藥物涂層球囊在急性ST段抬高型心肌梗死中應(yīng)用的有效性及安全性研究

馬曹，楊新穎，吳曉光，史永恩，周豪杰，張衛(wèi)杰，張凱，陶鋒，鄭曉暉

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注治療的主要手段，與靜脈溶栓相比具有明顯優(yōu)勢(shì)[1]，研究顯示金屬裸支架和藥物洗脫支架都能在一定程度上降低支架內(nèi)再狹窄率及靶血管再血管化率，卻不能顯著降低再發(fā)心肌梗死（心梗）及死亡風(fēng)險(xiǎn)[2,3]；支架的長(zhǎng)期存在始終無法完全避免支架內(nèi)血栓的發(fā)生并影響罪犯血管的舒縮功能[4,5]。藥物涂層球囊以“介入無植入”的形式為冠狀動(dòng)脈（冠脈）病變提供了一種新的介入治療理念和技術(shù)，無金屬植入物存在，不改變靶血管的生理結(jié)構(gòu)、不影響靶血管的舒縮功能，理論上可降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生，目前在STEMI中研究較少。STEMI主要發(fā)病機(jī)制是冠脈粥樣斑塊破裂或侵蝕基礎(chǔ)上的血栓形成，明顯的冠脈血栓會(huì)影響藥物涂層球囊表面的藥物向冠脈壁的滲透，從病理生理機(jī)制上講，藥物涂層球囊也適用于經(jīng)過充分預(yù)處理后沒有明顯血栓的STEMI患者。本試驗(yàn)?zāi)康氖翘接懰幬锿繉忧蚰以赟TEMI中應(yīng)用的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組本研究回顧性分析阜外華中心血管病醫(yī)院于2018年1月至2019年6月明確診斷為STEMI并行急診介入治療的患者195例，符合該研究納入條件并有效隨訪患者106例，其中藥物洗脫支架（DES）組72例，藥物涂層球囊（DCB）組34例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②胸痛癥狀持續(xù)時(shí)間＞30 min；③心電圖兩個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（肢體導(dǎo)聯(lián)＞1 mV胸導(dǎo)＞2 mV）或新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯；④發(fā)病12 h以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)造影劑、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏者；②活動(dòng)性出血或近期出血史；③心源性休克并長(zhǎng)時(shí)間心肺復(fù)蘇者；④生存期預(yù)計(jì)＜12月；⑤造影顯示左主干病變者；⑥造影顯示支架內(nèi)再狹窄患者。

1.2 藥物應(yīng)用所有患者術(shù)前均口服負(fù)荷劑量阿司匹林片300 mg、替格瑞洛片180 mg，術(shù)后均長(zhǎng)期口服雙重抗血小板藥物阿司匹林片（100 mg qd）和替格瑞洛片（90 mg bid），及他汀類藥物。

1.3 手術(shù)過程所有的患者均經(jīng)橈動(dòng)脈途徑，經(jīng)鞘管給予普通肝素100 IU/kg，根據(jù)冠脈造影結(jié)果，由術(shù)者決定是否進(jìn)行血栓抽吸、是否應(yīng)用糖蛋白ⅡbⅢa受體拮抗劑、是否使用切割球囊或棘突球囊，藥物涂層球囊及藥物洗脫支架的大小也根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)自行決定。為增加后期隨訪可比性，DCB組只應(yīng)用DCB擴(kuò)張并統(tǒng)一選用德國(guó)貝朗SeQuent，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作，應(yīng)用前無明顯肉眼可見的血栓，在管腔內(nèi)停留時(shí)間＜120 s、擴(kuò)張時(shí)間60～120 s、長(zhǎng)度完全覆蓋預(yù)處理部位兩端各2～3 mm；DES組僅植入支架，統(tǒng)一選擇第二代雷帕霉素藥物洗脫支架。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：DCB組梗死相關(guān)血管術(shù)后即刻的TIMI前向血流3級(jí)且殘余狹窄≤30%，DES組梗死相關(guān)血管術(shù)后即刻的TIMI前向血流3級(jí)且殘余狹窄≤20%，冠脈造影及手術(shù)結(jié)果由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者共同判讀。

1.4 隨訪和研究終點(diǎn)術(shù)后1月、6月門診隨訪，10月住院復(fù)查冠脈造影。主要終點(diǎn)事件包括：晚期管腔丟失率（LLL）、靶病變?cè)傺芑剩═LR）及靶血管再血管化率（TVR），次要終點(diǎn)事件包括：再發(fā)心絞痛、再發(fā)心梗、晚期管徑直徑獲得、心源性猝死、卒中及全因死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用EpiData 3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用盲法雙錄入。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（第一四分位數(shù)Q1，第三四分位數(shù)Q3）描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較本研究共納入患者106例，兩組臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組臨床基線資料比較

2.2 兩組患者圍手術(shù)期參數(shù)比較介入干預(yù)前的造影結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，介入術(shù)后即刻的參數(shù)比較：兩組術(shù)后前向血流TIMI分級(jí)均為3級(jí)血流，DCB組的殘余狹窄明顯高于DES組[（9.76±5.06%vs. 2.26±3.21%），P＜0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組患者圍術(shù)期參數(shù)比較

2.3 兩組患者隨訪結(jié)果比較經(jīng)過10個(gè)月隨訪，兩組均無再發(fā)心梗、卒中事件發(fā)生，DCB組再發(fā)心絞痛2例， DES組再發(fā)心絞痛6例、因心功能差術(shù)后死亡1例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組均無TVR事件發(fā)生，DCB組1例術(shù)后夾層再次植入支架1枚，DES組1例支架邊緣夾層補(bǔ)入支架1枚，1例支架內(nèi)再狹窄應(yīng)用DCB治療。復(fù)查冠脈造影顯示：DCB組的靶病變最小管腔直徑較手術(shù)即刻稍增大（2.88±0.36 mmvs. 2.85±0.39 mm），DES組的靶病變最小管腔較手術(shù)即刻減?。?.02±0.50 mmvs. 3.11±0.47 mm），DCB組的晚期管腔直徑獲得優(yōu)于DES組（0.03±0.13 mmvs. -0.04±0.35 mm，P＞0.05），DCB組的晚期管腔直徑丟失明顯優(yōu)于DES組（-0.04±0.07 mmvs. 0.14±0.36 mm，P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者隨訪比較

3 討論

STEMI是冠心病的嚴(yán)重類型，致殘致死率高，及時(shí)的再灌注治療可明顯降低死亡率。PPCI是STEMI患者的首選治療手段，受到國(guó)內(nèi)外指南的一致推薦[6]。目前藥物涂層球囊主要推薦應(yīng)用于支架內(nèi)再狹窄、分叉病變及小血管病變，STEMI中應(yīng)用研究較少。

本研究通過10個(gè)月的隨訪，主要終點(diǎn)事件：兩組TVR、TLR事件發(fā)生率無明顯差異，DCB組在LLL方面顯示出優(yōu)于DES組的結(jié)果。本研究次要終點(diǎn)事件方面：兩組相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，初步顯示出藥物涂層球囊在STEMI中應(yīng)用的安全性。

單純普通球囊擴(kuò)張成形術(shù)存在較高的罪犯血管的再狹窄、再次閉塞可能[7]，隨著金屬裸支架和藥物洗脫支架的逐步使用，雖然支架內(nèi)再狹窄率及靶血管再血管化率逐漸下降，但再發(fā)心梗及死亡風(fēng)險(xiǎn)并未降低，同時(shí)支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄仍是臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2-4]，這一系列不良反應(yīng)和支架表面的多聚物反應(yīng)及支架梁和周圍空白區(qū)域藥物濃度不均一等因素有關(guān)。藥物涂層球囊做為一種新的介入治療技術(shù)，彌補(bǔ)了普通球囊擴(kuò)張后缺少抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖藥物的空白，減少了金屬網(wǎng)格的植入及聚合物基質(zhì)的殘留，降低了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)及內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，通過半順應(yīng)性球囊將抗增殖藥物更快速、更均勻的向病變部位的冠狀動(dòng)脈血管壁釋放，達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的效果[8]。Kleber等[9,10]研究顯示DCB有正性重構(gòu)作用，晚期管腔獲得更多，與本研究結(jié)果相似，彌補(bǔ)了DCB組術(shù)后殘余狹窄偏重的劣勢(shì)， 解釋了DCB組LLL優(yōu)于DES組的原因。

本研究顯示術(shù)后即刻最小管腔直徑及殘余狹窄，DCB組劣于DES組，與DCB沒有金屬鋼梁的支撐、缺乏有效的后擴(kuò)張及血管壁的彈性回縮相關(guān)[11]，為了盡可能降低殘余狹窄程度，DCB組切割球囊的使用比例明顯高于DES組，切割球囊能夠緩慢而均勻地切開血管內(nèi)、中膜，使斑塊均勻撕裂，最大程度避免了斑塊移位和內(nèi)膜夾層，同時(shí)解除了血管壁的環(huán)匝應(yīng)力，有效解決了球囊擴(kuò)張后彈性回縮的問題[12]。切割球囊的預(yù)處理使罪犯血管管腔獲得更多、管壁微夾層有助于涂層藥物更快速滲透入血管壁，使藥物更快速起效。

STEMI患者多存在罪犯血管的痙攣及炎癥刺激，影響正常管腔直徑、支架大小的判斷及支架的精準(zhǔn)定位[13]，DES永久植入物改變了冠脈的生理解剖、影響血管正常舒縮功能[14,15]，DCB能夠維持冠脈血管的正常生理結(jié)構(gòu)及舒縮功能[16,17]，因此在STEMI患者中應(yīng)用DCB是可行的。

支架內(nèi)抗增殖藥物的長(zhǎng)期、持續(xù)釋放導(dǎo)致內(nèi)皮化延遲[18,19]，既往實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，藥物與血管平滑肌短時(shí)間接觸就能夠起到長(zhǎng)期抑制管壁內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，意味著長(zhǎng)期的藥物持續(xù)釋放是不必要的[20]。單次藥物釋放即可抗平滑肌細(xì)胞增殖超過14 d，治療后4周內(nèi)均可抑制血管內(nèi)膜增生，藥物涂層球囊短時(shí)間的藥物存在更有助于冠脈病變部位的內(nèi)皮化，可以縮短雙抗藥物的使用時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。因此在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用DCB具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

該研究結(jié)果顯示DCB組無死亡、再發(fā)心梗、卒中病例，再發(fā)心絞痛病例低于DES組，顯示出DCB在急性心肌梗死患者中應(yīng)用的安全性，與2019年發(fā)表的PAPPA研究初步顯示的DCB在急性STEMI患者中應(yīng)用的有效性與安全性結(jié)果一致。

本研究為回顧性、單中心、小樣本研究，可能存在病例選擇的偏倚，如本研究DCB組僅1例因夾層影響血流行補(bǔ)救性支架植入，與REVELATION研究中顯示的18%的補(bǔ)救性支架植入相比明顯偏低，隨訪時(shí)間較短，需更多RCT研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)。同時(shí)本研究缺少冠脈內(nèi)影像學(xué)數(shù)據(jù)支持，后期需增加影像學(xué)的客觀數(shù)據(jù)。