福建省乙型肝炎疫苗免疫效果類實(shí)驗(yàn)流行病研究

張冬娟，黃榮東，林光燦

福建省疾病預(yù)防控制中心疫苗管理辦，福建 福州 350001

乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的乙肝在全球范圍內(nèi)廣泛分布流行，是全球性的公共衛(wèi)生問題之一。隨著乙肝疫苗的有效性和安全性被證實(shí)，乙肝疫苗免疫（乙肝免疫）成為預(yù)防HBV感染最有效、最經(jīng)濟(jì)的防控手段。自1992年開始，我國將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，2002年又將其納入基礎(chǔ)免疫。為評價(jià)福建省乙肝免疫效果，揭示不同干預(yù)人群的乙肝流行特征及保護(hù)水平，張冬娟等［1］曾以福建省乙肝疫苗免疫效果的大型隊(duì)列研究為題解讀了2004—2017年福建省乙肝疫苗免疫效果。但隊(duì)列研究分析指標(biāo)專業(yè)性較強(qiáng)，作為乙肝免疫的顯著效果向公眾宣教可讀性差，而實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)分析指標(biāo)能夠通俗易懂地向公眾展示免疫效果。

本文采用實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究［2］結(jié)合隊(duì)列研究設(shè)計(jì)［1，3］優(yōu)勢（簡稱類實(shí)驗(yàn)流行病研究），進(jìn)一步解讀2004—2019年福建省乙肝免疫效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象 福建省現(xiàn)住址人群為本研究目標(biāo)人群。根據(jù)我國乙肝免疫策略與實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究結(jié)合隊(duì)列研究設(shè)計(jì)要求，將目標(biāo)人群分為：①干預(yù)組：1992年后出生隊(duì)列，國家實(shí)施乙肝免疫策略干預(yù)。其中干預(yù)A組：2002年后出生隊(duì)列，國家正式將乙肝免疫納入免疫規(guī)劃，實(shí)行疫苗接種免費(fèi)，區(qū)域內(nèi)不分本地還是流動(dòng)人口一并進(jìn)行接種考核；干預(yù)B組：1992—2001年出生隊(duì)列，國家僅將乙肝免疫納入計(jì)劃免疫管理，實(shí)行自愿、自費(fèi)接種策略，2009年6月開始，原衛(wèi)生部用3年時(shí)間對該隊(duì)列人群實(shí)施乙肝疫苗補(bǔ)種策略。②對照組：1992年前出生隊(duì)列，無國家主導(dǎo)的乙肝免疫措施。干預(yù)組乙肝疫苗接種率為90%以上，對照組接種率為0%。觀察時(shí)間為2004年1月1日—2019年12月31日，共16年。在觀察期間由醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷為急性乙肝臨床診斷、急性乙肝實(shí)驗(yàn)室診斷以及死亡的研究對象作為觀察病例。

1.2 觀察資料來源及處理方法

1.2.1 觀察病例 乙肝觀察病例的個(gè)案信息來源于《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》（網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)）的傳染病報(bào)告信息管理系統(tǒng)［1］。通過SAS編程生成2004—2019年各年度干預(yù)組（含干預(yù)A和B組分層）與對照組隊(duì)列人群的急性乙肝病例數(shù)、死亡數(shù)，及其病例數(shù)、累計(jì)死亡數(shù)。

1.2.2 隊(duì)列人群 資料來源于網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)《基本信息系統(tǒng)》中各年度的分地區(qū)常住人口庫及其分年齡、分性別常住人口構(gòu)成庫。觀察人年數(shù)計(jì)算：通過SAS編程生成2004—2019年各年度干預(yù)組與實(shí)驗(yàn)組隊(duì)列人群觀察數(shù)和人年觀察數(shù)。

1.3 分析及評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 人年發(fā)病率 即發(fā)病密度（incidence density，ID），反映觀察期間乙肝發(fā)病水平，按下式計(jì)算。

ID=觀察期間發(fā)病數(shù)或死亡人數(shù)／觀察人年數(shù)×100 000

1.3.2 保護(hù)率（protection rate，PR）反映乙肝免疫干預(yù)人群相對于對照組人群患乙肝或死亡的幾率，按下式計(jì)算。

PR（%）=（對照組人年發(fā)病率-接種組人年發(fā)病率）／對照組人年發(fā)病率×100%

1.3.3 效果指數(shù)（efficiency index，EI）表示對照組發(fā)病率或死亡率是干預(yù)組的倍數(shù)，直觀反映乙肝免疫人群的免疫效果，按下式計(jì)算。

EI=對照組發(fā)病率／接種組發(fā)病率

1.3.4 相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）計(jì)算方法與EI一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。干預(yù)組與對照組人年發(fā)病率比較采用隊(duì)列研究RR［2，4］及其χ2檢驗(yàn)進(jìn)行推斷；計(jì)數(shù)資料采用RR［1-2］及其χ2檢驗(yàn)進(jìn)行推斷；計(jì)量資料或連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或方差模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 質(zhì)量控制 福建省長期以來實(shí)施傳染病漏報(bào)與報(bào)告質(zhì)量檢查制度以及人口與系統(tǒng)編碼維護(hù)審核會(huì)制度［1］。本研究在網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)中基于自然年內(nèi)個(gè)案記錄查重的基礎(chǔ)上，在匯總數(shù)據(jù)庫中按現(xiàn)住址國標(biāo)、姓名、性別、出生日期4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行跨自然年的個(gè)案記錄查重清洗，剔除了跨自然年的重復(fù)個(gè)案記錄12 872個(gè)，占2004—2019年觀察期間總個(gè)案記錄的5.44%，確保觀察記錄更準(zhǔn)確。

2 結(jié)果

2.1 人年發(fā)病率 在2004—2019年觀察期間，干預(yù)A組、干預(yù)B組和對照組乙肝人年發(fā)病率分別為1.899／10萬、12.487／10萬和48.786／10萬，見表1。采用方差進(jìn)一步推斷分析，干預(yù)A組、干預(yù)B組和對照組3組間發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=381.20，P＜0.000 1），并存在地區(qū)間不均衡（F=5.07，P＜0.0001）。各隊(duì)列人群乙肝人年發(fā)病率地區(qū)分布見圖1。干預(yù)A組人年發(fā)病率和死亡數(shù)僅為對照組的1／26和1／51，各縣（市、區(qū)）人年發(fā)病率均控制在0.8／10萬以下。

圖1 福建省乙肝免疫效果類實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究乙肝發(fā)病分布圖Fig.1 Incidence distribution in quasi-experimental epide-miological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

表1 福建省乙肝免疫效果類實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究發(fā)病死亡情況Tab.1 Morbidity and mortality in quasi-experimental epidemiological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

全人群乙肝人年發(fā)病率從2004年的102.074／10萬降至2019年的7.19／10萬，經(jīng)回歸方程分析，下降趨勢差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-26.02，P＜0.000 1）。其中干預(yù)A組人年發(fā)病率從2004年的11.857／10萬降至2019年的0.76／10萬，下降趨勢差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-8.13，P＜0.000 1）；干預(yù)B組人年發(fā)病率從2004年的21.03／10萬降至2019年的6.688／10萬，下降趨勢差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.46，P=0.000 6）；對照組人年發(fā)病率從2004年的119.37／10萬降至2019年的9.165／10萬，下降趨勢差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-25.51，P＜0.000 1）。見圖2。

圖2 福建省乙肝免疫效果類實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究各組發(fā)病率趨勢Fig.2 Incidence trends of various groups in quasi-experimental epidemiological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

2.2 P R和E I在2004—2019年觀察期間，福建省乙肝免疫效果類實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究目標(biāo)人群干預(yù)組與對照組相比，EI為6.364，各地區(qū)PR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.07，P=0.0427），其中干預(yù)A組與對照組相比，EI為25.687，各地區(qū)PR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.98，P=0.461 8）；干預(yù)B組與對照組相比，EI為3.907，各地區(qū)PR差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.74，P=0.6681）。見表2。

按2004—2008、2009—2013、2014—2019年3個(gè)時(shí)段統(tǒng)計(jì)PR態(tài)勢，干預(yù)組與對照組相比，3個(gè)時(shí)段PR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.55，P=0.016 2）。其中干預(yù)A組與對照組相比，PR 3個(gè)時(shí)段差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.23，P=0.635 9）；干預(yù)B組與對照組相比，PR 3個(gè)時(shí)段差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=33.74，P＜0.000 1）。見表2。

表2 福建省乙肝免疫PR（%）和EITab.2 PR（%）and EI of HB vaccination in Fujian Province

3 討論

基于現(xiàn)有的我國疾病監(jiān)測證據(jù)來進(jìn)行公共衛(wèi)生決策是大數(shù)據(jù)應(yīng)用最經(jīng)濟(jì)、最高效的路徑。在循證醫(yī)學(xué)中，隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是評價(jià)干預(yù)措施效果的最佳證據(jù)來源，而其他研究設(shè)計(jì)獲得的證據(jù)相對較弱［5-6］。但對許多公共衛(wèi)生干預(yù)措施的效果評價(jià)應(yīng)用RCT是不現(xiàn)實(shí)的。本研究采用類實(shí)驗(yàn)流行病研究設(shè)計(jì)，實(shí)際上是基于福建省全人群乙肝監(jiān)測資料按照實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究結(jié)合隊(duì)列研究優(yōu)勢的非隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以很好地評價(jià)福建省乙肝疫苗免疫等公共衛(wèi)生干預(yù)措施效果。其原理是利用長期的、連續(xù)的、穩(wěn)定的全人口資料以及疾病監(jiān)測資料，根據(jù)清晰的公共衛(wèi)生干預(yù)政策及措施，綜合應(yīng)用實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)與隊(duì)列研究方法，將人群及其疾病分為類干預(yù)組（干預(yù)因素+非干預(yù)因素—＞干預(yù)效應(yīng)+非干預(yù)效應(yīng)）、類對照組（部分不規(guī)范干預(yù)因素+非干預(yù)因素—＞部分不規(guī)范干預(yù)效應(yīng)+非處理效應(yīng)），分析兩組干預(yù)因素與干預(yù)效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性或差異，及其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國大型公共衛(wèi)生干預(yù)與監(jiān)測項(xiàng)目諸多，若加入這些類型的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，可為循證公共衛(wèi)生評價(jià)提供更完整的客觀證據(jù)。

在2004—2019年觀察期間，福建省乙肝免疫效果類實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究目標(biāo)人群、干預(yù)組和對照組人年發(fā)病率分別為37.687／10萬、7.666／10萬和48.786／10萬，死亡率分別為0.009／10萬、0.001／10萬和0.012／10萬，均低于以往報(bào)道［4，7］。一方面可能與剔除了跨自然年的重復(fù)個(gè)案記錄有關(guān)，提示盡管是急性乙肝，其病程相對其他急性傳染病長，跨自然年度的病例重報(bào)現(xiàn)象依然存在［8］；另一方面可能由于人年發(fā)病率趨勢穩(wěn)步下降，隨著觀察年代的延長干預(yù)效應(yīng)更加明顯。在干預(yù)組的分層中，干預(yù)A和B組人年發(fā)病率分別為1.899／10萬和12.487／10萬，死亡率均為0.001／10萬，也均低于以往報(bào)道［1］。

觀察期間，福建省乙肝免疫干預(yù)組PR為84.285%（95%CI：84.284%～84.286%），EI為6.364：干預(yù)A組PR為96.107%（95%CI：96.105%～96.108%），EI為25.687：干預(yù)B組PR為74.404%（95%CI：74.403%～74.405%），EI為3.907。可見干預(yù)A組效果最為理想，其人年發(fā)病率僅為對照組的1／26，死亡數(shù)僅為對照組的1／51，消除了地區(qū)差別。人年發(fā)病率呈穩(wěn)步下降趨勢，自2014年以來每年均控制在1／10以下。提示2002年后出生兒童采取的免疫策略與具體措施最為有效，應(yīng)進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，持續(xù)鞏固這種有效的乙肝免疫規(guī)劃管理，包括確保新出生兒童乙肝疫苗3劑次全程接種率達(dá)95%以上，首劑及時(shí)接種率達(dá)90%以上。一般來說，患者感染乙肝病毒時(shí)的年齡越小，轉(zhuǎn)為慢性乙肝的幾率越大，特別是新生兒感染乙肝病毒后，轉(zhuǎn)為慢性的幾率可大于90%［9］，拓展以母嬰阻斷的相關(guān)孕產(chǎn)婦產(chǎn)前HBsAg篩查及陽性產(chǎn)婦所生兒童增加接種HBIG的策略，對防控慢性乙肝、肝硬化和肝癌具有重大意義［10］。同時(shí)要加強(qiáng)對該組人群免疫持久性及免疫策略的研究，為防控決策提供依據(jù)。

干預(yù)B組PR與EI不理想，該隊(duì)列人群2009—2013年發(fā)病率上升，與早期供應(yīng)小劑量疫苗劑制的接種策略影響免疫持久性有關(guān)。但對于該人群的免疫不足問題，福建省依據(jù)原衛(wèi)生部統(tǒng)一安排，于2009年6月開始持續(xù)3年時(shí)間對該組人群實(shí)施乙肝疫苗補(bǔ)種策略，其干預(yù)效應(yīng)從2014年開始凸顯出來。但干預(yù)B組人年發(fā)病率仍然較高，地區(qū)分布差異較大，分析得該組人群報(bào)告的乙肝人年發(fā)病率高達(dá)12.487／10萬。干預(yù)B組人群是高生育年齡段，HBsAg陽性垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)加大［8，11-12］，因此，該組人群易感人群狀況與免疫策略以及HBsAg篩查有待進(jìn)一步研究。

對照組為1992年前出生隊(duì)列，其急性乙肝發(fā)病率最高，是決定全人群發(fā)病總量與流行趨勢的人群［13-15］，地區(qū)分布差異較大，分析得該組人群報(bào)告的乙肝人年發(fā)病率高達(dá)48.786／10萬。如何擴(kuò)大成年免疫規(guī)劃策略與慢性乙肝規(guī)范治療管理有待論證。該人群在2014—2019年間人發(fā)病率顯著下降，可能與近年來成年人對乙肝危害認(rèn)知、自愿接受乙肝免疫接種者數(shù)量增加有關(guān)［1］，但具體接種數(shù)量與人群分布尚不清楚。此外，由于本文從一個(gè)時(shí)間斷面研究干預(yù)A組、干預(yù)B組、對照組的乙肝免疫效果，3組人群由不同的出生隊(duì)列人口組成，免疫效果會(huì)受到檢驗(yàn)診斷、報(bào)告系統(tǒng)、醫(yī)療水平等混雜因素，尤其是年齡的影響，這也是本研究的不足之處。