外周血中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與創(chuàng)傷性失血患者輸血療效的相關(guān)性*

劉波 陳慧園 張朝霞 梁靜 陳苒 石雪梅 原霞

創(chuàng)傷是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，每年約有500萬(wàn)人因此死亡，創(chuàng)傷性出血是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者死亡的主要原因，在創(chuàng)傷發(fā)生后最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)出血發(fā)展迅速，約有一半患者在創(chuàng)傷發(fā)生后的24h內(nèi)死于出血[1]，而經(jīng)大量輸血治療的創(chuàng)傷性患者死亡率仍高達(dá)30%[2-3]?；颊呤軅竺庖呦到y(tǒng)立即激活，開(kāi)始早期炎癥免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，引起非原始創(chuàng)傷器官破壞，并最終誘發(fā)多系統(tǒng)器官衰竭（Multisystem organ failure，MSOF），而MSOF則是嚴(yán)重創(chuàng)傷后晚期死亡的主要原因，死亡率可達(dá)50%～80%[4]。故早期對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者進(jìn)行輸血治療，糾正其血容量不足具有重要意義，紅細(xì)胞懸液作為目前臨床應(yīng)用最多的成分血，其輸注的無(wú)效率約為17.7%[5]，嚴(yán)重影響了患者輸血治療的療效。有研究認(rèn)為全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生與中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil lymphocyte ratio，NLR）存在相關(guān)性，NLR與嚴(yán)重出血患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[6-7]，但目前尚無(wú)針對(duì)NLR與輸血治療療效的相關(guān)性研究，故本試驗(yàn)旨在通過(guò)對(duì)行輸血治療的創(chuàng)傷性失血患者其輸血療效與NLR之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，方便臨床對(duì)輸血療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，以便及早進(jìn)行干預(yù)，改善患者預(yù)后。

資料及方法

1 一般資料 將2017年1月至2019年12月新疆維吾爾自治區(qū)第三人民醫(yī)院收治的568例需輸血治療的創(chuàng)傷性失血患者納入研究，輸血治療的標(biāo)準(zhǔn)參照《嚴(yán)重創(chuàng)傷輸血專家共識(shí)》[8]制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由外界創(chuàng)傷所致出血，②需行輸血治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并輸血前發(fā)熱、嚴(yán)重感染患者，②合并陣發(fā)性睡眠血紅蛋白尿或血液系統(tǒng)疾病患者，③入院48 h內(nèi)死亡患者，④臨床資料不完整。根據(jù)輸血療效將其分為有效組（n=500）及無(wú)效組（n=68）。輸血療效的標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)判定[5]：

2 方法 所有患者入院后予心電、血壓及血氧飽和度監(jiān)測(cè)，并予對(duì)癥治療，急診抽取靜脈血以檢測(cè)血常規(guī)及凝血功能。且所有患者經(jīng)鹽水介質(zhì)及凝聚胺法交叉配血相合的ABO、Rh（D）同型輸血，輸全血或紅細(xì)胞制劑，并在輸血后24 h后復(fù)查Hb，并與輸血前Hb水平相比較，若Hb低于預(yù)期值，且排除繼發(fā)失血、血液稀釋及臨床溶血性輸血反應(yīng)體征等原因后，視為紅細(xì)胞輸注無(wú)效。

3 觀察指標(biāo)

3.1 血常規(guī)：急診抽取患者靜脈血，采用血細(xì)胞分析儀對(duì)患者體內(nèi)的血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、中性粒細(xì)胞（NE）及淋巴細(xì)胞（LY）水平進(jìn)行檢測(cè)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

3.2 凝血功能：急診抽取患者靜脈血，采用全自動(dòng)血凝儀對(duì)患者體內(nèi)的凝血酶原時(shí)間（PT）（11～14 s）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）（20～40 s）及纖維蛋白原濃度（Fib）（2～4 g/L）水平進(jìn)行檢測(cè)。

3.3 格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)：對(duì)患者昏迷程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括睜眼反應(yīng)、語(yǔ)言反應(yīng)及肢體動(dòng)作3個(gè)方面，滿分15分，意識(shí)清醒：15分；昏迷：3-8分；重度昏迷：＜3分。

3.4 創(chuàng)傷嚴(yán)重程度（ISS）：把人體分為6個(gè)區(qū)域，ISS是將身體3個(gè)最嚴(yán)重的損傷區(qū)域的最高AIS值的平方和，即ISS=AISI2+AIS22+AIS32，總分值為1-75分，ISS≤16分為輕傷；ISS＞16分為重傷；ISS＞25分為嚴(yán)重傷，且ISS＞20是病死率明顯升高。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以n（例）表示，分類變量的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)變量采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以()表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；并應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探究危險(xiǎn)因素，并采用ROC曲線對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)輸血療效的診斷價(jià)值及診斷效能進(jìn)行比較（小優(yōu)指標(biāo)繪圖時(shí)反轉(zhuǎn)檢驗(yàn)方向），P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者一般資料比較 對(duì)兩組患者的年齡、性別、創(chuàng)傷類型等一般資料、輸血前的血壓、心率、呼吸及GCS、ISS評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示有效組患者的年齡、ISS評(píng)分明顯低于無(wú)效組，SBP、DBP、呼吸頻率、GCS評(píng)分明顯高于無(wú)效組（P均＜0.05），而兩組患者的性別、創(chuàng)傷類型等因素間無(wú)明顯差異（P均＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較[（），n]

表1 兩組患者一般資料比較[（），n]

2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 對(duì)兩組患者常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示有效組患者的Hb、PLT及APTT水平明顯高于無(wú)效組，NLR明顯低于無(wú)效組，且輸血后有效組患者的Hb及Hb變化值明顯高于無(wú)效組（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（）

3 影響患者輸血療效的多因素Logistic分析 對(duì)影響輸血療效的因素行多因素Logistic分析，結(jié)果顯示高GCS值（OR=0.804,95%CI：0.707-0.913），高Hb（OR=0.937,95%CI：0.908-0.967）、PLT水平（OR=0.984,95%CI：0.976-0.992）是影響輸血療效的保護(hù)因素，而高ISS值（OR=1.288,95%CI：1.128-1.471），高NLR（OR=4.434,95%CI：2.905-6.766）及APTT水平（OR=1.087,95%CI：1.033-1.145），是影響輸血療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。4 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)輸血療效的診斷效能 ROC曲線顯示，NLR的預(yù)測(cè)輸血療效的診斷效能明顯高于GCS、ISS、Hb、APTT及PLT（Z=3.627，3.487，2.860，3.903，3.030；P均＜0.05），其中NLR診斷的最佳截點(diǎn)為4.41，此時(shí)敏感性為86.8%，特異性為67.0%，詳見(jiàn)圖1，表4。

表4 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)輸血療效的AUC

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)輸血療效的ROC曲線

表3 影響患者輸血療效的多因素Logistic分析

討 論

輸血作為目前常用的治療手段，在急診救助中起著重要作用，早期預(yù)測(cè)輸血療效，有助于掌握患者病情轉(zhuǎn)歸，為早期干預(yù)、積極治療提供可靠依據(jù)。目前關(guān)于創(chuàng)傷后輸血療效相關(guān)因素的研究較少，也缺乏對(duì)輸血療效的快捷、普遍和高效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)行輸血治療的創(chuàng)傷性患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在納入研究的568例創(chuàng)傷后輸血治療患者中，輸血無(wú)效率為11.97%，略低于文獻(xiàn)研究中的17.7%[9]。

創(chuàng)傷性失血患者的一般資料及常見(jiàn)臨床指標(biāo)比較結(jié)果示GCS、ISS分值、Hb、PLT、NLR及APTT是影響輸血療效的獨(dú)立影響因素。GCS、ISS是對(duì)創(chuàng)傷性失血患者精神狀態(tài)及創(chuàng)傷輕重程度的評(píng)價(jià)，在一定程度上反應(yīng)了患者的病情，患者ISS評(píng)分越高，提示患者損傷越嚴(yán)重，失血量越多，相應(yīng)的Hb水平越低?；颊逩CS評(píng)分越低、ISS評(píng)分越高，提示患者的精神狀態(tài)越差，創(chuàng)傷程度越重，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征及MSOF的可能性越高，外界創(chuàng)傷使患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)中，交感神經(jīng)興奮，若患者出現(xiàn)重度昏迷時(shí)，機(jī)體代謝率則會(huì)進(jìn)一步升高，自身消耗增加，即使早期予以輸血治療，其臨床療效仍欠佳。

盡管創(chuàng)傷造成的凝血障礙是可控的，但約30%的創(chuàng)傷性出血患者在入院前已伴有創(chuàng)傷性凝血（TIC），而凝血障礙則會(huì)使患者出現(xiàn)出血性休克及凝血病的風(fēng)險(xiǎn)升高[10]?；颊咭騽?chuàng)傷使血液消耗過(guò)多，血液中的PLT、Fib及其他凝血因子隨著血液丟失而下降，此時(shí)凝血系統(tǒng)激活進(jìn)一步消耗凝血因子，使得患者存在凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。此外，當(dāng)患者大量失血后，患者組織、器官灌注不足，細(xì)胞無(wú)氧酵解增強(qiáng)，酸性物質(zhì)累積，發(fā)生代謝性酸中毒，抑制凝血因子活性，使凝血-纖溶系統(tǒng)功能障礙，并可改變血小板結(jié)構(gòu)、形態(tài)及功能，使器官發(fā)生不可逆的損傷，而隨時(shí)間進(jìn)展，酸中毒及凝血功能紊亂逐漸加重[11]。當(dāng)患者體內(nèi)凝血功能發(fā)生異常時(shí)，輸血療效受其影響，故此時(shí)予以輸血治療，除需與常規(guī)糾正貧血、乏氧外，還應(yīng)積極止血，糾正酸中毒等代謝紊亂狀態(tài)。本試驗(yàn)結(jié)果表明APTT在預(yù)測(cè)輸血療效時(shí)較Fib及PT更為靈敏，且有效組患者APTT時(shí)間較無(wú)效組短，提示無(wú)效組患者凝血因子消耗程度高于有效組，對(duì)于輸血治療的療效及預(yù)后較差。

NLR是實(shí)驗(yàn)室中常用的炎癥檢測(cè)指標(biāo)，在心血管、惡性腫瘤及呼吸系統(tǒng)疾病等多個(gè)系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病預(yù)后及診療評(píng)估中具有重要意義[12]。目前國(guó)外針對(duì)NLR與創(chuàng)傷性失血患者預(yù)后的研究較多，相關(guān)研究表明NLR是創(chuàng)傷性失血獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，而目前缺乏針對(duì)創(chuàng)傷性失血患者其輸血療效與NLR的相關(guān)性分析，本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)NLR與輸血療效進(jìn)行分析結(jié)果表明，NLR是影響創(chuàng)傷性患者輸血療效的獨(dú)立影響因素，其單一預(yù)測(cè)的診斷效能高于GCS、ISS及Hb等，其預(yù)測(cè)創(chuàng)傷性失血患者輸血療效的最佳診斷截點(diǎn)為4.41，提示當(dāng)患者體內(nèi)NLR值高于該截點(diǎn)時(shí)，患者可能因凝血功能障礙、酸中毒等導(dǎo)致輸血療效欠佳，故應(yīng)在輸血前后積極復(fù)查并干預(yù)，以便改善患者預(yù)后。

全身炎癥反應(yīng)綜合征是創(chuàng)傷患者死亡的顯著預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)患者出現(xiàn)外界創(chuàng)傷時(shí)，機(jī)體的免疫功能激活，在創(chuàng)傷發(fā)生的30分鐘內(nèi)，全身炎癥反應(yīng)綜合征的過(guò)度炎癥表現(xiàn)即可發(fā)生，作為對(duì)嚴(yán)重組織創(chuàng)傷的反應(yīng)，中性粒細(xì)胞廣泛活化，除能迅速促進(jìn)炎癥激活以防止微生物入侵、啟動(dòng)傷口自愈機(jī)制外，還會(huì)導(dǎo)致器官衰竭，激活血小板[13]。目前認(rèn)為在免疫激活過(guò)程中，獲得性免疫及適應(yīng)性免疫同時(shí)發(fā)生，當(dāng)患者處于嚴(yán)重?fù)p傷狀態(tài)時(shí)，機(jī)體會(huì)釋放大量炎性介質(zhì)如IL-1、IL-6等[14]，而上述細(xì)胞因子因機(jī)體免疫功能失控出現(xiàn)聯(lián)級(jí)反應(yīng)及過(guò)度炎癥反應(yīng)，加重機(jī)體損傷負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致敗血癥及MSOF等嚴(yán)重影響患者生命安全的并發(fā)癥，而MSOF的發(fā)生還可使淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，相應(yīng)的NLR水平升高，故NLR可作為炎癥穩(wěn)態(tài)失衡的指標(biāo)[15-16]。而升高的NLR值則反映了機(jī)體免疫狀態(tài)，提示機(jī)體的生理性損傷較重，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征及多功能臟器衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，機(jī)體處于較為嚴(yán)峻的應(yīng)激狀態(tài)，使得患者接受輸血治療的療效欠佳。此外，患者體內(nèi)紊亂的免疫狀態(tài)亦會(huì)對(duì)患者的輸血療效造成影響[17-18]。

局限性：本研究為單中心、小樣本回顧性研究；納入的影響因素為臨床常用急診檢查項(xiàng)目，故應(yīng)進(jìn)一步行大樣本、多中心、多因素的研究對(duì)影響輸血療效的指標(biāo)及相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行研究。

綜上，創(chuàng)傷性失血患者體內(nèi)的NLR水平可對(duì)患者輸血治療的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，而早期對(duì)患者輸血療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，并盡早臨床干預(yù)，可增加患者輸血的臨床療效，改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突