• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    甲氨蝶呤治療銀屑病的藥物基因組學文獻分析*

    2021-08-25 06:44:40王蘭楊繼章張小寧毛乾泰艾超
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2021年9期
    關(guān)鍵詞:基因組學銀屑病等位基因

    王蘭,楊繼章,張小寧,毛乾泰,艾超

    (1.清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院/清華大學臨床醫(yī)學院藥學部,北京 102218;2.清華大學醫(yī)學院,北京 100084)

    銀屑病是一種具有強烈遺傳傾向的炎癥性增生性皮膚病,盡管銀屑病主要局限于皮膚,但高達25%的患者患有相關(guān)的關(guān)節(jié)病[1],且該癥與患者心血管死亡風險增加相關(guān)[2]。研究證實,銀屑病可對受影響者造成嚴重的社會心理疾病,并與其生活質(zhì)量受損有關(guān)[3]。雖然目前有多種治療銀屑病的有效方法,但患者個體對治療的反應(yīng)卻表現(xiàn)不一[4]?;颊邔傩?如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、種族、飲食和基因組學)對于精準診斷、治療和監(jiān)測至關(guān)重要,該領(lǐng)域的研究將有助于通過識別患者屬性來提高藥物治療的成功率,降低醫(yī)療的成本[5]。然而,相較于指數(shù)級增長的銀屑病遺傳易感性研究,有關(guān)該癥治療藥物的遺傳學研究則非常有限[6]。

    甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)于1971年由美國食品藥品管理局(FDA)正式批準用于銀屑病的治療,因其療效肯定,目前仍是公認的大多數(shù)中、重度銀屑病患者的一線治療藥物,但MTX可引起相關(guān)不良反應(yīng),包括輕度和(或)自限性不良反應(yīng)(如口腔潰瘍、胃腸不耐受)和嚴重的不良反應(yīng)(如骨髓抑制、肝毒性和肺毒性)[7],約30%患者因肝毒性而中止MTX治療[8],且臨床目前無法對MTX治療銀屑病的療效和不良反應(yīng)進行準確預(yù)測,使該藥的應(yīng)用受到一定的限制。藥物基因組學可解釋人群中20%~95%的藥物治療差異,關(guān)于MTX治療銀屑病的相關(guān)研究強調(diào)了藥物基因組學在MTX藥物治療方案療效和安全性個體差異分析中的意義[9]?,F(xiàn)有研究多局限于與MTX代謝相關(guān)的基因功能性單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)小規(guī)?;仡櫺圆±龑φ昭芯浚乙試庋芯烤佣?。由于種族差異,現(xiàn)有研究的結(jié)論不一定適用于我國患者,因而有必要加快發(fā)展我國銀屑病治療藥物的基因組學研究?;诖耍狙芯坎捎梦墨I計量學中引文分析的方法[10],以中國知網(wǎng)、萬方、維普和Web of ScienceTM核心合集數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫為資料來源,匯總2000—2019年發(fā)表的MTX治療銀屑病安全性及有效性的藥物基因組學相關(guān)文獻[11-44],就該領(lǐng)域研究概況、發(fā)展動向等進行回顧性分析,以期為MTX的個體化應(yīng)用及相關(guān)藥物基因組學研究提供參考。

    1 資料與方法

    檢索Web of ScienceTM核心合集數(shù)據(jù)庫(包括SCI-EXPANDED、SSCI、A&HCL、CPCI-S、CPCI-SSH、ESCI、CCR-EXPANDED及IC)獲得外文文獻數(shù)據(jù),檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫獲得中文文獻數(shù)據(jù)。文獻納入標準:Web of ScienceTM核心合集數(shù)據(jù)庫采用主題詞檢索,檢索詞為“TS=(Psoriasis AND methotrexate AND pharmacogenomics)or TS=(Psoriasis AND methotrexate AND gene)”;中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫采用高級檢索,檢索詞為主題=“銀屑病”并且“甲氨蝶呤”并且“基因”或主題=“銀屑病”并且“甲氨蝶呤”并且“藥物基因組學”。檢索時限均為2000年1月1日—2019年12月31日。不同數(shù)據(jù)庫相同題目、作者及動物實驗、細胞學實驗的研究文獻除外。本研究分別從文獻出版年份、文獻類型、發(fā)表機構(gòu)、國家及地區(qū)分布、被引情況等方面利用WPS 2019版對數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計分析。采用雙人文獻檢索、錄入、統(tǒng)計,以確保數(shù)據(jù)客觀準確。

    2 結(jié)果

    2.1文獻發(fā)表年份及發(fā)表機構(gòu) 2000—2019年,Web of ScienceTM核心數(shù)據(jù)庫收錄有關(guān)MTX治療銀屑病的藥物基因組學研究外文文獻共76篇,其中有效文獻31篇,年均發(fā)表1.55篇;同期中文文獻44篇,其中有效文獻8篇,年均發(fā)表0.40篇,見表1。

    表1 2000—2019年MTX治療銀屑病的藥物基因組學相關(guān)文獻的發(fā)表數(shù)量

    外文文獻的發(fā)布機構(gòu)以高??蒲性核鶠橹鳎舶l(fā)表16篇,發(fā)表量占比51.61%;其次是醫(yī)院、公司,分別發(fā)表11,4篇。中文文獻的發(fā)布機構(gòu)主要為高??蒲性核歪t(yī)院,各發(fā)表4篇,未見以公司為發(fā)表機構(gòu)的中文文獻發(fā)表。

    2.2文獻發(fā)表國家及文獻引用頻率 對納入文獻總被引頻次排序前10位的高被引頻次文獻的發(fā)表國家及其被引頻次、發(fā)表量等參數(shù)進行了統(tǒng)計,結(jié)果見表2。2000—2019年,全球共有26個國家于Web of ScienceTM核心數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)期刊上發(fā)表研究文獻,英國、美國、加拿大和中國針對MTX治療銀屑病藥物基因組學的研究最為活躍,英國、愛爾蘭、加拿大學者發(fā)表文獻的總被引頻次位列前三,中國學者于Web of ScienceTM核心數(shù)據(jù)庫共發(fā)表3篇,分別來自河北師范大學(2017年)、復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院(2017,2019年),總被引8次,年均被引2.50次。

    總被引頻次排名前10位的文獻中,4篇[15,17-18,20]刊登在British Journal of Dermatology,2篇[15,17-18,20]刊登在Journal of Investigative Dermatology;英國學者發(fā)表研究的文獻有5篇[12-13,15,17,20],其中研究學者Warren RB發(fā)表的文獻有3篇[10,17,20],總被引頻次共147次,見表3(影響因子數(shù)據(jù)來自第2018版Journal Citation Reports)。同期國內(nèi)中文研究文獻較少,其所在數(shù)據(jù)庫雖有進行被引頻次的相關(guān)統(tǒng)計,但由于研究者及其研究機構(gòu)的地域局限性,文獻的國際影響力有限。

    表2 2000—2019年Web of ScienceTM核心數(shù)據(jù)庫中高被引頻次文獻的發(fā)表國家、被引頻次及發(fā)表量統(tǒng)計(前10位)

    表3 2000—2019年Web of ScienceTM核心數(shù)據(jù)庫中高被引頻次文獻的基本信息(前10位)

    2.3研究方向與內(nèi)容 Web of ScienceTM核心數(shù)據(jù)庫的有效文獻中,主要涉及磷酸三腺苷(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白編碼基因(ABCC1、ABCG2),腺苷受體A2a(adenosine receptor A2A,ADORA2a)編碼基因,溶質(zhì)載體家族19A1(solute carrier family 19a1,SLC19A1)編碼基因,亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)編碼基因,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TYMS)編碼基因,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶/次黃嘌呤核苷酸環(huán)水解酶(5-aminoimidazole-4-formamide ribonucleotide formyltransferase / hypoxanthine nucleotide cyclase,ATIC)編碼基因,二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)編碼基因、肌動蛋白α2基因編碼基因(ACTA2),Ⅰ型膠原α1鏈基因(type I collagen α 1-strand gene,COL1A1)編碼基因,細胞色素P450家族2亞家族(cytochrome P450family 2 subfamily,CYP2E1)編碼基因等。國內(nèi)數(shù)據(jù)的有效文獻中,除MTHFR基因多態(tài)性與MTX藥物療效與毒副反應(yīng)的相關(guān)性研究外,鮮少涉及其他相關(guān)位點。MTX藥物基因組學涉及基因多態(tài)性的相關(guān)信息統(tǒng)計見表4,SLC19A1、ADORA2a、MTHFR、ATIC等基因多態(tài)性影響MTX治療銀屑病安全性,ABCC1、TYMS等基因多態(tài)性可影響MTX治療銀屑病安全性和有效性。

    表4 MTX藥物基因組學研究中涉及的基因信息

    3 討論

    3.1MTX治療銀屑病安全性及有效性的相關(guān)藥物基因?qū)W

    3.1.1SLC19A1與SLC19A1基因 SLC19A1是一種藥物轉(zhuǎn)運體,轉(zhuǎn)運葉酸和MTX等進入細胞。有研究指出,編碼SLC19A1的SLC19A1基因rs1051266位點多態(tài)性可能影響MTX的安全性,但對MTX的有效性并無明顯影響:攜帶SLC19A1基因rs1051266位點A突變等位基因?qū)TX應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間的MTX有效性沒有顯著影響;但在發(fā)生ADR患者中,rs1051266位點A等位基因更為常見(P<0.025);且在因不可耐受MTX毒副作用而停止藥物治療的患者中,SLC19A1基因rs1051266位點A等位基因的頻率顯著高于G等位基因(P<0.048)。此外該研究指出,任何SLC19A1變異基因型(GA或AA型)與停止使用MTX治療銀屑病的風險增加顯著相關(guān)[OR=2.40,95%CI(1.21,4.75),P=0.01][13]。這與隨后的銀屑病、類風濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究結(jié)果一致,即編碼RFC-1藥物轉(zhuǎn)運體的SLC19A1基因rs1051266位點GA型或AA型與患者MTX毒性增加的風險相關(guān)[OR=3.574,95%CI(1.10,12.00);P=0.039)[28-29]。由此可見,與GG型患者比較,SLC19A1基因rs1051266位點GA、AA型銀屑病患者使用MTX治療可能存在更高的毒性發(fā)生風險。

    3.1.2ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體與ABCC1、ABCG2基因 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體為一種跨膜蛋白,可利用ATP水解能跨膜轉(zhuǎn)運以及RNA翻譯、DNA修復(fù)等非轉(zhuǎn)運過程將MTX主動轉(zhuǎn)運出細胞外,從而影響MTX的安全性和有效性,相關(guān)基因主要包括ABCC1和ABCG2。ABCC1基因rs246240位點AA型、rs3784862位點AA型、rs2238476位點GG型(均為突變型)可能增加患者MTX毒性,其中ABCC1基因rs2238476位點GG型為獨立關(guān)聯(lián)因素(P=0.01)[12]。此外,ABCC1基因rs35592位點TT型、rs2238476位點GG型、rs28364006位點GG型及ABCG2基因rs13120400位點CC型、rs17731538位點GG型(均為突變型)患者可能具有更高的MTX有效率,其中ABCC1基因rs35592位點TT型與ABCG2基因rs17731538位點GG型與患者MTX臨床療效的提升最為相關(guān)[OR=2.20,95%CI(1.20,4.10),P=0.005;OR=2.10,95%CI(1.10,3.70),P=0.01][12]。

    3.1.3TYMS與TYMS基因 TYMS是細胞增殖必需的關(guān)鍵酶,也是MTX作用靶點[13,22]。TYMS基因5′端非編碼序列的啟動子增強子區(qū)域具有基因多態(tài)性,該區(qū)域包含多個串聯(lián)重復(fù)序列,其中rs34743033位點可能影響MTX治療銀屑病的安全性和有效性,rs34489327位點可能影響MTX治療銀屑病的安全性。在未行葉酸補充時,服用MTX發(fā)生總不良事件(P=0.002 5)、肝毒性(P=0.015)或有癥狀的藥物副作用(P=0.0034)的患者中,TYMS基因rs34743033位點G等位基因的頻率明顯更高,其中GG型患者發(fā)生不良事件的風險較野生型患者增加13倍[13];此外,在對MTX無應(yīng)答的銀屑病患者中,TYMS基因rs34743033位點G突變等位基因的頻率顯著高于對MTX應(yīng)答的患者(P=0.029),且該型患者MTX治療反應(yīng)率約為野生型患者的25%,1個或2個G等位基因的存在可顯著降低MTX的有效性[OR=2.96,95%CI(0.96,9.06),P=0.048)。已有研究發(fā)現(xiàn),TYMS基因rs34743033位點GG型患者的MTX毒性增加的風險可能與如下因素有關(guān):該基因純合突變可導(dǎo)致TYMS轉(zhuǎn)錄和(或)翻譯活性增強以及TYMS酶底物(5,10-亞甲基四氫葉酸)耗竭,而5,10-亞甲基四氫葉酸是同型半胱氨酸甲基化的必需底物[22,30],由于代謝底物的缺乏導(dǎo)致同型半胱氨酸代謝異常,引起分子水平氧化還原失衡和氧化應(yīng)激,造成蛋白質(zhì)、核酸和碳水化合物氧化和脂質(zhì)過氧化加劇,最終誘發(fā)細胞毒性[31-32]。

    3.1.4ATIC與ATIC基因 ATIC為5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶/次黃嘌呤核苷酸環(huán)水解酶,是嘌呤從頭合成環(huán)節(jié)中的最后1個酶,也是MTX作用的靶點[33]。MTX可通過抑制ATIC酶活性導(dǎo)致腺苷積聚進而發(fā)揮強力的抗炎作用,但同時由于抑制ATIC酶活性導(dǎo)致嘌呤合成減少而產(chǎn)生毒性反應(yīng),可見該酶與MTX的療效和毒性密切相關(guān)[9]。從理論上而言,ATIC基因rs2372536位點多態(tài)性可影響MTX的安全性及有效性,但現(xiàn)有文獻指出,該位點突變等位基因G的頻率在銀屑病患者MTX應(yīng)答者與無應(yīng)答者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[13,17],但在停止MTX治療的銀屑病患者中,G等位基因的頻率卻顯著增加(P=0.038),且GG型患者由于不良反應(yīng)而停止MTX治療方案的風險較CC型患者增加了1.6倍[13]。這提示ATIC基因rs2372536位點多態(tài)性可能只與MTX的安全性有關(guān)。

    3.1.5ADORA2a與ADORA2a基因 腺苷受體包括2種亞型,ADORA1和ADORA2a,均為MTX的作用靶點[34]。雖有研究證實,ADORA2a基因多態(tài)性與MTX廣泛的抗炎作用有關(guān),即MTX治療銀屑的關(guān)鍵抗炎機制是腺苷釋放,而這種釋放過程可能是由腺苷途徑中的腺苷受體所介導(dǎo)的[35];但也有研究指出,銀屑病患者中ADORA2a基因多態(tài)性與MTX的有效性無關(guān),攜帶ADORA2a基因rs5760410位點G突變等位基因的患者使用MTX可能會增加毒副反應(yīng)發(fā)生的風險(P=0.03)[12],與攜帶ADORA2a基因rs5760410位點G等位基因應(yīng)用MTX治療類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生ADR的風險增加有關(guān)的結(jié)論一致[OR=3.07,95%CI(1.20,8.70),P=0.01][34]。

    3.1.6MTHFR與MTHFR基因 MTHFR是參與葉酸代謝途徑的重要調(diào)節(jié)酶,可催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸,為同型半胱氨酸甲基化形成甲硫氨酸提供底物,目前MTHFR基因rs1801133、rs1801131位點是MTX治療銀屑病安全性和有效性的藥物基因組學研究熱點之一[13,15,17,20-22]。有研究指出,銀屑病患者MTHFR基因rs1801133、rs1801131各基因型頻率在使用MTX應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間均無顯著性差異,且rs1801133位點T突變等位基因與MTX安全性及有效性均無關(guān)[13],這一研究結(jié)論與MTX治療類風濕關(guān)節(jié)炎的MTHFR基因多態(tài)性研究的結(jié)論基本一致[36-37]。但也有部分研究得出了不同的結(jié)論,如皮肖冰等[36]研究發(fā)現(xiàn),rs1801133位點多態(tài)性與銀屑病發(fā)病和MTX療效無關(guān),但與MTX治療后的不良反應(yīng)(如肝毒性等)有關(guān),其中T突變等位基因是不良反應(yīng)發(fā)生的高危因素;也有研究表明,攜帶MTHFR基因rs1801131位點C突變等位基因的銀屑病患者和未補充葉酸的雙雜合型患者(MTHFR基因rs1801133位點CT型或MTHFR基因rs1801131位點AC型)更易發(fā)生肝毒性[13,37]。MTHFR基因多態(tài)性與MTX安全性與有效性相關(guān)性研究的結(jié)論矛盾可能歸因于樣本量小、研究缺乏效力等[37-38]。此外,結(jié)論矛盾還可能與以下2種理論機制相關(guān):一方面,MTHFR基因多態(tài)性導(dǎo)致甲硫氨酸生成障礙,導(dǎo)致患者使用MTX后出現(xiàn)肝腎毒性等嚴重的毒性反應(yīng);另一方面,MTHFR基因rs1801133位點CT、TT型可導(dǎo)致MTHFR酶活性下降40%~70%[39-40],而MTHFR酶活性的降低可導(dǎo)致5,10-亞甲基四氫葉酸積蓄,可一定程度地中和MTX代謝消耗的四氫葉酸,從而防止不良反應(yīng)的發(fā)生[41]。

    3.1.7DHFR與DHFR基因 DHFR為葉酸代謝途徑中的另一代謝酶,其可將二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸,是細胞增殖必需的關(guān)鍵酶[42]。迄今唯一一項專為銀屑病關(guān)節(jié)炎患者進行的藥物基因組學研究發(fā)現(xiàn),攜帶DHFR基因rs1232027位點A突變等位基因可提高MTX的有效性(P=0.02)[24],可作為相關(guān)藥物基因組學研究的候選基因。

    3.1.8其他藥物基因位點 纖維化相關(guān)基因ACTA2和COL1A1導(dǎo)致的瞬時細胞因子上調(diào)機制是典型創(chuàng)傷預(yù)后反應(yīng)的特征[43]。體外研究表明[19],在MTX處理的3D打印肝組織中(包括原代肝細胞、肝星狀細胞和內(nèi)皮細胞),ACTA2和COL1A1表達較未經(jīng)MTX處理的空白組增加了2~3倍,且ACTA2和COL1A1表達的變化進一步證實了MTX治療后體內(nèi)纖維化反應(yīng)的進展和藥物作用的濃度依賴性。為臨床研究MTX治療銀屑病導(dǎo)致肝纖維化的毒副反應(yīng)提供新的基因研究位點。

    CYP負責多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì),尤其是藥物的代謝[26,44]。在關(guān)于MTX治療銀屑病的有限相關(guān)研究報道中,發(fā)現(xiàn)CYP在銀屑病患者的皮膚組織水平表達顯著增加,經(jīng)過MTX治療后,銀屑病臨床癥狀顯著改善[19];同時研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用MTX治療銀屑病的患者中,CYP2E1水平下降與PASI評分改善之間存在顯著相關(guān)性[26]。由此可見,CYP家族基因多態(tài)性可能影響化療藥物代謝過程、藥物治療反應(yīng)甚至耐藥性[26,46-47]。

    3.2MTX藥物基因組學研究思路啟發(fā) MTX在銀屑病藥物治療方案中的作用機制尚不完全清楚,依據(jù)國際遺傳藥理學數(shù)據(jù)庫(PharmGkb)藥物代謝通路及本文納入的藥物基因組學研究文獻,總結(jié)MTX體內(nèi)代謝途徑及作用機制可能為干擾葉酸和腺苷代謝途徑進而發(fā)揮藥理學效應(yīng),即MTX通過SLC19A1轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi),由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體(ABCC1、ABCG2)主動轉(zhuǎn)運至細胞外。轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)的MTX可通過聚谷氨酸合成酶(FPGS)、谷氨酰胺水解酶(GGH)的作用生成多聚谷氨酸甲氨蝶呤(MTX-PG),MTX-PG的積蓄程度可決定MTX的治療效果和毒性,并可通過葉酸代謝的細胞內(nèi)效應(yīng)影響MTHFR酶活性;影響MTX-PG積蓄程度的關(guān)鍵酶包括TYMS、DHFR、ATIC等,其中對MTX抑制強度最大的關(guān)鍵酶為ATIC酶,通過抑制由ATIC酶介導(dǎo)的將5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)轉(zhuǎn)化為甲?;疉ICAR,后者可促進有效的抗炎介質(zhì)腺苷釋放,導(dǎo)致腺苷積聚進而發(fā)揮強力抗炎效應(yīng)[22]。由此可見,任何影響MTX吸收、分布、代謝、排泄的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白、受體或靶點等都可能影響藥物治療有效性及毒性。本文所納入的MTX相關(guān)蛋白組學研究思路均基于藥物代謝相關(guān)酶、轉(zhuǎn)運體及其編碼基因。筆者參考納入文獻繪制了MTX代謝主要酶、底物與藥物基因位點關(guān)系圖,見圖1。由圖1可見,編碼MTX轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運體(如RCF-1、ABCC1、ABCG2)以及代謝或受體酶、作用靶點(如MTHFR、TYMS、DHFR、ATIC等)編碼基因的多態(tài)性具有可能改變MTX的藥動學和藥效學特征,從而影響MTX的安全性和有效性,可一定程度解釋MTX治療銀屑病的個體差異。

    圖1 MTX代謝相關(guān)的主要酶、底物與基因多態(tài)性

    4 結(jié)束語

    本文系統(tǒng)研究了近20年全球MTX治療銀屑病的藥物基因組學相關(guān)文獻。MTX轉(zhuǎn)運體編碼基因(SLC19A1、ABCC1、ABCG2),代謝酶編碼基因(MTHFR、DHFR),藥物靶點(TYMS、ATIC、ADORA2a)等基因的多態(tài)性可能影響MTX的安全性和有效性,一定程度解釋MTX治療銀屑病的個體差異。我國科研人員可積極關(guān)注高產(chǎn)作者研究成果,以本文研究為參考,加強學術(shù)交流與合作,借助基因檢測技術(shù)開展我國人群深入研究,提供臨床MTX個體化治療決策方案。

    猜你喜歡
    基因組學銀屑病等位基因
    親子鑒定中男性個體Amelogenin基因座異常1例
    智慧健康(2021年17期)2021-07-30 14:38:32
    基于基因組學數(shù)據(jù)分析構(gòu)建腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后模型
    尋常型銀屑病治驗1則
    系統(tǒng)基因組學解碼反芻動物的演化
    科學(2020年2期)2020-08-24 07:56:44
    WHOHLA命名委員會命名的新等位基因HLA-A*24∶327序列分析及確認
    DXS101基因座稀有等位基因的確認1例
    尋常型銀屑病合并手指Bowen病一例
    鈣泊三醇倍他米松軟膏在銀屑病治療中的應(yīng)用
    妊娠與銀屑病
    營養(yǎng)基因組學——我們可以吃得更健康
    生物進化(2014年3期)2014-04-16 04:36:41
    精品卡一卡二卡四卡免费| 国产免费男女视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久影院123| 超色免费av| 亚洲第一青青草原| 亚洲熟女毛片儿| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 丰满饥渴人妻一区二区三| 丰满迷人的少妇在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲av电影在线进入| 久久欧美精品欧美久久欧美| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 欧美午夜高清在线| 亚洲av五月六月丁香网| 后天国语完整版免费观看| 男男h啪啪无遮挡| 男人操女人黄网站| 国产免费现黄频在线看| 一a级毛片在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 精品高清国产在线一区| 三级毛片av免费| 国产有黄有色有爽视频| 国产成人系列免费观看| 亚洲三区欧美一区| 18美女黄网站色大片免费观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久性视频一级片| 欧美日本中文国产一区发布| 色在线成人网| 亚洲av成人一区二区三| 午夜久久久在线观看| 女人精品久久久久毛片| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产一区在线观看成人免费| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 日韩免费av在线播放| 美女福利国产在线| 人妻久久中文字幕网| 又大又爽又粗| 99热只有精品国产| 亚洲 国产 在线| 在线观看舔阴道视频| av网站在线播放免费| 男女下面插进去视频免费观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 激情视频va一区二区三区| 成人18禁在线播放| 欧美日韩视频精品一区| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品二区激情视频| 亚洲国产精品sss在线观看 | 欧美黑人精品巨大| 亚洲专区中文字幕在线| 国产乱人伦免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 精品国产亚洲在线| 久久人人精品亚洲av| 婷婷六月久久综合丁香| 在线观看一区二区三区激情| 不卡一级毛片| 国产伦一二天堂av在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产午夜精品久久久久久| 中文字幕精品免费在线观看视频| 精品欧美一区二区三区在线| 国产精品九九99| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 悠悠久久av| 香蕉久久夜色| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产精品偷伦视频观看了| 色精品久久人妻99蜜桃| 99re在线观看精品视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久久久久久久中文| 精品第一国产精品| 老司机福利观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩av在线大香蕉| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美日韩亚洲高清精品| av免费在线观看网站| 看黄色毛片网站| 欧美久久黑人一区二区| 久久草成人影院| 99香蕉大伊视频| 亚洲av熟女| 90打野战视频偷拍视频| 午夜福利,免费看| 男女下面进入的视频免费午夜 | 一级a爱片免费观看的视频| 欧美性长视频在线观看| 在线永久观看黄色视频| 激情视频va一区二区三区| 成人精品一区二区免费| 日日夜夜操网爽| 欧美黄色淫秽网站| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产精品久久视频播放| 国产不卡一卡二| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲avbb在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 免费搜索国产男女视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 一进一出好大好爽视频| 免费少妇av软件| 99久久人妻综合| 国产一区二区三区视频了| 一级黄色大片毛片| 女性被躁到高潮视频| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| av片东京热男人的天堂| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美日韩视频精品一区| 国产成人影院久久av| 一级片免费观看大全| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 美女午夜性视频免费| 99久久人妻综合| 自线自在国产av| 亚洲一区二区三区色噜噜 | avwww免费| 最好的美女福利视频网| 超碰97精品在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 女性被躁到高潮视频| 岛国在线观看网站| 色综合婷婷激情| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产精品一区二区在线不卡| 国产人伦9x9x在线观看| 久久影院123| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 成人三级做爰电影| 大码成人一级视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 精品久久久精品久久久| 一区二区三区国产精品乱码| 天堂影院成人在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 99久久国产精品久久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 男人的好看免费观看在线视频 | 精品免费久久久久久久清纯| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲av电影在线进入| 嫩草影院精品99| 亚洲熟妇熟女久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久久亚洲av毛片大全| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜91福利影院| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 丁香六月欧美| 在线观看舔阴道视频| 免费日韩欧美在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 丰满饥渴人妻一区二区三| 美女国产高潮福利片在线看| 一级毛片精品| 免费在线观看日本一区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| av天堂久久9| 黄色丝袜av网址大全| 国产片内射在线| 正在播放国产对白刺激| 久久人妻av系列| 91老司机精品| 婷婷丁香在线五月| 老司机午夜福利在线观看视频| 99久久综合精品五月天人人| 成熟少妇高潮喷水视频| 午夜成年电影在线免费观看| 国产高清国产精品国产三级| xxx96com| 黄色毛片三级朝国网站| 午夜91福利影院| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 色老头精品视频在线观看| 超碰成人久久| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 激情视频va一区二区三区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 老司机在亚洲福利影院| 女性被躁到高潮视频| 欧美精品亚洲一区二区| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产成人系列免费观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 在线永久观看黄色视频| 一二三四社区在线视频社区8| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久久精品欧美日韩精品| 久久人妻熟女aⅴ| 久久精品91无色码中文字幕| 黄片大片在线免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 正在播放国产对白刺激| 91老司机精品| 亚洲午夜理论影院| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲一区高清亚洲精品| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 少妇的丰满在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 色综合婷婷激情| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 波多野结衣av一区二区av| 日韩成人在线观看一区二区三区| 男人舔女人下体高潮全视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 99热只有精品国产| 国产精品日韩av在线免费观看 | 美女高潮到喷水免费观看| cao死你这个sao货| 成年人黄色毛片网站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 精品日产1卡2卡| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 看免费av毛片| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产xxxxx性猛交| 欧美午夜高清在线| 在线天堂中文资源库| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 香蕉丝袜av| 免费搜索国产男女视频| 欧美乱妇无乱码| 人人妻人人澡人人看| 精品日产1卡2卡| 精品久久久久久久久久免费视频 | 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 神马国产精品三级电影在线观看 | 老司机深夜福利视频在线观看| 色老头精品视频在线观看| av免费在线观看网站| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久久久久久午夜电影 | 韩国av一区二区三区四区| 日本黄色视频三级网站网址| 日本欧美视频一区| 美女高潮到喷水免费观看| a在线观看视频网站| 超色免费av| 亚洲成国产人片在线观看| 正在播放国产对白刺激| 午夜91福利影院| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费看a级黄色片| 高潮久久久久久久久久久不卡| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲国产精品sss在线观看 | 久久久久久久久久久久大奶| 一进一出抽搐动态| 久久久久精品国产欧美久久久| 91在线观看av| 亚洲中文字幕日韩| 男女午夜视频在线观看| 国产一区二区激情短视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久青草综合色| 欧美日韩精品网址| ponron亚洲| 欧美黑人精品巨大| 国产亚洲欧美在线一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 在线观看www视频免费| 国产男靠女视频免费网站| 国产成年人精品一区二区 | 成人精品一区二区免费| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 亚洲九九香蕉| 国产麻豆69| 亚洲色图综合在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 成人国产一区最新在线观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 香蕉久久夜色| 亚洲精品在线观看二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 中文欧美无线码| 最近最新中文字幕大全电影3 | 日韩免费av在线播放| 欧美黑人欧美精品刺激| 大香蕉久久成人网| 久久午夜综合久久蜜桃| 777久久人妻少妇嫩草av网站| av在线播放免费不卡| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 91国产中文字幕| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 在线观看www视频免费| 欧美黑人精品巨大| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 黑丝袜美女国产一区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久青草综合色| 妹子高潮喷水视频| 国产av一区二区精品久久| 亚洲黑人精品在线| 视频区图区小说| 国产午夜精品久久久久久| 丰满的人妻完整版| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲精品美女久久av网站| 久久久精品欧美日韩精品| 大型av网站在线播放| 国产国语露脸激情在线看| 欧美中文综合在线视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 色在线成人网| 99在线人妻在线中文字幕| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 女人被狂操c到高潮| 9色porny在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 欧美日韩精品网址| 一区二区三区激情视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 一级,二级,三级黄色视频| 人人妻人人澡人人看| 高清在线国产一区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 午夜福利一区二区在线看| 视频区欧美日本亚洲| 久久九九热精品免费| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美成人午夜精品| 久久久国产欧美日韩av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 51午夜福利影视在线观看| 国产av又大| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 黄色毛片三级朝国网站| 精品电影一区二区在线| 日本 av在线| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜福利在线观看吧| 成人三级黄色视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品日韩av在线免费观看 | 搡老熟女国产l中国老女人| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品久久久av美女十八| 黄色视频不卡| 国产成人精品无人区| 老司机午夜十八禁免费视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美大码av| xxx96com| 欧美精品亚洲一区二区| 精品人妻1区二区| 久久天堂一区二区三区四区| 黄频高清免费视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产伦一二天堂av在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久久久久大精品| 欧美在线一区亚洲| 亚洲免费av在线视频| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品在线美女| 99国产极品粉嫩在线观看| 另类亚洲欧美激情| 69av精品久久久久久| 亚洲人成伊人成综合网2020| 窝窝影院91人妻| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲视频免费观看视频| av在线天堂中文字幕 | 在线看a的网站| 女警被强在线播放| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲色图av天堂| 乱人伦中国视频| 亚洲国产精品999在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产有黄有色有爽视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产免费av片在线观看野外av| 欧美日韩乱码在线| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲色图av天堂| 妹子高潮喷水视频| 亚洲av美国av| 嫁个100分男人电影在线观看| 精品久久久久久成人av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久亚洲av毛片大全| 女性生殖器流出的白浆| 十八禁人妻一区二区| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲国产精品sss在线观看 | 国产精品影院久久| 国产不卡一卡二| 国产伦人伦偷精品视频| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲情色 制服丝袜| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 一a级毛片在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久久久久久久免费视频了| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久香蕉精品热| 午夜福利,免费看| 丝袜美腿诱惑在线| 日韩大码丰满熟妇| 中出人妻视频一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 欧美黄色淫秽网站| 可以在线观看毛片的网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 精品久久久久久,| 久久人妻福利社区极品人妻图片| x7x7x7水蜜桃| 看黄色毛片网站| 国产精品综合久久久久久久免费 | 久久精品91无色码中文字幕| 国产麻豆69| 精品高清国产在线一区| 精品福利观看| 91成人精品电影| 日本免费a在线| 少妇的丰满在线观看| 99国产精品一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 精品国内亚洲2022精品成人| 不卡一级毛片| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 69精品国产乱码久久久| 国产精品一区二区免费欧美| 麻豆久久精品国产亚洲av | 精品免费久久久久久久清纯| 天堂√8在线中文| 亚洲男人天堂网一区| 免费看十八禁软件| 色尼玛亚洲综合影院| 国产视频一区二区在线看| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 成人三级做爰电影| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日韩免费高清中文字幕av| 免费少妇av软件| 另类亚洲欧美激情| 国产精品久久视频播放| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 国产高清国产精品国产三级| 97人妻天天添夜夜摸| 国产不卡一卡二| 另类亚洲欧美激情| 天堂中文最新版在线下载| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产xxxxx性猛交| 国产精品 国内视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 午夜两性在线视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 脱女人内裤的视频| 免费在线观看影片大全网站| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲在线自拍视频| 亚洲三区欧美一区| 99热只有精品国产| 国产精品偷伦视频观看了| 黄片播放在线免费| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 淫秽高清视频在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 动漫黄色视频在线观看| 久久久久久久午夜电影 | 中文字幕最新亚洲高清| 又紧又爽又黄一区二区| www.999成人在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 9191精品国产免费久久| 另类亚洲欧美激情| 女人被狂操c到高潮| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品国产美女av久久久久小说| 两性夫妻黄色片| а√天堂www在线а√下载| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 色综合婷婷激情| 国产三级在线视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产精品成人在线| 老司机午夜福利在线观看视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久狼人影院| 母亲3免费完整高清在线观看| 9色porny在线观看| 国产av在哪里看| 一级片免费观看大全| 黄色a级毛片大全视频| 12—13女人毛片做爰片一| 成人免费观看视频高清| 视频区图区小说| 99国产精品一区二区三区| 欧美在线黄色| 两性夫妻黄色片| 啦啦啦在线免费观看视频4| 少妇粗大呻吟视频| 丰满的人妻完整版| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 九色亚洲精品在线播放| 久久久国产欧美日韩av| 精品免费久久久久久久清纯| 制服人妻中文乱码| 午夜精品国产一区二区电影| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品 国内视频| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美日韩精品网址| 国产91精品成人一区二区三区| 国产亚洲欧美98| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久精品国产清高在天天线| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品国产高清国产av| 国产欧美日韩一区二区三| aaaaa片日本免费| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 男人操女人黄网站| a级毛片黄视频| 亚洲中文av在线| 精品久久蜜臀av无| 国产三级在线视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 香蕉久久夜色| 淫秽高清视频在线观看| 欧美大码av| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产熟女午夜一区二区三区| 美国免费a级毛片| 国产成年人精品一区二区 | 亚洲国产精品合色在线| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产精品 欧美亚洲| 最好的美女福利视频网| 欧美日韩乱码在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 成人免费观看视频高清| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 88av欧美| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产精品综合久久久久久久免费 | 午夜免费观看网址| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲三区欧美一区|