三聯(lián)止吐方案預(yù)防和治療骨肉瘤患者新輔助化療致惡心嘔吐的有效性和安全性

王倩榮 孔勝男 王臻 張紅梅

化療相關(guān)性惡心嘔吐 (CINV) 為化療最為常見的不良反應(yīng)之一，嚴重影響對化療的依從性、生活質(zhì)量及治療結(jié)局?；熢诠侨饬鲋委熤芯哂兄匾匚唬侨饬龆酁榍嗌倌?，化療方案多為高止吐性藥物，尋找并優(yōu)化止吐方案是需要解決的難題。

惡心嘔吐可以分為 5 種類型：急性 CINV (化療 24 h 內(nèi))；遲發(fā)性 CINV (化療 24 h 后，并可能在 2～3 天達到高峰)；預(yù)期性 CINV (化療前因精神因素導(dǎo)致的惡心嘔吐)；暴發(fā)性 CINV (盡管應(yīng)用了指南推薦止吐方案，但在化療后 5 天內(nèi)發(fā)生，需用更多挽救性藥物治療)；難治性 (盡管應(yīng)用了指南推薦止吐方案，但在隨后的化療周期中始終發(fā)生)[1-3]。研究顯示，使用 5-羥色胺 3 受體拮抗劑 (5-HT3 RA) 聯(lián)合地塞米松可一定程度提高急性及遲發(fā)性 CINV 的完全控制率[4-6]；在此基礎(chǔ)上進一步聯(lián)合神經(jīng)激肽受體拮抗劑 (neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1RA) 能更進一步提高 CINV 控制率，尤其是急性 CINV[7-10]，但對遲發(fā)性、預(yù)期性和難治性 CINV 控制仍不夠理想。

多巴胺受體拮抗劑 (如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪) 用于早期緩解 CINV。這些藥物在目前的 CINV 治療方案中仍然占有一席之地。必須強調(diào)的是，這些藥物常被用于突破性的 CINV。奧氮平作為多巴胺受體及 5-羥色胺受體拮抗劑，多被用于抗精神病的治療。研究報道奧氮平對于中高危致嘔性化療導(dǎo)致的急性、遲發(fā)性 CINV 具有很好的控制作用，具有半衰期長 (21～54 h) 的特點，可每日單次給藥，使用方便，患者依從性高[11-14]。

本研究擬通過觀察新輔助化療骨肉瘤患者中，使用三聯(lián)止吐策略 (阿瑞吡坦聯(lián)合奧氮平及帕洛諾司瓊) 預(yù)防化療所致惡心嘔吐的有效性和安全性。

資料與方法

一、納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

1. 納入標(biāo)準：(1) 2017 年 6 月至 2018 年 12 月，在我科行術(shù)前新輔助化療的骨肉瘤患者；(2) 病理學(xué)證實為惡性骨肉瘤者；(3) 初次接受中、高度致嘔性化療方案 (順鉑、異環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類) 者；(4) ECOG 評分 0～1 分者；(5) 足夠的骨髓功能、肝腎功能 (白細胞計數(shù) ≥ 3.0×109/ L、中性粒細胞絕對值 ≥ 1.5×109/ L、血紅蛋白 ≥ 80 g / L、血小 板 ≥ 80×109/ L；轉(zhuǎn)氨酶 (ALT、AST) 小于標(biāo)準上限的 2.5 倍；血清肌酐 ≤ 133 μmol / L) 者；(6) 正常的心肺功能者；(7) 無中樞系統(tǒng)病史者；(8) 對使用阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊、奧氮平等止嘔方案知情，且簽署知情同意書者。

2. 排除標(biāo)準：(1) 對帕洛諾司瓊、地塞米松、奧氮平、阿瑞匹坦等藥物過敏者；(2) 既往具有精神疾病病史者；(3) 腸梗阻者；(4) 妊娠者；(5) 化療不足 2 個周期者；(6) 前后化療方案和劑量不一 致者。

二、治療方法

1. 化療方案：所有入組患者均采用 AP-I 方案 (順鉑 + 吡柔比星 - 大劑量異環(huán)磷酰胺) 輪替方案，化療劑量：順鉑 100 mg / m2，吡柔比星 60 mg / m2，靜脈滴注，每 3 周為 1 個周期；異環(huán)磷酰胺 12 g / m2，輸液泵連續(xù)泵注，每 3 周為 1 個周期。

2. 止吐方案：本研究共納入 36 例，根據(jù)止吐方案不同，分為實驗組 (阿瑞吡坦 + 奧氮平 + 帕洛諾司瓊)、對照組 (阿瑞吡坦 + 帕洛諾司瓊)，兩組各 18 例。阿瑞吡坦于化療前 1 h 應(yīng)用，連續(xù) 3 天 (125 mg / 80 mg / 80 mg)，阿瑞吡坦前 30 min 均給予地塞米松 (6.00 mg / 3.75 mg / 3.75 mg) 預(yù)處理，奧氮平于晚睡前口服 (10 mg / 晚)。

3. 解救治療標(biāo)準：6 h 內(nèi)嘔吐 ≥ 3 次，解救治療 1 次，肌注甲氧氯普胺 20 mg。

三、研究終點

1. 主要研究終點：(1) 總 CINV 指化療后 0～120 h 的完全控制 (complete response，CR) 率；(2) 急性 CINV 指化療后 0～24 h 的 CR 率；(3) 遲發(fā)性 CINV 指化療后 24～120 h 的 CR 率。(CR 率 = 無惡心嘔吐 + 無解救治療)。

2. 次要研究終點：(1) 解救治療率；(2) 藥物安全性和毒副作用。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

將實驗數(shù)據(jù)導(dǎo)入 SPSS 20.0 軟件進行分析，χ2檢驗用于分析各組 CR 率、解救治療率、兩組毒副反應(yīng)，與對照組比較，P< 0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué) 意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本組 36 例，中位年齡 24 歲，男 19 例，女 17 例，兩組患者共計接受 144 個化療周期，其中實驗組和對照組均分 72 個周期，均可進行止吐療效評價 (表 1)。

表1 骨肉瘤患者一般資料Tab.1 General characteristics of osteosarcoma patients

二、研究結(jié)果

1. 急性期惡心嘔吐的治療有效率：實驗組無惡心嘔吐和無解救治療 70 次，有效率為 97.2%，對照組無惡心嘔吐和無解救治療 68 次，有效率為 94.4%，P= 0.3927，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P> 0.05)；遲發(fā)性惡心嘔吐的治療有效率：實驗組無惡心嘔吐和無解救治療 67 次，有效率為 93.1%，對照組無惡心嘔吐和無解救治療 54 次，有效率為 74.8%，P= 0.0132，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P< 0.05) (圖 1)。

圖1 實驗組與對照組 CINV 控制率Fig.1 Control rate of CINV in experimental group and control group

2. 解救治療率：急性 CINV 實驗組和對照組解救次數(shù)分別為 2 次和 3 次，解救治療率分別為 2.7%vs.4.2%，P= 0.7523；遲發(fā)性 CINV 實驗組對比對照組解救次數(shù)分別為 3 次和 5 次，解救治療率分別為 4.2%vs.6.9%，P= 0.2759，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

三、不良反應(yīng)

實驗組與對照組不良反應(yīng)均為 Ⅰ～Ⅱ 級，無嚴重不良反應(yīng) (表 2)。實驗組嗜睡發(fā)生率較對照組高，但為輕度，一般 12 h 后可自行恢復(fù)，其余副作用包括呃逆、食欲減退、疲倦、便秘、體重增加等，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P> 0.05)。

表2 實驗組與對照組不良反應(yīng) (Ⅰ～Ⅱ 級) (n = 18) Tab.2 Adverse reactions in experimental group and control group (grade Ⅰ - Ⅱ) (n = 18)

討 論

CINV 是患者對化療產(chǎn)生恐懼及不耐受的主要原因之一，CINV 發(fā)生率高達 70%～80%，尤其對于含高致嘔性藥物或方案發(fā)生率更高。骨肉瘤患者發(fā)病年齡輕，多為青少年，術(shù)前新輔助化療在骨肉瘤的治療中起著至關(guān)重要的作用，且化療方案具高致吐性，新輔助化療的治療體驗對患者的心理、對治療的依從性等產(chǎn)生關(guān)鍵影響，消除患者對化療的恐懼有助于全程治療的順利進行。目前雖已有多種止吐治療藥物 (包括 NK-1RA、5-HT3R 和糖皮質(zhì)醇激素等) 能改善 CINV，但仍有暴發(fā)性 CINV 或難治性 CINV 的發(fā)生，需要更多藥物進行挽救性治療，在此基礎(chǔ)上進行作用機制不同的止嘔藥物的聯(lián)合 (如苯二氮卓類、抗精神病藥物等) 對于CINV 控制率可以進一步提高[15]。

Mizukami 等[15]隨機雙盲研究接受高、中致吐性化療的患者，在應(yīng)用 NK-1RA 聯(lián)合 5-HT3RA 和皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，隨機接受奧氮平 (5 mg) 和安慰劑對照，發(fā)現(xiàn)增加奧氮平后能顯著提高急性 CINV 控制率 31% (86%vs.55%；P= 0.045) 和 遲發(fā)性 CINV 控制率 43% (64%vs.23%；P= 0.014)。Navari 等[16]對比了奧氮平或阿瑞匹坦聯(lián)合帕洛諾司瓊和地塞米松的止吐效果，奧氮平聯(lián)合治療和阿瑞匹坦對 CINV 控制率分別為 69%vs.38%，P< 0.01。Tan 等[17]報道應(yīng)用奧氮平對 CINV 的防治中可改善患者情緒，減少疲勞、惡心嘔吐、失眠和食欲喪失。Navari 等[18]報道奧氮平可通過促進患者食欲、使體重增加，從而提高生活質(zhì)量。

本研究所采用的方案，無論順鉑聯(lián)合吡柔比星，還是大劑量異環(huán)磷酰胺，均屬于高度致吐性方案，須使用聯(lián)合止吐方案來預(yù)防化療所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐的發(fā)生。本研究所用的止吐方案，實驗組 (阿瑞吡坦 + 奧氮平 + 帕洛諾司瓊) 與對照組 (阿瑞吡坦 + 帕洛諾司瓊)。對于急性期惡心嘔吐的治療有效率：實驗組 97.2%，對照組 94.4%；差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P> 0.05)；遲發(fā)性惡心嘔吐的治療有效率：實驗組 93.1%，對照組 74.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P< 0.05)，提示三聯(lián)止吐策略可以提高惡心嘔吐及遲發(fā)性嘔吐的控制率和減少解救治療的優(yōu)勢。止吐計劃中增加奧氮平，對于改善患者的失眠癥狀、提高患者情緒功能、減少疲倦、降低食欲減退的發(fā)生有明顯益處。

骨肉瘤患者化療止吐治療的目標(biāo)是在整個化療期間，對患者進行全程保護，消除患者對于化療的恐懼，止吐藥物的選擇應(yīng)該基于治療的止吐風(fēng)險，先前的止吐經(jīng)歷和患者的因素。為確保止吐治療的安全性和有效性，須為患者制訂治療計劃，包括給藥途徑、治療目標(biāo)、正確使用和副作用管理的說明、依從性評估等。此外，除了藥物治療外，生活方式的管理也可能有助于減輕惡心 / 嘔吐，如減少用餐次數(shù)，清淡飲食，選擇健康食品，控制食量、在常溫下進食等。

本研究的不足是樣本量小。有待大樣本的研究，同時進一步探索奧氮平的合適劑量及聯(lián)合時機，從而為制訂更為有效的止吐方案，提高止吐效果提供科學(xué)依據(jù)。