肺氣腫與非小細(xì)胞肺癌患者放療后放射性肺炎的相關(guān)影響因素

馬宋坤， 張偉林， 馬志平， 趙淑燦

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院， 廣東 汕頭 515000)

非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)是我國常見的惡性腫瘤[1]，根治性放化療是目前非手術(shù)切除局部晚期 NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而正常肺組織對射線耐受性較低，NSCLC患者胸部放療過程易導(dǎo)致放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)發(fā)生，RP是肺癌放化療的主要并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)通常為輕度干咳、發(fā)熱或輕度呼吸困難，嚴(yán)重的情況下可引起廣泛的肺纖維化，導(dǎo)致慢性呼吸困難甚至死亡[2]。不僅限制了患者放療劑量，在某些情況下甚至?xí)＜吧?。?jù)既往研究報(bào)道：2級以上RP患者發(fā)病率約在 20%，因而探索NSCLC放療后放射性肺炎的相關(guān)影響因素，及時防治及優(yōu)化放療意義重大[3]。臨床研究表明：肺部疾病與放射性肺炎密切相關(guān)，隨著高分辨CT臨床廣泛推廣，以影像學(xué)為主要病變、無明顯臨床癥狀的肺部疾病診斷率得到提升，如肺氣腫，但其與RP發(fā)生與分級關(guān)系尚存爭議[4]，為使臨床腫瘤放療醫(yī)生進(jìn)一步認(rèn)識肺癌放療并發(fā)癥，從而更好的指導(dǎo)臨床工作。本研究旨在探索局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者放療后放射性肺炎的相關(guān)影響因素，并分析肺氣腫與RP分級相關(guān)性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性選取2012年1月至2018年12月經(jīng)我院初治確診為局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者166例為研究對象。其中男性112例、女性54例，年齡32～83歲，平均年齡(78.89±9.87)歲；病理類型：鱗癌110例、腺癌56例；右肺70例、左肺92例、雙肺4例；病灶原發(fā)位置：上葉31例、中葉79例、下葉56例；腫瘤直徑2.2～10.6cm，平均(4.85±1.05)cm；腫瘤分期：Ⅲa期119例、Ⅲb期47例。根據(jù)患者放療后3個月≥2級RP發(fā)生狀況將患者分為RP組40例、無RP組126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評分>70分；②接受總劑量為60～68Gy/30～34Fr的根治性放療；③接受同期或序貫化療；⑤放療前后有可供評估的胸部CT圖像。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪資料不完整患者；②放療后生存期<6個月患者。

1.2治療方法:166例患者均接受三維適形調(diào)強(qiáng)胸部根治性放射治療：CT掃面定位，三維適形計(jì)劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)，包括肺部可見病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的腫瘤靶區(qū)(gross target volume，GTV)；在 GTV 基礎(chǔ)上鱗癌外放6mm、腺癌外放8mm的臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)；在 CTV 基礎(chǔ)上外放 6mm 的計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)以及包括脊髓、全肺、心 臟、肝臟及食管等的正常組織。處方劑量為60～68Gy/30～34Fr。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1肺氣腫評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①無低衰減區(qū)分級為0級;②直徑≤5mm的稀疏和分散小低衰減區(qū)歸為1級;③直≤10mm的相鄰低衰減區(qū)歸為2級;④直徑>10mm相鄰或不可區(qū)分的低衰減區(qū)歸為3級，幾乎無正常肺實(shí)質(zhì)歸為4級。見圖1。

圖1 肺氣腫分級肺部CT

1.3.2RP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：0級，無癥狀或X線改變；1級，輕微的干咳或用力時呼吸困難；2級，持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時呼吸困難，X線無改變或有輕微棉絮狀或片狀影；3級，嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，安靜時呼吸困難，X線呈致密影，需間斷性吸氧或激素治療；4級，呼吸功能不全，需持續(xù)性吸氧或輔助機(jī)械通氣；5級，致命性呼吸困難。見圖2。

圖2 RP分級肺部CT

1.3.3收集全部患者一般資料，包括：一般資料(性別、年齡、吸煙史)、臨床資料(病理類型、腫瘤位置、臨床分期、肺氣腫)、治療情況[同期放化療、肺平均劑量、CTV體積、雙肺接收大于5Gy、10Gy、15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy劑量照射的非體積百分比(V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40)]，記錄≥2級RP發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用Person卡方檢驗(yàn)或連續(xù)性校正檢驗(yàn)分析放射性肺炎與各臨床因素的相關(guān)性。采用Spearman相關(guān)分析評定肺氣腫與放射性肺炎分級的關(guān)系。采用多因素Logistic回歸分析臨床因素與劑量體積直方圖(dose-volume histogram,DVH)參數(shù)與放射性肺炎的相關(guān)性進(jìn)行評價(jià)。用SPSS軟件23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P<0.05為差異或關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1NSCLC患者放療后發(fā)生RP影響因素單因素分析:單因素分析顯示，兩組患者在年齡、性別、吸煙史、病理類型、腫瘤部位、V15、臨床分期、CTV平均劑量上無明顯差異(P>0.05)；但兩組在肺氣腫、同期放化療、肺平均劑量、CTV體積、V5、V10、V20、V25、V30、V35、V40存在明顯差異(P<0.05)。見表1。

表1 NSCLC患者放療后發(fā)生RP影響因素單因素分析n(%)

2.2NSCLC患者放療后發(fā)生RP影響因素的多因素Logistic回歸分析:以“是否發(fā)生RP”為因變量，以“肺氣腫、同期放化療、肺平均劑量、CTV體積、V5、V10、V20、V25、V30、V35、V40”為自變量，納入Logistic回歸分析(賦值見表2)。多因素Logistic回歸分析顯示，肺氣腫、同期放化療、肺平均劑量、CTV體積、V5、V20、V30、V40是NSCLC患者放療后發(fā)生RP的相關(guān)影響因素(P<0.05)。見表3。

表2 NSCLC患者放療后發(fā)生RP影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值情況

表3 NSCLC患者放療后發(fā)生RP影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3RP患者分級與肺氣腫發(fā)生情況分析:40例NSCLC發(fā)生RP患者中，RP 2級患者20例(50.00%)、3級患者16例(40.00%)、4級患者3例(7.50%)、5級患者1例(2.50%)；肺氣腫1級患者14例(35.00%)、2級患者17例(42.50)、3級患者6例(15.00%)、4級患者3例(7.50%)。Spearman 相關(guān)性顯示，肺氣腫分級情況與NSCLC患者RP分級情況呈顯著正相關(guān)(rs=0.852，P<0.05)。

3 討 論

RP是放射性照射導(dǎo)致的，由于肺組織對射線耐受性差，放射敏感性高，在相同照射條件下，患者經(jīng)胸部放療后約有15%～36%患者可發(fā)生RP，80%患者發(fā)生肺纖維化改變[7]。其中2級RP患者就存在輕微活動呼吸困難，需止咳藥、麻醉藥持續(xù)鎮(zhèn)咳，嚴(yán)重不可逆RP患者會致使死亡事件發(fā)生。因此，探索RP發(fā)生相關(guān)影響因素，有效防治是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。既往研究多表明：RP發(fā)生與臨床因素，肺部狀態(tài)及劑量因素等相關(guān)密切[8]。因而本研究針對三類因素進(jìn)行分析研究：本研究選取166例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者中，≥2級RP患者40例，發(fā)生率24.10%，發(fā)生率與既往研究結(jié)論一致[9]。二元Logistic回歸分析顯示，肺氣腫、同期放化療、肺平均劑量、CTV體積、V5、V20、V30、V40是局部晚期NSCLC患者放療后發(fā)生≥2級RP的相關(guān)影響因素。分析原因可能為：①慢性阻塞性肺疾病是以肺功能不斷惡化為特征的常見病，肺癌患者多并發(fā)慢性阻塞性肺疾病，且相關(guān)研究表明慢性阻塞性肺疾病與RP發(fā)生相關(guān)密切，肺功能下降限制肺癌患者放療劑量。肺氣腫是一種末端支氣管肺組織擴(kuò)張伴肺泡壁破壞為主的疾病，是慢性阻塞性肺疾病臨床亞型的一種。局部晚期NSCLC患者身體狀況較差，肺耐受程度下降，且并發(fā)肺氣腫使肺功能下降，RP發(fā)生率顯著提高；②相關(guān)研究表明：雖化療藥物可增敏放療效果，但其亦對患者肺組織造成損傷，使其肺部彌散功能下降，RP發(fā)生可能性增加[10]。因而對進(jìn)行過同期放化療患者應(yīng)制定合理放療計(jì)劃，保護(hù)肺正常組織，避免肺功能進(jìn)一步損傷；③肺是由多相互平行的功能單位組成，部分功能單位受到破壞并不對其他功能單位產(chǎn)生損害，因而放射性肺部損傷程度與肺放射性耐受劑量的非體積超過的大小相關(guān)密切，肺部組織對放射線敏感度是放療劑量的主要限制因素[11,12]。在本研究中肺平均劑量>20Gy，CTV體積>135cm3、V5>60%、V20>25%、V30>18%、V40>13%的局部晚期NSCLC患者發(fā)生RP概率更高，提示劑量因素與RP發(fā)生相關(guān)密切，與劉志坤[11]、宋慧勝[12]等研究結(jié)論具有一致性。臨床可用DVH參數(shù)預(yù)測RP發(fā)生情況，及早預(yù)防與制定相應(yīng)治療計(jì)劃。既往研究表明：吸煙史與RP發(fā)生具有一定相關(guān)性，有吸煙史患者RP發(fā)生率顯著高于無吸煙史患者，吸煙引發(fā)低氧血癥刺激活性氧粒子與細(xì)胞因子生成，引發(fā)肺纖維化血管生成，造成肺部損傷[13]。在本研究無顯著影響，分析可能為：①研究個體差異性造成；②長期吸煙對機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響，使患者肺組織缺氧耐受性增加。

同時本研究通過做肺氣腫分級與RP分級相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：肺氣腫分級情況與NSCLC患者RP分級情況呈顯著正相關(guān)，提示肺氣腫越嚴(yán)重患者RP發(fā)生概率更高，分級越嚴(yán)重。分析原因與本文上述慢性阻塞性肺疾病影響肺功能進(jìn)而影響肺耐受相關(guān)。提示針對合并肺氣腫的局部晚期NSCLC患者需制定合理計(jì)劃進(jìn)行放療治療，加強(qiáng)RP防治。本文存在不足之處，本文從影響因素相關(guān)性分析肺氣腫對RP的影響，為腫瘤放療醫(yī)生對肺癌的放療并發(fā)癥了解提供依據(jù)，但對于對放射性損傷發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床可擴(kuò)大樣本從基因?qū)W、生物學(xué)角度進(jìn)行研究。

綜上所述，肺氣腫、同期放化療、肺平均劑量、CTV體積、V5、V20、V30、V40是局部晚期NSCLC患者放療后發(fā)生≥2級RP的相關(guān)影響因素，局部晚期NSCLC患者臨床治療應(yīng)充分考慮各方面因素，制定合理放療方案，降低RP發(fā)生情況。