經(jīng)顱磁刺激對阿爾茨海默病患者認知功能及伴癡呆的行為精神癥狀療效的meta分析

王 毅，程 誠，沈紅艷，高紅艷，戴悅寧，易正輝

1.上海市嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海 201806；2.上海中醫(yī)藥大學岳陽臨床醫(yī)學院中西醫(yī)臨床醫(yī)學，上海 201203；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200030

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，起病隱匿，進行性加重，早期以記憶障礙為主要臨床表現(xiàn)。90%的AD患者伴有癡呆的行為精神癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）［1］，主要包括幻覺、妄想、異常行為及情緒改變等，治療起來比較復雜，一般以藥物治療（包括抗癡呆藥物、第二代抗精神病藥物、抗抑郁藥物等）為基礎，輔以非藥物治療。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種神經(jīng)調控技術，高頻TMS（>1 Hz）可以增加腦皮質興奮性，低頻TMS（≤1 Hz）則抑制腦皮質興奮性。TMS是目前比較熱門的非藥物治療技術，不同頻率的TMS對AD患者的療效及安全性尚存在爭議。研究［2-3］顯示，TMS頻率的高低會影響療效，頻率越高，療效越好。也有研究［4］發(fā)現(xiàn)，并不是頻率越高越好，頻率為5 Hz時作用最強，安全性較高。而Santos等［5］研究發(fā)現(xiàn)，TMS在“命名任務”上與偽刺激的療效差異無統(tǒng)計學的意義，提示TMS在這一認知領域可能無效。鑒于此，有必要開展一項系統(tǒng)評價，評估TMS對AD患者認知功能及BPSD的療效，以便了解TMS是否值得在治療AD患者的臨床工作中推廣和使用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究檢索了中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國及美國臨床試驗注冊中心9個數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2019年11月2日的所有文獻。英文檢索以“Alzheimer′s disease”“transcranial magnetic stimulation”和“randomize controlled trial”為主題詞進行檢索，并檢索自由詞；中文檢索以“阿爾茨海默病”“經(jīng)顱磁刺激”“隨機對照試驗”為主題詞進行檢索。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），單盲、雙盲或非盲均可。②研究對象：AD患者，采用《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder-3，CCMD-3）、《國際疾病及有關健康問題分類第10版》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition，DSM-Ⅳ）或美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）的診斷標準。③干預措施：試驗組為TMS，對照組為偽/假刺激或無刺激。④結局指標：主要結局指標為TMS對AD患者認知功能的改善程度，次要結局指標為TMS對AD患者BPSD的改善程度。

排除標準：①非RCT。②英文及中文以外的語言。③研究對象為血管性癡呆、帕金森癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆等神經(jīng)認知障礙性疾病。

1.3 文獻質量評價與資料提取

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中RCT質量評價方法，對納入的文獻進行方法學質量評價，主要包括以下6個方面：隨機方法、分配隱藏、盲法和結果評價、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告以及其他偏倚風險。評價結果分為高偏倚風險、低偏倚風險或不清楚風險。本研究由2位研究者獨立提取和錄入資料，制定“文獻信息提取表”，相互核對。資料提取內容包括原始研究的基本信息、患者特征、干預措施、刺激部位、治療次數(shù)、評價方法等，遇到意見不一致時請第3位高年資者裁決。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進行meta分析。對連續(xù)型變量使用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）為效應值，區(qū)間估計使用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用Q檢驗和I2法來識別研究間是否具有異質性。當P<0.1或I2>50%時，提示各研究之間存在統(tǒng)計學異質性，應用敏感性分析、亞組分析確定異質性來源，并尋找異質性原因。確實找不到異質性原因且差異又在可接受范圍內的，可選擇隨機效應模型，否則選擇固定效應模型。

1.5 證據(jù)質量評級

使用Gradeprofile 3.2.2軟件對結果進行證據(jù)質量等級評價，主要從以下5個因素評價：研究的局限性、研究結果不一致、間接性、結果不精確和報告有偏倚。將證據(jù)質量分為高質量（進一步研究也不可能改變療效評估結果的可信度）、中等質量（進一步研究很可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果）、低質量（進一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度，且該評估結果很可能改變）和極低質量（任何療效評估結果都很不確定）4個等級，來觀察研究結果的可靠性和準確性。

2 結果

2.1 檢索結果

本研究共檢索出相關文獻313篇，經(jīng)去重，排除綜述、系統(tǒng)評價、評論、動物實驗等文獻（剩143篇），通過閱讀摘要排除研究內容不吻合或干預措施/對照措施不一致的文獻（剩100篇），瀏覽全文，排除非RCT、實驗設計不嚴謹或實驗方法不吻合、研究未完成或提取不到數(shù)據(jù)的文獻（剩25篇），排除結局指標不一致文獻2篇，最終納入meta分析文獻23篇。具體過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literatureinclusion

2.2 納入文獻基本情況

本研究共納入23篇文獻，共納入患者1 477例，平均樣本數(shù)為68例，文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻信息基本情況Tab 1 Basic information of theselected literatures

Continued Tab

2.3 納入文獻的質量評價

對納入的文獻進行質量評價，有9篇文獻質量較高，剩下的文獻均達到中度偏倚風險。如圖2所示，“+”表示達標，“-”表示未達標，“？”表示文獻中未描述或者不清楚此項內容。圖3為納入研究的文獻偏倚各項占比總結圖。

圖2 納入文獻的風險偏倚表Fig 2 Risk bias tableof theincluded literatures

圖3 文獻的偏倚風險總結圖Fig 3 Summary chart of bias risk of theincluded literatures

2.4 統(tǒng)計分析結果

2.4.1 TMS對AD認知功能的療效

（1）使用ADAS-Cog評價的結果 7篇文獻［2，8，10-12，22，26］被納入，試驗組167人，對照組163人。經(jīng)初步分析發(fā)現(xiàn)，各研究間異質性較強，無法合并。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)張恒等［26］的研究未通過，我們推測可能是由于頻率不同導致。根據(jù)頻率的高低，將各研究分為高頻組（>1 Hz）和低頻組（≤1 Hz）進行亞組分析，結果顯示高頻組研究異質性仍較大（P=0.000及I2=96%），再次進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)張恒等［26］的研究仍存在顯著異質性，遂予以剔除。剔除后各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.890及I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果（圖4）顯示，高頻組效應量SMD=-0.64（95%CI-0.89～-0.40，P=0.000）；低頻組效應量SMD=-0.58（95%CI-1.12～-0.05，P=0.030）。Grade證據(jù)質量等級顯示，高頻組為極低質量，低頻組為低質量（表2）。

表2 Grade證據(jù)質量等級評價表Tab 2 Quality of evidencegraded by the GRADEsystem

圖4 使用ADAS-Cog評價TMS對AD患者認知功能療效的森林圖Fig 4 Forest plot:theefficacy of TMSon cognitive function of AD patientsusing ADAS-Cog

Continued Tab

（2）使用MMSE評價的結果 共納入17篇文獻［6-7，9，11-21，23-24，26］，試驗組652人，對照組617人。經(jīng)初步分析發(fā)現(xiàn)，各研究間異質性較強（I2=93%，P=0.000），敏感性分析未探測到顯著影響異質性的原因，需進行亞組分析進一步探討。根據(jù)TMS頻率的高低、數(shù)值及治療的次數(shù)進行亞組分析。

高頻TMS和低頻TMS的亞組分析：高頻組16篇［6-7，9，11-13，15-21，23-24，26］，低頻組2篇［7，18］，另有一篇文獻［14］采用高低頻TMS聯(lián)合干預，既不屬于高頻組，也不屬于低頻組，予以剔除。各研究間存在統(tǒng)計學異質性（I2=92%，P=0.000）。經(jīng)隨機效應模型合并分析（圖5）顯示，高頻組效應量SMD=1.30（95%CI0.76～1.85，P=0.000），低頻組效應量SMD=0.25（95%CI-0.23～0.73，P=0.310），說明高頻TMS能夠改善AD患者的認知功能，而低頻TMS無效。Grade證據(jù)質量等級顯示高頻組和低頻組均為極低質量（表2）。

圖5 使用MMSE評價高低頻TMS對AD患者認知功能療效的森林圖Fig 5 Forest plot:the efficacy of high and low frequency TMS subgroups on cognitive function of AD patients using MMSE

不同頻率TMS之間的亞組分析：1 Hz組2篇［7，18］、5 Hz組2篇［15，26］、10 Hz組5篇［12，16-18，20］、15 Hz組6篇［11，13，15，19，23-24］和20 Hz組3篇［6-7，9］。2篇［14，21］文獻未納入，原因是無法區(qū)分具體的刺激頻率。經(jīng)異質性檢驗存在統(tǒng)計學異質性（I2=93%，P=0.000），采用隨機效應模型進行分析。結果（圖6）顯示，1 Hz組效應量SMD=0.25（95%CI-0.23～0.73，P=0.310），5 Hz組效應量SMD=3.99（95%CI0.81～7.16，P=0.010），10 Hz組效應量SMD=0.51（95%CI0.18～0.84，P=0.003），15 Hz組效應量SMD=1.38（95%CI0.59～2.16，P=0.000），20 Hz組效應量SMD=1.82（95%CI0.77～2.86，P=0.000）。Grade證據(jù)質量等級顯示均為極低質量（表2）。

圖6 使用MMSE評價不同頻率TMS對AD患者認知功能療效的森林圖Fig 6 Forest plot:the efficacy of different frequency TMS subgroups on cognitive function of AD patients using MMSE

不同治療次數(shù)之間的亞組分析：根據(jù)不同治療次數(shù)分為7個亞組，經(jīng)異質性檢驗存在統(tǒng)計學異質性（I2=92%，P=0.000），采用隨機效應模型進行分析。結果（圖7）顯示，治療次數(shù)≤5次組1篇［7］，效應量SMD=1.41（95%CI0.04～2.78，P=0.040）；治療次數(shù)>5次且≤10次組3篇［16，20-21］，效應量SMD=0.13（95%CI-0.39～0.65，P=0.630）；治療次數(shù)>10次且≤20次組8篇［6，11，13-14，17-19，24］，效應量SMD=0.95（95%CI0.39～1.52，P=0.000）；治療次數(shù)>20次且≤30次組2篇［12，23］，效應量SMD=0.48（95%CI-0.69～1.66，P=0.420）；治 療 次 數(shù)>30次 且≤40次 組1篇［17］，效 應 量SMD=0.76（95%CI0.27～1.26，P=0.002）；治療次數(shù)>40次且≤60次組2篇［15，26］，效應量SMD=3.28（95%CI1.67～4.90，P=0.000）；治療次數(shù)>60次且≤80次組1篇［9］，效應量SMD=1.99（95%CI1.36～2.61，P=0.000）。Grade證據(jù)質量等級顯示：治療次數(shù)≤5次組、治療次數(shù)>30次且≤40次組和治療次數(shù)>60次且≤80次組為低質量，其余均為極低質量（表2）。

圖7 使用MMSE評價TMS不同治療次數(shù)對AD患者認知功能療效的森林圖Fig 7 Forest plot:the efficacy of different treatment times of TMS on cognitive function of AD using MMSE

2.4.2 TMS對AD患者BPSD的療效

（1）使用NPI評價的結果 4篇文獻［4，16，25-26］被納入，試驗組180人，對照組176人。各研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性（I2=98%，P=0.000），采用隨機效應模型。結果（圖8）顯示，效應量SMD=-1.95（95%CI-4.27～0.37，P=0.100），說明使用NPI評價TMS對AD患者BPSD的療效，結果無統(tǒng)計學意義。Grade證據(jù)質量等級顯示為極低質量（表2）。

圖8 使用NPI評價TMS對AD患者BPSD療效的森林圖Fig 8 Forest plot:the efficacy of TMS on the BPSD of AD using NPI

（2）使用BEHAVE-AD量表評價的結果 6篇文獻［10，13，18-19，22，26］被納入，試驗組和對照組均為280人。經(jīng)初步分析發(fā)現(xiàn)，各研究間異質性較強，無法合并。經(jīng)敏感性分析，張恒等［26］的研究影響較大，我們推測可能是由于頻率不同導致。根據(jù)頻率高低進行亞組分析，高頻組張恒等［26］的研究仍未通過敏感性分析，予以剔除。最終，高頻組5篇［10，13，18-19，22］，低頻組1篇［18］，異質性檢驗顯示存在統(tǒng)計學同質性（I2=46%，P=0.120），亞組分析顯示（圖9）高頻組效應量SMD=-0.83（95%CI-1.06～-0.60，P=0.000）；低頻組效應量SMD=-0.10（95%CI-0.67～0.47，P=0.730），說明使用BEHAVE-AD評價高頻TMS對AD患者BPSD有療效，而低頻TMS無統(tǒng)計學意義。Grade證據(jù)質量等級顯示，高頻組結果為低質量，低頻組結果為極低質量（表2）。

圖9 使用BEHAVE-AD評價高低頻TMS對AD患者BPSD療效的森林圖Fig 9 Forest plot:the efficacy of high and low frequency TMS on the BPSD of AD using BEHAVE-AD

3 討論

本研究系統(tǒng)評價了TMS對AD患者認知功能和BPSD的療效，納入了23篇文獻，共1 477例研究對象。結果顯示，TMS能夠改善AD患者的認知功能；無論是使用ADAS-Cog還是MMSE評價，均顯示出高頻TMS優(yōu)于低頻TMS，與另外一篇meta分析［27］結果相類似。在BPSD方面，使用NPI評價時，TMS組與對照組療效差異無統(tǒng)計學意義；而使用BEHAVE-AD評價時發(fā)現(xiàn)，高頻TMS能夠改善AD患者的BPSD，這與程健等［28］的一項meta分析結果有所不同，他們的研究結果顯示，使用NPI評價時，TMS組與對照組療效差異有統(tǒng)計學意義。這可能與量表自身特點有關：NPI所評估的癥狀種類有限，難以全面了解AD患者的BPSD；而BEHAVE-AD評估比較全面。另外，還可能與納入研究的文獻數(shù)量、質量等有關。我們構建的研究結果證據(jù)質量表發(fā)現(xiàn)，它們的證據(jù)質量都很低，這表明它們的效應量存在不確定性，結果欠可靠。目前關于TMS治療AD的具體機制仍未完全闡明，文獻［29］認為TMS通過改變大腦皮層的腦血流量，增加腦組織的新陳代謝以及改變突觸傳遞等機制發(fā)揮改善AD患者的認知功能；TMS通過調節(jié)腦內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）神經(jīng)遞質及受體等機制，改善AD患者的BPSD［16］。

本研究所納入的AD人群病情跨度較大，包含輕到重度，絕大多數(shù)人群為輕中度患者，重度患者人數(shù)較少，應該考慮到病情嚴重程度所帶來的結果不可靠性。根據(jù)最初的研究設計，我們并沒有對脫落率、不良反應進行分析，而在臨床實踐中這些與療效密切相關，這也是本研究的一個不足之處，結果可能會誤導臨床實踐。本次納入的研究均為已發(fā)表的文獻，而那些可能出現(xiàn)陰性結果，并未發(fā)表的文獻，尚不能夠獲得。

綜上所述，TMS能夠改善AD患者的認知功能，且改善程度高頻要優(yōu)于低頻，但是證據(jù)質量等級為極低或低質量；而對AD患者的BPSD是否有效尚需進一步的研究。未來應納入更多高質量的臨床多中心RCT來評價TMS對AD的療效和安全性，為臨床實踐提供指導。

參·考·文·獻

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