血管周圍脂肪與心血管疾病的相關(guān)研究進(jìn)展

劉曉嵐，周登蓮，羅 茂，鄧 鑫

1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)（瀘州646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué) 教務(wù)處（瀘州646000）；3.西南醫(yī)科大學(xué) 藥物研究中心（瀘州 646000）

近年關(guān)于心血管疾病相關(guān)細(xì)胞的研究大多為血管壁干細(xì)胞，因其增殖分化潛能在修復(fù)和重塑血管中起著至關(guān)重要的作用。但人體內(nèi)除腦血管系統(tǒng)外，大多數(shù)的血管都被血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）包圍。因此對于PVAT 作用及機(jī)制的探索也成為一個(gè)熱點(diǎn)。PVAT中數(shù)量最多的是成熟脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞，數(shù)量相對較少的是間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞。研究表明，PVAT是一種具有支持作用，同時(shí)又有內(nèi)分泌和旁分泌功能的器官。在生理?xiàng)l件下，PVAT 分泌血管保護(hù)性脂肪因子，促進(jìn)血管舒張并發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用[1]。但在某些條件下，PVAT與心血管疾病的發(fā)生可能呈正相關(guān)，例如功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞在炎癥條件下產(chǎn)生的細(xì)胞因子可促進(jìn)血管疾病的發(fā)生。血管周圍脂肪細(xì)胞可通過直接傳遞脂肪細(xì)胞因子和分泌外泌體途徑，與PVAT 中的其它細(xì)胞和血管細(xì)胞通信，同時(shí)它產(chǎn)生的趨化因子可招募血管周圍巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞進(jìn)入PVAT。血管周圍脂肪細(xì)胞具有明顯的表型異質(zhì)性，與不同解剖位置的白色或棕色脂肪細(xì)胞的特征有關(guān)[2]。動物模型中棕色樣血管周圍脂肪細(xì)胞可能表現(xiàn)出抗動脈粥樣硬化的特性，但棕色樣血管周圍脂肪細(xì)胞在成人中較少見[3]。人冠狀動脈周圍的血管周圍脂肪細(xì)胞主要呈白色脂肪樣，與皮下或腎周脂肪細(xì)胞相比，它們的形狀更不均勻，細(xì)胞更小，分化狀態(tài)更低。這些提示PVAT可能作為一種獨(dú)特的脂肪類型參與調(diào)控血管疾病。

1 血管周圍脂肪細(xì)胞功能概述

1.1 血管周圍脂肪細(xì)胞的起源與區(qū)域差異

血管周圍脂肪細(xì)胞的起源尚不明確，從嚙齒動物模型中獲得的證據(jù)表明，這些細(xì)胞可能來自血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）祖細(xì)胞、神經(jīng)嵴細(xì)胞和其他未識別的譜系，其來源主要取決于它們沿著血管樹的精確位置[4-6]。嚙齒類動物胸主動脈血管周圍脂肪細(xì)胞的表型與棕色脂肪細(xì)胞相似，而腹主動脈主要被白色脂肪細(xì)胞包圍。在早期發(fā)育和血管功能調(diào)節(jié)方面，人皮下脂肪組織和冠狀動脈周圍脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)均有差異。從功能上看，人類冠狀動脈周圍脂肪細(xì)胞招募免疫細(xì)胞和誘導(dǎo)血管生成的能力增強(qiáng)，提示其可能在促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化方面發(fā)揮作用[7]。

1.2 旁分泌方式調(diào)節(jié)血管功能作用

血管周圍脂肪細(xì)胞分泌的因子可以促進(jìn)血管收縮或舒張。在生理?xiàng)l件下，PVAT 細(xì)胞分泌的舒張因子（ADRF）、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素（omentin）等可能促進(jìn)血管的健康和穩(wěn)態(tài)。有實(shí)驗(yàn)證明單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）是一種增強(qiáng)血管病變的信號，其可通過旁分泌途徑作用于VSMC 并促進(jìn)內(nèi)膜新生。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)小鼠PVAT 中MCP-1 的表達(dá)增加6 倍，而將這種PVAT移植到正常飲食喂養(yǎng)小鼠頸動脈會促進(jìn)外膜巨噬細(xì)胞浸潤和血管生成。然而，PVAT 中MCP-1 的缺失并沒有明顯減少外膜炎癥細(xì)胞的募集，表明血管周圍脂肪細(xì)胞分泌的其他趨化因子可以有效地支持趨化作用。瘦素也由PVAT產(chǎn)生，生理?xiàng)l件下對血管舒張和血管收縮有多種相反的作用，因此對血壓影響不大[8]。然而，在肥胖狀態(tài)下，瘦素會促進(jìn)高血壓的發(fā)生和巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子（如TNFα、IL-6 等）。Guzik 等[9]報(bào)道，Ang Ⅱ會使PVAT 中的T 細(xì)胞浸潤增加，而血管壁中CCL5 的表達(dá)也會導(dǎo)致T 細(xì)胞浸潤增加，最終導(dǎo)致高血壓和血管功能障礙。由于HFD 會增加脂肪組織中CCL5 表達(dá)，由此可推測PVAT來源的趨化因子可能在T細(xì)胞向血管壁募集中發(fā)揮重要作用，這表明血管周圍脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用是PVAT調(diào)節(jié)血管功能的一種重要方式[7]。

1.3 PVAT的表型轉(zhuǎn)換特性

人冠狀動脈、肌內(nèi)血管、肱動脈和隱靜脈的血管周圍脂肪細(xì)胞與白色脂肪細(xì)胞表型相似，而腎血管、回腸股動脈的周圍脂肪細(xì)胞同時(shí)含有白色和棕色脂肪細(xì)胞，表明血管周圍脂肪細(xì)胞的表型異質(zhì)性取決于它們的解剖位置與相關(guān)血管[10]。而棕色血管周圍脂肪組織在人體內(nèi)少見[3]。

棕色的血管周圍脂肪細(xì)胞由于非顫抖性產(chǎn)熱和脂肪酸燃燒而具有良好的代謝和抗動脈粥樣硬化作用，但在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中PVAT 炎癥的血管周圍脂肪細(xì)胞會變得更白[7]。有趣的是，運(yùn)動和棕色脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)劑（如冷暴露、β-腎上腺素能刺激）都可以促進(jìn)血管周圍脂肪細(xì)胞的再褐變，以恢復(fù)代謝和血管調(diào)節(jié)功能[11-12]。Pan等在冷暴露條件下研究了血管周圍脂肪細(xì)胞褐變的機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)老年小鼠血管周圍脂肪細(xì)胞褐化的減少伴隨著miR-146b-3p的下調(diào)，而miR-146b-3P 的缺失則會抑制年輕小鼠血管周圍脂肪細(xì)胞的褐化。細(xì)胞的衰老會導(dǎo)致過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 輔活化子-1α（PGC1α）的丟失，而減少PVAT 中常駐基質(zhì)細(xì)胞的棕色脂肪分化。這些數(shù)據(jù)表明，衰老可能通過特定的信號途徑來調(diào)節(jié)血管周圍脂肪細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換[13-14]。然而，這些途徑與血管周圍脂肪細(xì)胞生物學(xué)和人類血管疾病的相關(guān)性尚不確定。

2 血管周圍脂肪細(xì)胞在血管疾病中的調(diào)節(jié)作用

2.1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是由于一氧化碳（CO）的生物利用度降低、脂質(zhì)沉積、VSMC 增殖、炎性細(xì)胞的浸潤和血管炎癥而引起的內(nèi)皮功能障礙。

在生理?xiàng)l件下，血管周圍脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素等脂肪因子可以通過內(nèi)皮NO合酶（eNOS）磷酸化抑制斑塊形成，減少炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能。健康血管周圍脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱活性也可以增加血管脂質(zhì)清除。研究表明，硫化氫（H2S）可能通過調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞中CX3CR1 和C-X3-CX3CL1的表達(dá)來抗動脈粥樣硬化[10]。動物小鼠在室溫下高脂肪喂養(yǎng)期間，產(chǎn)生炎癥和功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞失去抗動脈粥樣硬化的特性，釋放更少的脂聯(lián)素和更多的促炎性脂肪因子（如IL-6，TNFα和MCP-1），從而激活單核細(xì)胞向內(nèi)膜下內(nèi)皮層的遷移。越來越多的證據(jù)表明，炎性的血管周圍脂肪細(xì)胞在動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。?hman 等[15]表明，從肥胖小鼠分離的內(nèi)臟脂肪組織的移植增加了受體低密度脂蛋白受體（LDLR）基因敲除小鼠的內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化，表明肥胖具有促進(jìn)動脈粥樣硬化的作用。Li 等[16]報(bào)道脂聯(lián)素/apoE 雙基因敲除小鼠表現(xiàn)出了血管周圍炎癥的增加和動脈粥樣硬化的發(fā)展，表明脂聯(lián)素是動脈粥樣硬化中PVAT 炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。由于移植的脂肪組織也含有免疫細(xì)胞，血管周圍脂肪細(xì)胞的具體作用很難確定。因此，開發(fā)新型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪俏磥硌芯科惹行枰摹?/p>

PVAT 還可以通過遠(yuǎn)程效應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞引發(fā)的局部炎癥被認(rèn)為是血管周圍脂肪細(xì)胞參與動脈粥樣硬化發(fā)病的主要機(jī)制。在同一患者體內(nèi)，人冠狀動脈周圍血管的脂肪細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子比源自其它位置的脂肪細(xì)胞表達(dá)更高。例如，冠脈血管周圍脂肪細(xì)胞分泌的MCP-1 比腎周脂肪細(xì)胞多約50倍，比網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞多3倍[17]。因此，有功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞的積聚可能會導(dǎo)致肥胖癥患者的全身炎癥，從而加重遠(yuǎn)端部位的內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。Horimatsu等[18]驗(yàn)證了這一假設(shè)，將來自于肥胖小鼠的50 mg PVAT移植到受體LDLR基因被敲除的小鼠的腹主動脈上，會增強(qiáng)遠(yuǎn)端胸主動脈的內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。這些效應(yīng)與體重、血脂水平、身體成分和胰島素敏感性無關(guān)，與血管炎癥有關(guān)，表明PVAT在血管疾病中具有全身性炎癥作用。這還需要進(jìn)一步地深入研究來闡明內(nèi)源性PVAT促進(jìn)系統(tǒng)性血管疾病的程度，特別是對人體的研究。

2.2 非動脈粥樣硬化性血管病

盡管PVAT在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用已被廣泛研究，但它們在非動脈粥樣硬化性血管疾病中的作用，例如內(nèi)膜增生、腹主動脈瘤（AAA）以及動脈僵硬和血管炎，受到的關(guān)注較少。但有數(shù)據(jù)表明，功能障礙的PVAT 可能與這些疾病有潛在的聯(lián)系，這些疾病也通常以血管壁炎癥、氧化應(yīng)激、VSMC表型轉(zhuǎn)換和新生血管形成為特征。

Sakaue等[19]報(bào)道，HFD喂養(yǎng)的肥胖小鼠PVAT可通過eNOS解偶聯(lián)來增加AAA的形成，這表明PVAT的功能障礙在肥胖狀態(tài)下對形成AAA發(fā)揮作用。同樣，將內(nèi)臟脂肪組織移植到ApoE基因被敲除小鼠的腹主動脈上，發(fā)現(xiàn)通過AT1a 受體信號通路可促進(jìn)AAA的形成，這表明主動脈周圍的脂肪組織在AAA發(fā)病機(jī)制中起重要作用；但其沒有使用真正的PVAT進(jìn)行移植。也有報(bào)道稱，血小板衍生生長因子-D（PDGF-D）在肥胖小鼠PVAT 中的高度表達(dá)會促進(jìn)AAA的形成[20]。在脂肪細(xì)胞上表達(dá)的CCL5可以增加T細(xì)胞的浸潤，促進(jìn)AAA的形成，表明血管周圍脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的交互作用在AAA 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[9，21]。

基于人體的研究數(shù)據(jù)表明，主動脈硬度與PVAT的數(shù)量呈正相關(guān)，而與體重指數(shù)無關(guān)[22]，PVAT源的IL-6與人類主動脈硬度和脈搏波速度的增加相關(guān)[23-24]。幾項(xiàng)研究還表明PVAT 和血管炎綜合征之間存在關(guān)聯(lián)，如Takayasu動脈炎，在彈性大動脈內(nèi)的肉芽腫堆積。Takayasu 動脈炎患者會表現(xiàn)出更高水平的瘦素和抵抗素，這與炎癥標(biāo)記物（如Pentraxin-3）的表達(dá)增加有關(guān)[25]。

總之，PVAT和非動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生有聯(lián)系；但由于目前動物模型的限制，缺乏明確的證據(jù)。更重要的是，目前大多數(shù)的研究集中在炎癥細(xì)胞而不是脂肪細(xì)胞在PVAT 中的作用，因此血管周圍脂肪細(xì)胞對這些疾病的具體作用仍有待確定。

2.3 脂肪營養(yǎng)不良與血管疾病

脂肪營養(yǎng)不良是一種脂肪組織數(shù)量嚴(yán)重減少的疾病狀態(tài)，可促進(jìn)胰島素抵抗和高血壓，與過度肥胖患者通常表現(xiàn)相似。鑒于血管周圍脂肪細(xì)胞與血管外膜相鄰，并在血管反應(yīng)性和高血壓中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，因此推測脂肪營養(yǎng)不良患者的高血壓可能與PVAT的減少或缺失有關(guān)。實(shí)驗(yàn)動物模型中的脂肪組織消融產(chǎn)生了嚴(yán)重的胰島素抵抗、血脂異常和肝臟脂肪變性，這為研究脂肪營養(yǎng)不良的全身心血管效應(yīng)提供了一個(gè)模型。Takemori等[26]使用無白色脂肪組織、PVAT 和棕色脂肪組織顯著減少的脂肪萎縮性A-ZIP/F1轉(zhuǎn)基因小鼠研究PVAT在血管功能中的作用，這些脂肪萎縮的小鼠表現(xiàn)出了胰島素抵抗和高血壓，結(jié)果表明這與缺乏PVAT 和上調(diào)AT1 受體的表達(dá)有關(guān)。SMPG 基因被敲除的小鼠完全沒有PVAT，但有正常的白色脂肪組織和棕色脂肪組織，同樣顯示出高血壓和動脈僵硬增加[5，27]。另一方面，Kugo等[28]報(bào)道，低灌注誘導(dǎo)形成的AAA可通過去除PVAT而減少，同時(shí)血管壁中間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量也會減少?？傊?，營養(yǎng)不良狀態(tài)下的PVAT萎縮可通過多種機(jī)制以復(fù)雜的方式影響血管功能和疾病狀態(tài)，闡明其可能有助于我們進(jìn)一步了解代謝性疾病、高血壓、血管僵硬和重塑等。

3 PVAT成像的臨床意義

微計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像能夠同時(shí)定位動脈粥樣硬化病變與PVAT。Faight 等[29]利用這一技術(shù)發(fā)現(xiàn)在喂食高脂肪飲食30周的ApoE基因被敲除的小鼠中，射線在穿過PVAT的最大體積區(qū)域后，能夠定位到斑塊得發(fā)育與管腔開口及其分支動脈起源。PVAT可以通過CT掃描和磁共振成像進(jìn)行監(jiān)測和量化，也可以從CT 成像數(shù)據(jù)推斷PVAT 的生物功能。Antonopoulos等[30]使用CT脂肪衰減指數(shù)（FAI），一種常規(guī)冠狀動脈CT 血管造影中獲得脂肪細(xì)胞脂質(zhì)質(zhì)量的指標(biāo)，從而量化冠狀動脈PVAT炎癥情況，其研究驗(yàn)證了FAI 與脂肪細(xì)胞脂質(zhì)含量相關(guān)。不穩(wěn)定斑塊周圍的PVAT中FAI較高，在回顧性患者隊(duì)列中可預(yù)測心血管死亡率[30]，這使得早期識別高危斑塊有可能實(shí)現(xiàn)。此外，PVAT-FAI還被觀察到有助于無冠心病患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，而這可能對于強(qiáng)化這類患者的初級治療和預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)很有益。PVAT成像除了用于預(yù)測未來的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)外，Ohyama等[31]報(bào)道，冠狀動脈CT 造影可評估血管痙攣性心絞痛患者冠狀動脈血管周圍炎癥和疾病活動，而PVAT 產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子可能加重其冠狀動脈周圍炎癥和疾病活動。這些最新數(shù)據(jù)表明，對PVAT成像的分析可能有助于評估和治療各種形式的心血管疾病患者。

4 展望

PVAT 與血管的相互作用在血管功能調(diào)節(jié)和疾病方面有著重要影響。但由于當(dāng)前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷南拗?，以及動物模型與人體的極大差異，使得許多問題仍然需要繼續(xù)探索，例如PVAT的功能、表型轉(zhuǎn)換以及與其他細(xì)胞類型（即炎癥細(xì)胞，祖細(xì)胞）的信號傳導(dǎo)對調(diào)節(jié)血管疾病的機(jī)制。此外，研究表明PVAT可能成為干預(yù)和治療血管疾病新的靶點(diǎn)，因此針對PVAT成像方法和促炎性脂肪因子的精準(zhǔn)檢測展開研究對于心血管疾病的治療和預(yù)測干預(yù)意義重大。