癥狀的區(qū)別，還需要特別關(guān)注以下幾個(gè)方面.

首先，抗NMDAR腦炎通常在幾天至幾周內(nèi)出現(xiàn)典型癥狀，而不是精神疾病中的幾個(gè)月和幾年內(nèi)出現(xiàn)[1-2, 17].與抗NMDAR腦炎患者相比，精神分裂癥患者血清抗體滴度較低(腦脊液中無(wú))，且GluN1表位不同.在一個(gè)由48例精神分裂癥患者組成的隊(duì)列中，他們的血清是在平均患病時(shí)間為11年后檢測(cè)的，其中9例(19%)有血清IgG NMDAR抗體[18].其他研究人員在精神分裂癥患者發(fā)病時(shí)使用其血清，但未能識(shí)別出IgG NMDAR抗體或僅在低頻率下發(fā)現(xiàn)(<2%的患者)[19-20].這種差異可以用精神分裂癥慢性病史(11年)來(lái)解釋，這可能導(dǎo)致繼發(fā)性(輕度)NMDAR免疫反應(yīng)，這是神經(jīng)退行性過(guò)程釋放抗原的結(jié)果.因此，精神分裂癥患者精神癥狀相對(duì)恒定，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)多種精神癥狀是抗NMDAR腦炎區(qū)別于功能性精神障礙的重要特征.

其次，抗NMDAR腦炎的精神癥狀通常被描述為對(duì)治療有抵抗力，需要多種精神藥物[21].從癥狀出現(xiàn)到實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)診斷[22]通常要延遲數(shù)周.在此期間，臨床醫(yī)生只能開(kāi)對(duì)癥治療的處方，如癲癇發(fā)作、緊張癥或知覺(jué)障礙.然而，在這些患者中使用抗精神病藥物可能會(huì)加重癥狀或?qū)е戮褚种扑帎盒跃C合征[4, 23]；苯二氮卓類藥物可能會(huì)改善緊張癥，增加這些患者的鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)，這些患者已經(jīng)很容易出現(xiàn)通氣不足和覺(jué)醒下降[23].然而，惡性綜合征類似癥狀也可能出現(xiàn)在抗NMDAR腦炎的自然病程中，并且在許多未使用精神藥物治療的病例中出現(xiàn)[4].

最后，抗NMDAR腦炎的精神癥狀特征波動(dòng)常見(jiàn)，但在精神分裂癥中卻很少見(jiàn).波動(dòng)現(xiàn)象在文獻(xiàn)中很少被強(qiáng)調(diào)，但可能是一個(gè)有用的診斷線索[24].

本研究設(shè)計(jì)有幾個(gè)潛在的局限性.首先，僅納入成人意味著結(jié)果不能推廣到兒科人群；其次，本研究是回顧性分析，對(duì)精神癥狀的評(píng)估不足可能會(huì)對(duì)研究產(chǎn)生一些偏移.第三，本研究集中于抗NMDAR腦炎的報(bào)告，沒(méi)有相應(yīng)的功能性精神病癥狀分析，限制了我們得出明確結(jié)論的能力，即抗NMDAR腦炎可以僅根據(jù)精神癥狀學(xué)特征與其他精神疾病準(zhǔn)確區(qū)分.為了解決這一局限性，進(jìn)一步的研究可能需要對(duì)足夠多的抗NMDAR腦炎患者和原發(fā)性精神障礙患者開(kāi)展多中心橫斷面隊(duì)列研究.

綜上所述，抗NMDAR腦炎出現(xiàn)精神癥狀非常常見(jiàn)，甚至小部分是唯一的癥狀.伴有精神癥狀時(shí)入院臨床MRS評(píng)分更高，且與精神癥狀總積分正相關(guān).抗NMDAR抗體腦炎的精神癥狀豐富可變，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)多種混合精神癥狀，需要盡早排查抗NMDAR腦炎.

作者貢獻(xiàn)聲明

徐鉛輝：設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)論文;王倩：收集臨床數(shù)據(jù);曾思琳：收集臨床數(shù)據(jù);鄒良玉：收集臨床數(shù)據(jù);付學(xué)軍:提出研究思路和框架，修改論文;黃瑩:提出研究思路和框架，修改論文.

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，各作者之間不存在潛在利益沖突.