2019新型冠狀病毒肺炎肝功能損傷的臨床特征和影響因素分析

熊 瑜，丁彩紅，高緒勝

山東省胸科醫(yī)院 結(jié)核科（濟(jì)南2 550013）

2019 年12 月以來全球多地出現(xiàn)大量新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP），簡稱新冠肺炎，世界衛(wèi)生組織將其命名為“2019 新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）。隨后部分新冠肺炎患者出現(xiàn)肝功能損傷，新冠肺炎肝功能損傷是由于2019新型冠狀病毒直接導(dǎo)致，還是治療過程中藥物所致，亦或是由新冠肺炎引起的全身炎癥反應(yīng)所致，需進(jìn)一步探討。本研究回顧性分析2019新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝功能損傷情況，初步探討2019新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝功能損傷臨床特點(diǎn)，為臨床治療提供參考。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

回顧性收集了山東省胸科醫(yī)院收治的2019 新型冠狀病毒肺炎確診病例68例。納入標(biāo)準(zhǔn)符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）：有或無明確流行病學(xué)病史的，符合新冠肺炎臨床表現(xiàn)特征，并具備病原學(xué)證據(jù)的2019新型冠狀病毒肺炎確診病例。臨床分型分為輕型、普通型、重型和危重型。肝功能損傷：參照WHO 標(biāo)準(zhǔn)[1]：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）任意一項(xiàng)大于參考值上限1.25 倍（參考范圍ALT：0～ 40 U/L，AST：0～ 45 U/L，TBiL：1.7～ 17.1 μmol/L）為肝功能損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有肝炎、自身免疫性肝病等肝病病史患者。

1.2 收集資料

對患者臨床資料進(jìn)行回顧性收集，經(jīng)山東省胸科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020 XKYYEC-27），并獲得患者的知情同意。收集患者入院前病史情況，臨床癥狀、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用描述，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)M（四分位數(shù)間距Q25～75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；對理論頻數(shù)T<5 但T ≥1 采用連續(xù)性較正的卡方進(jìn)行檢驗(yàn)，對理論煩數(shù)T<1，采用確切概率法進(jìn)行檢驗(yàn)；影響因素分析選取單因素分析有意義的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析；P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新冠肺炎肝功能損害的臨床特征

2.1.1 基本情況研究回顧性納入了山東省胸科醫(yī)院自2020 年1 月23 日至2 月22 日連續(xù)收治且符合納排標(biāo)準(zhǔn)的68 例確診病例。其中男46 例（67.6%），女22 例（32.4 %），平均年齡為50.79 ± 16.58 歲（19歲～90 歲）。其中輕型、普通型新冠肺炎56 例（82.4%），重型、危重型新冠肺炎12 例（17.6%），治愈65 例（95.6%），死亡3 例（4.4%），既往均無肝病病史。

2.1.2 臨床特征33 例肝功能損傷患者中重型、危重型新冠肺炎11 例（33.3 %），發(fā)熱27 例（81.8%），咳嗽25例（75.8%），胸悶、氣短14（42.4%），咽痛9例（27.3 %），較少見肌肉酸痛、胸痛、咯血等。有9 例（27.3%）合并有1種或多種基礎(chǔ)性疾病，主要為心腦血管疾病和糖尿病。細(xì)胞免疫功能異常31例（93.9%），超重或肥胖22例（66.7%）。肝功能損傷在重型、危重型中更常見，肝功能損傷組超重或肥胖人數(shù)明顯高于肝功能正常組（P<0.05），見表1。

表1 新冠肺炎的臨床特征在肝功能正常組和肝功能損傷組中的分布

2.1.3 肝功能及相關(guān)指標(biāo)情況33例肝功能損傷患者中，轉(zhuǎn)氨酶升高25 例（36.8%），膽紅素升高35 例（51.5%），ALT、AST、TBil、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）分別為54.00（20.00～96.00）U/L、35.00（18.00～68.00）U/L、21.80（11.00～27.10）umol/L、7.00（3.30～10.00）umol/L、12.71（7.77～16.00）umol/L。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.23±0.62）×109/L，顯著低于肝功能正常組（P <0.05）。LDH、HBDH 分別258.00（187.00～309.00）U/L 和205.00（128.00～404.40）U/L，明顯高于肝功能正常組（P <0.05）。體重指數(shù)為25.10±3.71，明顯高于肝功能正常組（P<0.05），見表2、表3。

表2 肝功能及相關(guān)指標(biāo)在肝功能正常組和肝功能損傷組中的分布

2.2 新冠肺炎肝功能損害的影響因素

2.2.1 單因素分析單因素分析結(jié)果顯示：重型、危重型新冠肺炎超重或肥胖是影響患者發(fā)生肝功能損傷的相關(guān)因素（P <0.05）；性別、年齡、用藥品種多少、免疫功能異常、伴有合并癥、飲酒史、發(fā)病到確診時(shí)間等不是影響患者發(fā)生肝功能損傷的相關(guān)因素（P>0.05），見表3。

表3 型冠狀病毒肺炎患者肝功能損傷影響因素的單因素分析

2.2.2 多因素分析以肝功能是否異常為因變量，在上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，患者超重或肥胖、重型、危重型指標(biāo)為自變量，變量賦值見表4，進(jìn)行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：超重或肥胖和重型、危重型是影響肝功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表4 變量賦值表

表5 新型冠狀病毒肺炎患者肝功能損害影響因素的logistic 回歸分析

3 討論

本文分析了本院68 例2019 新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝功能損傷情況，出現(xiàn)肝功能損傷33 例（48.5%），其中重型、危重型患者共12 例，出現(xiàn)肝功能損傷11例，肝功能損傷患者在重型及危重型中更常見，研究顯示重型及危重型是肝功能損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Huang等[2]報(bào)道武漢2019年新冠病毒感染患者臨床特征中41 例（37%）患者中出現(xiàn)ALT 升高，其中ICU患者中8例（62%）升高。Wang等[3]報(bào)道武漢138 例2019 年新冠肺炎患者中ICU 患者較非ICU 患者肝損傷患者多，而Guan等[4]在來自多中心的1 099例患者也發(fā)現(xiàn)ALT、AST升高也主要見于重癥患者，與本文研究結(jié)果一致。目前2019年新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝功能損傷機(jī)制尚不明確，原因考慮如下。

肥胖與藥物：本文研究顯示肝功能損傷組超重或肥胖人數(shù)明顯多于肝功能正常組，體重指數(shù)明顯高于肝功能正常組，超重或肥胖是影響肝功能損傷的危險(xiǎn)因素。研究表明[5]肥胖可使GSH水平的降低，使細(xì)胞色素P450（CYPs）（如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1）的活性增高，導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞溶解，導(dǎo)致肝損傷，此外在肥胖患者中，某些藥物（糖皮質(zhì)激素、對乙酰氨基酚、奧美拉唑、哌拉西林等）可能導(dǎo)致更嚴(yán)重和更頻繁的肝損傷或非酒精性脂肪性肝炎，加重肝脂質(zhì)積聚、壞死和纖維化。在新冠肺炎部分患者尤其是重癥及危重型患者使用了糖皮質(zhì)激素、對乙酰氨基酚、質(zhì)子泵抑制劑、抗病毒藥物、抗生素以及中藥等，可能會導(dǎo)致或加重肝功能損傷。Van 等[6]研究報(bào)告，在使用對乙酰氨基酚治療劑量下，肥胖患者血漿轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）顯著升高。Young 等[7]研究發(fā)現(xiàn)新加坡新冠病毒感染患者在接受洛匹那韋-利托那韋治療的5 名患者中，3 名患者出現(xiàn)肝功能異常。但本研究顯示用藥種類不是影響肝功能損傷的危險(xiǎn)因素，超重或肥胖是新冠肺炎肝功能損傷的危險(xiǎn)因素，藥物可能促進(jìn)或加重肝功能損傷。

2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）直接導(dǎo)致肝損傷：研究證實(shí)[8-9]2019-nCoV 主要通過人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）進(jìn)入細(xì)胞導(dǎo)致機(jī)體損傷，人類蛋白質(zhì)圖譜[10]數(shù)據(jù)庫中的RNA序列數(shù)據(jù)顯示ACE2在肺、肝、心肌和腸道中均有表達(dá)，在肝臟中表達(dá)較低，而Chai 等[11]研究發(fā)現(xiàn)ACE2 在膽管細(xì)胞有高特異性表達(dá)，比肝細(xì)胞高20倍，其表達(dá)水平與肺泡2型細(xì)胞相當(dāng)，提示2019-nCoV感染可能會導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞損傷，而膽管細(xì)胞是多功能的，在肝臟再生和免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[12]，因此膽管細(xì)胞的潛在損傷可能導(dǎo)致肝功能損傷。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)[13]ACE2 mRNA 和蛋白水平在肝損傷時(shí)表達(dá)上調(diào)，表明2019-nCoV 可以通過與ACE2受體結(jié)合導(dǎo)致新冠肺炎患者的肝功能損害。

全身炎癥反應(yīng)：本文研究發(fā)現(xiàn)肝損傷組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低人數(shù)明顯多于肝功能正常組。2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）可能主要作用于淋巴細(xì)胞，與SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）一樣，感染細(xì)胞后，激活人體免疫系統(tǒng)，引起外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的變化，尤其是在重型及危重型患者體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)，誘發(fā)機(jī)體缺氧，導(dǎo)致更多細(xì)胞損傷、壞死，不僅導(dǎo)致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷，因此全身炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致新型冠狀病毒肺炎相關(guān)性肝損傷。胡利琳等[14]報(bào)道考慮“炎癥風(fēng)暴”是新冠肺炎患者發(fā)生肝損傷的重要原因之一。

缺血缺氧再灌注損傷：新冠肺炎所致呼吸窘迫綜合征、全身炎癥綜合征、多器官功能障礙等并發(fā)癥引發(fā)的缺氧、休克可導(dǎo)致肝臟缺血缺氧再灌注損傷。缺血期間肝細(xì)胞中花生四烯酸-12-脂加氧酶顯著上調(diào)，促進(jìn)12 羥二十碳四烯酸（12-HETE）的積累，12-HETE直接與G蛋白偶聯(lián)受體31結(jié)合，激活下游核因子-κB 和絲裂原活化蛋白激酶級聯(lián)，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，以及白細(xì)胞的募集和激活，加劇肝損傷[15]。缺氧會影響肝臟有毒代謝產(chǎn)物的排出，從而造成新冠肺炎患者肝臟損傷[16-18]，缺血缺氧再灌注可能導(dǎo)致新冠狀肺炎肝損傷的因素之一。

治療：對出現(xiàn)肝功能損傷患者，可選擇性使用一種或兩種保肝藥物予以保肝、抗炎、降黃疸等治療，如果患者ALT、AST 升高顯著，提示是肝細(xì)胞損傷型，可選擇甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿類藥物、雙環(huán)醇及水飛薊素等，抑制炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡壞死，穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善和恢復(fù)線粒體等功能，促進(jìn)受損肝細(xì)胞恢復(fù)功能。如果患者以膽汁淤積、黃疸為主可選擇S-腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸，促進(jìn)細(xì)胞生理功能的維持，改善膽汁淤積狀態(tài)[19-20]。

4 結(jié)論

2019 新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝功能損傷在重型、危重型、超重或肥胖患者中多見，可能是由于病毒本身、全身炎癥反應(yīng)、缺血缺氧再灌注損傷、超重或肥胖等多種因素導(dǎo)致，其中超重或肥胖、重型、危重型是影響肝功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在治療期間應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)超重或肥胖、重癥、危重患者的肝功能指標(biāo)檢測、評估和治療。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，可能影響分析結(jié)果，后續(xù)仍需進(jìn)一步分析其他影響肝功能損傷的因素，為COVID-19 相關(guān)肝功能損傷機(jī)制及指導(dǎo)治療提供資料。