呼吸道受累復發(fā)性多軟骨炎患者的臨床特點

蔣黎，曹曉宇，趙夢珠，徐東，張烜，趙巖，曾小峰，張奉春，侯勇

復發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一種罕見的、系統(tǒng)性炎癥性疾病。主要累及富含軟骨成分的耳、鼻、喉、氣管、關節(jié)，也可引起皮膚黏膜、眼、心血管、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)全身多系統(tǒng)受累[1]。該病異質(zhì)性強，早期表現(xiàn)不特異，常導致診斷延誤和誤診。RP的病因目前尚不清楚，研究提示與自身免疫反應關系密切。呼吸道受累是RP預后不良因素，且為本病首要死亡原因[2-3]。國外報道整個病程中，呼吸道受累比例為20%～50%[3-5]。我國Lin等[6]報道呼吸道受累占69%，張海艇等[7]研究發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)受累的RP患者高達81.7%，均高于國外。本研究對2005年12月至2019年9月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的RP患者進行回顧性分析，旨在總結(jié)呼吸道受累的RP患者的臨床特點，提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 對象與方法

1.1 患者納入

通過北京協(xié)和醫(yī)院病例檢索系統(tǒng)，檢索到2005年12月至2019年9月共212例RP患者在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療。RP的診斷采用McAdam或Damiani 標準，具有爭議的病例由北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科主治及以上專科醫(yī)生進行診斷。其中19例并發(fā)其他結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關節(jié)病、實體腫瘤、普通變異型免疫缺陷病、骨髓增生異常綜合征、肺結(jié)核患者被排除，最終193例患者納入本研究。

1.2 研究方法

呼吸道受累包括氣管軟化、支氣管軟化、氣管壁增厚以及聲門下狹窄[8]，具體定義如下，氣管軟化：支氣管鏡或動態(tài)CT檢查示氣管前壁或(和)側(cè)壁壓扁≥50%[9]；支氣管軟化：支氣管鏡或動態(tài)CT檢查示支氣管及以下分支塌陷；氣管壁增厚：胸部CT檢查示氣管壁增厚>3 mm[10]；聲門下狹窄：喉鏡檢查示聲門下病理性狹窄。通過以上定義將193例RP患者分為149例呼吸道受累組和44例非呼吸道受累組。兩組間進行單因素分析，比較組間人口學特征、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果。診斷延遲時間定義為從RP起病到明確診斷時的時間間隔。

其他器官受累定義如下，耳受累：包括耳廓軟骨炎、感音及傳音性耳聾和前庭功能障礙。鼻受累：鼻梁或鼻尖紅腫、鞍鼻畸形、鼻梁塌陷及鼻中隔穿孔。眼受累：包括結(jié)膜炎、淺層鞏膜炎、鞏膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、角膜潰瘍和視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜血管炎等視網(wǎng)膜病變。四肢關節(jié)受累：包括關節(jié)炎和關節(jié)痛兩部分，關節(jié)炎指晨僵超過30 min和關節(jié)壓痛、或關節(jié)腫脹、或關節(jié)積液、或骨掃描示關節(jié)炎性病變；關節(jié)痛定義為關節(jié)疼痛，無上述關節(jié)炎表現(xiàn)。胸肋軟骨受累：包括胸骨胸骨柄關節(jié)、胸鎖關節(jié)、肋骨軟骨關節(jié)受累，指患者出現(xiàn)胸痛并隨呼吸加重、或上述部位壓痛、或骨掃描示胸肋軟骨炎。心血管受累：超聲心動圖提示主動脈瓣或二尖瓣關閉不全、增厚及返流，主動脈瘤、主動脈根部擴張，心電圖示右束支或房室傳導阻滯，除外其他原因的心包炎、心肌炎或動脈炎。皮膚黏膜受累：無菌性膿皰、口腔潰瘍、蕁麻疹、紫癜、丘疹、結(jié)節(jié)、遠端皮膚潰瘍、遠端壞死、血管性水腫、淺表性靜脈炎、網(wǎng)狀青斑、中性粒細胞性皮膚病及Sweet綜合征。腎臟受累：蛋白尿(24 h尿蛋白>0.2 g)、血尿、血肌酐升高；腎臟穿刺活檢病理示節(jié)段壞死性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病或腎小管間質(zhì)性腎炎，且除外其他可能的原因。神經(jīng)系統(tǒng)受累：經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師證實的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)受累。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均值±標準差或中位數(shù)(四分位間距)表示，分類資料以例數(shù)(百分比)表示，計量資料的組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，分類資料的組間比較采用卡方檢驗。均采用雙尾顯著性檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 呼吸道受累RP患者人口學特征和呼吸道受累特點

193例RP患者中，呼吸道受累患者為149例(77.2%)。其中，男性75例，女性74例，男女比例1∶1。起病年齡(43.3±11.1)歲，確診年齡(45.0±10.7)歲，病程10(5～18)月，診斷延遲時間8(4～14)月(表1)。

所有患者均接受胸部CT或支氣管鏡檢查，呼吸道受累RP患者中60例(40.3%)同時具有三種或三種以上呼吸道病變，51例(34.2%)同時有兩種呼吸道病變，其余38例(25.5%)僅有單一呼吸道病變(表2)。單一呼吸道病變中，氣管壁增厚最常見，為24例(16.1%)；多個呼吸道病變中，氣管壁增厚、氣管軟化及支氣管軟化是最常見受累模式，為42例(28.2%)(表2)。149例呼吸道受累RP患者中,氣管壁增厚123例(82.6%)支氣管軟化100例(67.1%)，氣管軟化80例(53.7%)，聲門下狹窄28例(18.8%)，由此可見，氣管壁增厚在呼吸道受累的RP患者中最為常見。

表1 呼吸道受累和非呼吸道受累RP患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of RP patients with/without respiratory tract involvement

表2 呼吸道受累RP患者呼吸道病變表現(xiàn)Table 2 Presentation of RP patients with respiratorytract involvement

呼吸道受累RP患者癥狀表現(xiàn)中，咳嗽128例(85.9%)，呼吸困難104例(69.8%)，咯痰102例(68.5%)，聲嘶65例(43.6%)，咽痛21例(14.1%)，喉鳴12例(8.1%)，發(fā)音困難4例(2.7%)，咯血2例(1.3%)。

104例呼吸道受累RP患者接受肺功能檢查，肺功能正常5例(4.8%)，表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙67例(64.4%)，混合性通氣功能障礙11例(10.6%)，孤立性彌散功能下降1例(1.0%)，阻塞性通氣功能障礙+彌散功能下降13例(12.5%)，限制性通氣功能障礙+彌散功能下降2例(1.9%)，混合性通氣功能障礙+彌散功能下降5例(4.8%)。

2.2 呼吸道受累和非呼吸道受累RP患者人口學特征、臨床特點和實驗室指標比較

兩組患者性別分布不具有統(tǒng)計學差異。相對于非呼吸道受累的RP患者，呼吸道受累的RP患者起病年齡(P=0.014)、確診年齡(P=0.007)更早，病程持續(xù)時間(P=0.016)、診斷延遲時間(P=0.044)更長(表1)。系統(tǒng)受累方面，呼吸道受累的RP患者更常出現(xiàn)胸骨胸骨柄關節(jié)受累(39.6%vs.11.4%，P<0.001)、肋骨軟骨關節(jié)受累(66.4%vs.27.3%，P<0.001)、胸鎖關節(jié)受累(40.3%vs.13.6%，P=0.001)。非呼吸道受累的RP患者更常出現(xiàn)耳軟骨受累(90.9%vs.38.9%,P<0.001)、眼受累(59.1%vs.29.5%，P<0.001)、心血管受累(47.5%vs.20.9%，P=0.001)、神經(jīng)系統(tǒng)受累(47.7%vs.9.4%，P<0.001)。兩組患者發(fā)熱、乏力、體重下降、聽力下降、前庭功能障礙、鼻受累、四肢關節(jié)受累、皮膚黏膜受累、腎臟受累比較差異無統(tǒng)計學意義。實驗室指標方面，非呼吸道受累組抗核抗體(ANA)陽性率高于呼吸道受累組(27.3%vs.11.4%，P=0.010)。紅細胞沉降率、超敏C反應蛋白、白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)及抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)在兩組RP患者間差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.3 治療和轉(zhuǎn)歸

呼吸道受累RP患者中146例(98.0 %)住院期間接受了糖皮質(zhì)激素治療，2例(1.3%)患者僅支氣管擴張劑保守治療，1例(0.7%)患者因肺部感染，暫緩激素和免疫抑制劑治療。接受激素治療的患者中，11例(7.4%)予潑尼松10～30 mg/d治療，135例(90.6%)予潑尼松>30 mg/d治療，26例(17.4%)使用甲潑尼龍1 g/d×3 d的沖擊治療。呼吸道受累RP患者133例(89.3%)患者聯(lián)合免疫抑制劑治療，使用環(huán)磷酰胺131例(87.9%)，甲氨蝶呤13例(8.7%)，環(huán)孢素10例(6.7%)，雷公藤多苷7例(4.7%)，硫唑嘌呤3例(2.0%)，他克莫司3例(2.0%)。使用靜脈用人免疫球蛋白6例(4.0%)。此外，使用新型生物制劑16例(10.7%)，其中依那西普5例(3.4%)，托珠單抗4例(2.7%)，英夫利西單抗3例(2.0%)，托法替布2例(1.3%)，阿達木單抗2例(1.3%)。6例(4.0%)患者因氣道嚴重狹窄接受氣管切開或氣管套管置入，3例(2.0%)患者經(jīng)治療后病情仍持續(xù)加重，最終因呼吸衰竭死亡，余140例(94.0%)患者病情均好轉(zhuǎn)。

3 討論

RP是一種罕見的自身免疫性疾病，以軟骨反復炎癥為特點，可累及包括耳、鼻、喉、眼、關節(jié)、心血管、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個臟器。該病異質(zhì)性強，臨床表現(xiàn)多樣，常導致診斷延誤和誤診。RP呼吸道受累可導致患者窒息，甚至死亡。多個研究表明RP呼吸道受累是該病首要死亡因素[3,11]。我國RP患者呼吸道受累比例顯著高于國外[6-7]，表明該病在不同人種中的受累模式存在差異?？偨Y(jié)我國RP患者呼吸道受累特點，提高臨床醫(yī)生對RP患者呼吸道受累的認識具有重要意義。

本研究顯示呼吸道受累RP患者達到77.2%，與既往北京協(xié)和醫(yī)院的一項單中心回顧性研究結(jié)果[7]類似，但高于國外報道[3-5]，這種差異可能是由于本研究僅收集住院患者資料進行分析，而無呼吸道受累患者多在門診治療以及種族差異相關。人口學特征方面，呼吸道受累RP患者起病年齡和確診年齡更早，病程持續(xù)時間、診斷延遲時間較非呼吸道受累RP患者更長。本研究首次大規(guī)模分析呼吸道受累的具體病變類型，研究顯示氣管壁增厚為RP呼吸道病變最常見形式，氣管壁增厚、氣管軟化及支氣管軟化為最常見受累模式，聲門下狹窄相對少見，僅出現(xiàn)28例患者，提示本組患者以下呼吸道受累為主。最近，F(xiàn)errada等[8]對73例RP患者進行前瞻性研究，通過聚類分析將其分為三組，第一組有耳、鼻、上呼吸道受累(14%)，第二組主要為下呼吸道受累(29%)，第三組主要表現(xiàn)為耳、鼻和關節(jié)受累(57%)，研究發(fā)現(xiàn)第二組患者不易于診斷或識別，診斷延遲時間最長。本研究患者大部分表現(xiàn)為下呼吸道受累，可能代表了上述研究的第二組患者。提示臨床醫(yī)生應加強對RP呼吸道受累的認識。

Shimizu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RP呼吸道受累和耳受累存在明顯負向關聯(lián)(r=-0.48)[12]。Dion等[3]研究亦發(fā)現(xiàn)類似關聯(lián)(r=-0.245)。本研究也表明非呼吸道受累RP患者耳軟骨炎發(fā)生率(90.9%)明顯高于呼吸道受累組(38.9%)。此外，Dion等[3]報道心血管受累常出現(xiàn)在血液系統(tǒng)受累組中，而這組患者幾乎沒有呼吸道受累。日本學者也發(fā)現(xiàn)呼吸道受累組很少出現(xiàn)心血管受累，提示在法國和日本人群中呼吸道受累和心血管受累存在互斥關系[11]。本研究非呼吸道受累RP患者心血管受累的發(fā)生比例(47.5%)高于呼吸道受累組(20.9%)，提示本組患者和法國與日本RP患者的器官受累特點存在部分相似性。但國外研究發(fā)現(xiàn)呼吸道受累RP患者鼻受累占有優(yōu)勢[11]，本研究未顯示該特點。此外，本研究呼吸道受累RP患者胸骨胸骨柄關節(jié)、肋骨軟骨關節(jié)及胸鎖關節(jié)明顯高于非呼吸道受累RP患者，胸肋軟骨受累或可作為呼吸道受累的危險因素。多數(shù)患者經(jīng)激素和免疫抑制劑治療病情可獲得緩解/改善，提示免疫相關治療對于改善病情具有積極的作用，少數(shù)患者需要氣管切開。以上結(jié)果提示臨床醫(yī)生對胸肋軟骨受累RP患者，應重視其呼吸道情況，以達到早期診治的目的。

綜上，我國呼吸道受累RP患者較國外更為常見，其發(fā)病年齡早，病程持續(xù)時間長，不易早期診治。氣管壁增厚為RP呼吸道病變最常見形式，呼吸道受累RP患者更易出現(xiàn)胸肋軟骨炎癥。臨床醫(yī)生應熟悉RP呼吸道受累特點，提高認識，爭取早期診斷，積極治療，改善預后。