高分子助劑G-103改善高效氯氟氰菊酯懸浮劑刺激性的研究

高雪鋒，黃桂珍，李 嬌，高忠文，楊利超，寇俊杰*，張 磊*

（1.南開大學(xué)農(nóng)藥國(guó)家工程研究中心，天津 300071；2.汕頭市深泰新材料科技發(fā)展有限公司，廣東汕頭 515041）

高效氯氟氰菊酯在生產(chǎn)和使用過(guò)程中對(duì)皮膚和眼睛的刺激性是一個(gè)不可忽視的問題[1]。菊酯類原藥對(duì)皮膚粘膜具有較強(qiáng)的刺激作用，職業(yè)性除蟲菊酯急性中毒常由經(jīng)皮吸收和經(jīng)呼吸道吸入引起，主要表現(xiàn)為面部皮膚或其他暴露部位瘙癢，并伴有灼燒、針刺或緊麻感，嚴(yán)重中毒者可因呼吸、循環(huán)衰竭而死亡[2-3]。經(jīng)呼吸道途徑引起的中毒可以防護(hù)避免，但是經(jīng)裸露的皮膚接觸引起的過(guò)敏和中毒往往被從業(yè)人員所忽視。

現(xiàn)今市場(chǎng)上流通使用的菊酯類制劑大多為乳油（EC）、水乳劑（EW）、微囊懸浮劑（CS）、微囊懸浮-懸浮劑（ZC）等產(chǎn)品[4]。大多數(shù)制劑企業(yè)均采用小分子表面活性劑滿足制劑制備以及使用時(shí)的分散性能。制劑加水稀釋使用時(shí)，藥液中的小分子表面活性劑無(wú)法起到包裹有效成分、減小皮膚刺激性的作用，容易給實(shí)驗(yàn)人員、生產(chǎn)人員及施藥人員帶來(lái)皮膚刺激、過(guò)敏甚至中毒的風(fēng)險(xiǎn)。采用微囊懸浮劑雖然可以減少有效成分給皮膚帶來(lái)的刺激性，但是化學(xué)合成微囊的技術(shù)受合成時(shí)間、成本及產(chǎn)量的限制，大幅度增加制劑生產(chǎn)的成本[5]。

筆者擬采用功能高分子助劑G-103代替?zhèn)鹘y(tǒng)小分子表面活性劑，制備5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑[6]。高分子G-103為帶負(fù)電的功能高分子，可通過(guò)電荷作用、范德華力對(duì)高效氯氟氰菊酯顆粒表面進(jìn)行潤(rùn)濕、分散。經(jīng)過(guò)機(jī)械（砂磨）作用力后，G-103包裹在高效氯氟氰菊酯表面，形成一層高分子保護(hù)層，既可以將原藥和皮膚隔絕，降低甚至完全避免原藥的刺激性，又可以實(shí)現(xiàn)緩釋的功能，從而起到安全使用與增效的作用。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

試劑：95.0%高效氯氟氰菊酯原藥，江蘇優(yōu)嘉植物保護(hù)有限公司；10%高效氯氟氰菊酯懸浮劑，山東綠邦作物科學(xué)股份有限公司；10%高效氯氟氰菊酯微囊懸浮劑，日本佳田化學(xué)（中國(guó)）有限公司；高分子助劑G-103（苯乙烯、丙烯酸共聚物），大千高新科技研究中心有限公司；黃原膠，鄂爾多斯中軒生化股份有限公司；邁圖SAG-1522消泡劑，南京捷潤(rùn)科技有限公司；乙二醇，天津渤化化學(xué)試劑有限公司。

儀器：SM-0.2L實(shí)驗(yàn)用砂磨機(jī)，卓英干燥工程技術(shù)有限公司；BT-9300ST激光粒度儀，丹東百特儀器有限公司；Zeta電位儀，英國(guó)馬爾文儀器有限公司；JK99M全自動(dòng)表面張力儀，上海中晨數(shù)字技術(shù)設(shè)備有限公司；BP100動(dòng)態(tài)表面張力儀，德國(guó)Kruss Gmbh公司。

1.2 5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的制備

準(zhǔn)確稱取5.20 g 96.1%高效氯氟氰菊酯原藥、10.00 g高分子助劑G-103、0.25 g消泡劑、3.00 g乙二醇和58.30 g水于250 mL燒杯中，攪拌10 min，之后將混合液轉(zhuǎn)移至砂磨罐中，加入135.00 g砂磨鋯珠，砂磨2.5 h，在砂磨結(jié)束前5 min再加入0.25 g消泡劑。砂磨結(jié)束后，過(guò)濾掉鋯珠，再加入23.00 g 1.5%黃原膠水溶液，剪切5 min，得到最終的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑。

1.3 基礎(chǔ)性質(zhì)表征

1.3.1 粒徑與分布

使用激光粒度儀測(cè)試5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的粒徑與分布。取適量5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑，加入至激光粒度儀測(cè)試樣品池中進(jìn)行稀釋，當(dāng)測(cè)試窗口中的遮光率達(dá)到10%～20%時(shí)停止加樣，進(jìn)行粒徑測(cè)試。

1.3.2 Zeta電位

將制得的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑稀釋3 000倍，使用Zeta電位儀測(cè)試Zeta電位。

1.3.3 靜態(tài)表面張力

將制得的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑稀釋3 000倍，在靜態(tài)表面張力儀上使用鉑金環(huán)法測(cè)試靜態(tài)表面張力。

1.3.4 動(dòng)態(tài)表面張力

將制得的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑稀釋3 000倍，使用動(dòng)態(tài)表面張力儀測(cè)試得到10、50、100、500和1 000 ms時(shí)的動(dòng)態(tài)表面張力[7]。

1.4 急性眼刺激性試驗(yàn)

試驗(yàn)方法參照GB/T 15670.8-2017，選擇家兔作為試驗(yàn)對(duì)象，體重范圍為2.0～3.0 kg，每組3只，雌雄隨機(jī)，記錄刺激性評(píng)價(jià)結(jié)果。試驗(yàn)組為本文5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑，對(duì)照組為山東綠邦的10%高效氯氟氰菊酯懸浮劑（以下簡(jiǎn)稱“對(duì)照1”）和日本佳田的10%高效氯氟氰菊酯微囊懸浮劑（以下簡(jiǎn)稱“對(duì)照2”）。

1.5 藥效試驗(yàn)

試驗(yàn)方法參照NY/T 1154.6—2006，試驗(yàn)組為本文的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑，對(duì)照組為山東綠邦的10%高效氯氟氰菊酯懸浮劑，分別在24 h和48 h后檢查蝽蟓若蟲的死亡情況，并記錄總蟲數(shù)和死蟲數(shù)。按式（1）計(jì)算各處理的死亡率，使用SPSS16.0數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)處理得到各組的LC50值、LC90值、毒力比值等。

2 結(jié)果與分析

2.1 基礎(chǔ)性質(zhì)表征

本文低刺激性5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的基礎(chǔ)性質(zhì)表征數(shù)據(jù)如表1所示。從表中可以得知，該懸浮劑的各項(xiàng)指標(biāo)符合懸浮劑的要求。Zeta電位測(cè)試結(jié)果如圖1、2所示，高分子助劑G-103的Zeta電位為-33.1 mV，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的Zeta電位稍小，為-25.4 mV。由此可見，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的負(fù)電位是表面包裹的G-103帶來(lái)的，并且負(fù)電位的靜電排斥效應(yīng)也可以防止懸浮劑顆粒團(tuán)聚，提高體系的穩(wěn)定性。

表1 5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的理化參數(shù)

將5%氯氟氰菊酯稀釋3 000倍測(cè)得的靜態(tài)表面張力和動(dòng)態(tài)表面張力結(jié)果如表2所示。從表中可以看出，靜態(tài)表面張力和動(dòng)態(tài)表面張力的結(jié)果并不出色，因?yàn)槌鼼-103外無(wú)其他表面活性劑的添加，而G-103為高分子助劑，主要起到包裹的作用，在降低表面張力方面稍顯不足。

表2 5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的靜態(tài)與動(dòng)態(tài)表面張力

2.2 刺激性試驗(yàn)

急性眼刺激試驗(yàn)結(jié)果雖然都顯示未見明顯眼刺激性反應(yīng)，但是2個(gè)對(duì)照組在眼部給藥后，家兔都表現(xiàn)出即刻抓眼的現(xiàn)象，表明2個(gè)對(duì)照組還是有刺激性，造成了抓眼的刺激反應(yīng)，而5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑在稀釋10倍的高濃度下仍沒有給藥后抓眼的現(xiàn)象，證明5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的刺激性較低（表3）。

表3 刺激性試驗(yàn)對(duì)比結(jié)果

2.3 藥效試驗(yàn)

室內(nèi)毒力試驗(yàn)結(jié)果如表4、5所示。從表4中可以得知，在較低濃度（2.5 mg/L）條件下，24 h時(shí)對(duì)照組1造成的蝽蟓死亡率是13.33%，略高于相同時(shí)間5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑造成的死亡率（10.00%）。同樣，48 h時(shí)對(duì)照組1造成的死亡率（16.67%）略高于5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑（13.33%）。當(dāng)濃度升高，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的殺蟲效果反超對(duì)照組1，并且濃度越高，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的殺蟲效果越優(yōu)于對(duì)照組1。當(dāng)濃度為40.0 mg/L、時(shí)間為48 h時(shí)，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑可以造成100%的蝽蟓死亡率，此時(shí)對(duì)照組1造成的死亡率僅為85.00%。

表4 5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑與對(duì)照樣品對(duì)荔枝蝽蟓的室內(nèi)毒力結(jié)果

通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析處理表4的數(shù)據(jù)，得到表5中的LC50值、LC90值和毒力比值等結(jié)果?？梢钥闯?，24 h時(shí)，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的LC50值（8.559 mg/L）明顯低于對(duì)照組1（11.050 mg/L），此時(shí)5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑對(duì)荔枝蝽蟓的毒力是對(duì)照組1的1.29倍，同時(shí)5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的LC90值（27.505 mg/L）也明顯低于對(duì)照組1（60.736 mg/L），證明短時(shí)間內(nèi)5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的殺蟲效果明顯好于對(duì)照組1。48 h時(shí)，5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的LC50值（7.664 mg/L）同樣明顯低于對(duì)照組1（10.270 mg/L），此時(shí)5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑對(duì)荔枝蝽蟓的毒力是對(duì)照組1的1.34倍，同時(shí)5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的LC90值（23.837 mg/L）也明顯低于對(duì)照組1（58.119 mg/L），說(shuō)明5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑具有更長(zhǎng)的持效性，殺蟲效果更好。

表5 5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑與對(duì)照樣品的LC50值、LC90值和毒力比值

3 討 論

筆者設(shè)計(jì)的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑的核心是高分子助劑G-103的使用，如圖3所示。G-103是一種納米級(jí)高分子聚合物，可以包裹到農(nóng)藥原藥顆粒表面，形成一層保護(hù)屏蔽層。一方面其帶有的較多的負(fù)電荷（-33.1 mV）可以提高體系的穩(wěn)定性，防止制劑有效成分沉底團(tuán)聚；另一方面根據(jù)室內(nèi)毒力試驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)，G-103形成的保護(hù)層可能具有一定的緩釋能力，提高了持效性。

在眼刺激性試驗(yàn)中，對(duì)照組家兔均表現(xiàn)出給藥后即刻抓眼的反應(yīng)，說(shuō)明2個(gè)對(duì)照組具有一定的眼部刺激性，而5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑給藥后家兔完全沒有抓眼的反應(yīng)，說(shuō)明G-103功能高分子很好地將高效氯氟氰菊酯顆粒包裹，避免了高效氯氟氰菊酯帶來(lái)的刺激性。

在藥效試驗(yàn)結(jié)果中，低濃度下對(duì)照組比5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑造成了更高的蝽蟓死亡率。因?yàn)榈蜐舛葪l件下，緩釋帶來(lái)的持續(xù)釋藥機(jī)制反而會(huì)使得初始濃度過(guò)低，達(dá)不到較好的殺蟲效果。在較高濃度條件下，緩釋可以使得高效氯氟氰菊酯在一定時(shí)間內(nèi)維持在較高的濃度水平，相比于無(wú)緩釋功能的懸浮劑具有更好的殺蟲效果。除此之外，5%高效氯氟氰菊酯藥效更高還可能與G-103帶來(lái)的粘附性有關(guān)。雖然G-103的加入沒有明顯降低表面張力，潤(rùn)濕鋪展效果較差，但是G-103是納米高分子材料，可以提高粘附性，使得更多的藥物附著在靶標(biāo)上，提高最終的藥效。

綜合以上結(jié)果可知，筆者設(shè)計(jì)的5%高效氯氟氰菊酯懸浮劑通過(guò)添加G-103功能高分子助劑，實(shí)現(xiàn)對(duì)高效氯氟氰菊酯原藥顆粒的高分子包裹，這既可以減輕甚至消除高效氯氟氰菊酯對(duì)皮膚和眼睛的刺激，同時(shí)高分子包裹帶來(lái)的緩釋功能和較好的附著性提高了高效氯氟氰菊酯懸浮劑的持效性，使得殺蟲活性優(yōu)于普通的高效氯氟氰菊酯懸浮劑。