乳腺癌患者更年期癥狀非藥物管理的最佳證據(jù)總結(jié)

魏婷婷，李潔，李霞，張艷，周瑩，田璐，李國媛，王燕，張晟，趙偉鵬

乳腺癌是全球最常見的女性惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、生存期長等特點[1]。患者常接受為期數(shù)年抗腫瘤治療，如化療、放療、內(nèi)分泌治療等[2]。更年期癥狀是大多數(shù)乳腺癌患者治療期間常見且困擾程度重的不良反應(yīng)[3]，即多因素引起機體雌激素水平下降或波動，引發(fā)以自主神經(jīng)和血管舒縮功能障礙為主并伴有神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群，包括月經(jīng)紊亂、潮熱多汗、情緒障礙、性功能障礙、骨質(zhì)疏松等[4]。資料顯示，治療相關(guān)更年期癥狀發(fā)生率高達65%～95%[5-6]，易導(dǎo)致患者自尊下降、心理紊亂、夫妻感情破裂、服藥依從性下降等，嚴重影響患者生活質(zhì)量[7-8]。激素治療是更年期癥狀常見治療方法，由于乳腺癌是激素依賴性腫瘤，激素治療在乳腺癌患者中應(yīng)用存在爭議。近年來，非藥物干預(yù)的應(yīng)用研究日益增多，包括認知行為干預(yù)、瑜伽、針灸針刺等[8-9]，但干預(yù)效果結(jié)論不一，質(zhì)量良莠不齊，循證依據(jù)不足。因此，本研究對乳腺癌患者更年期癥狀非藥物管理的最佳證據(jù)進行總結(jié)，以期提高護理人員乳腺癌患者更年期癥狀管理知識，為形成可操作性的乳腺癌患者更年期癥狀非藥物管理方案提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標準 納入標準：①研究對象為乳腺癌患者；②涉及更年期癥狀非藥物干預(yù)的研究；③研究類型為臨床實踐指南、系統(tǒng)評價/Meta分析、證據(jù)總結(jié)、最佳臨床實踐、專家共識等；④語種為英文或中文。排除標準：①同一作者發(fā)表的系列文章；②短篇報道及新聞報道；③未獲取全文；④文獻質(zhì)量評價不通過的研究。

1.2檢索策略 以"breast neoplasm，breast tumor，breast cancer，mammary cancer，breast carcinoma""menopaus*，menopausal symptom*，climacteric*，hot flashes/hot flushes，vasomotor symptom*，urogenital symptom*，nocturnal diaphoresis，night sweat，night time awakenings，vaginal dryness，bone" "consensus，practice guideline，guideline*，best practice*，recommendation*，standard*，systematic review，meta"為英文關(guān)鍵詞，以“乳腺癌、乳腺腫瘤、乳癌”“絕經(jīng)期、更年期、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)綜合征、更年期綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)相關(guān)癥狀、更年期癥狀、血管舒縮癥狀、潮熱”為中文關(guān)鍵詞，計算機檢索英國國家醫(yī)療保健優(yōu)化研究所指南庫(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society For Medical Oncology，ESMO)、美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、加拿大安大略護理學(xué)會(Registered Nurses Associaton of Ontario，RNAO)網(wǎng)站、美國癌癥學(xué)會(American Cancer Society，ACS)、美國腫瘤護理學(xué)會(Oncology Nursing Society，ONS)、BMJ最佳臨床實踐(British Medical Journal Best Practice)、Up to Date、中國臨床指南文庫、醫(yī)脈通等各指南網(wǎng)站，以及PubMed、Cochrane Library、CINAHL、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方文獻數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索涉及乳腺癌患者更年期癥狀管理的所有文獻。檢索時限為2010年5月至2020年5月。

1.3文獻質(zhì)量評價標準 指南的質(zhì)量評價采用臨床指南研究與評價系統(tǒng) Ⅱ 中文版(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Instrument，AGREE Ⅱ)[10]進行評定；專家共識的質(zhì)量評價采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心專家共識評價標準(2016)[11]；系統(tǒng)評價的質(zhì)量采用系統(tǒng)綜述評價工具(Assessment of Multiple Systematic Review，AMSTAR)[12]進行評價；證據(jù)總結(jié)、臨床決策追溯到證據(jù)的原始文獻，依據(jù)原始文獻的文獻類型進行質(zhì)量評價。

1.4文獻質(zhì)量評價 由2名研究者獨立評價納入的研究，對難以確定或評價意見不一致者，邀請本院循證小組成員參與討論直至達成共識。遵循的納入原則為循證證據(jù)優(yōu)先，高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，最新發(fā)表的權(quán)威文獻優(yōu)先[13]。

2 結(jié)果

2.1納入文獻的一般特征 共納入文獻19篇，包括指南3篇，專家共識7篇，系統(tǒng)評價9篇，見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.2質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1指南 3篇指南評價為A級1篇[14]，B級2篇[15-16]。

2.2.2專家共識 7篇專家共識中3篇共識[17,19-20]第6條目“所提出的觀點與以往文獻是否有不一致的地方？”選擇“不清楚”，其他條目均為“是”。證據(jù)質(zhì)量較高，均納入。

2.2.3系統(tǒng)評價 1篇[26]所有條目評價結(jié)果均為“是”；2篇[24，27]條目3評價為“否”，其他條目均為“是”；2篇[25，32]條目3評價為“不清楚”，條目11評價為“否”，其他條目均為“是”；1篇[28]條目1評價為“不清楚”，條目9評價為“否”，其他條目均為“是”；1篇[29]條目3、10評價為“不清楚”，其他條目均為“是”；1篇[30]條目1評價為“不清楚”，條目3評價為“否”，其他條目均為“是”；1篇[31]條目4、9、10評價為“不清楚”，條目11評價為“否”，其他條目均為“是”。

2.3最佳證據(jù)描述和總結(jié) 本研究采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)(2014版)[33]對納入文獻證據(jù)進行分級和推薦。最終圍繞血管舒縮癥狀(包括潮熱)、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀(包括陰道干燥、陰道萎縮、性功能障礙)、肌肉骨骼癥狀(包括關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松)3個方面形成28條最佳證據(jù)，見表2。

表2 乳腺癌患者更年期癥狀非藥物管理的證據(jù)匯總

3 討論

3.1血管舒縮癥狀 血管舒縮癥狀是更年期癥狀中常見癥狀之一，包括潮熱、盜汗、出汗，證據(jù)較多涉及潮熱癥狀的管理，來自1篇指南[14]，3篇專家共識[16,21-22]，6篇系統(tǒng)評價[24-25,27-28,30,32]。據(jù)統(tǒng)計，接受他莫昔芬藥物的乳腺癌患者血管舒縮癥狀發(fā)生率為80%，他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制劑組潮熱癥狀發(fā)生率高達93%，依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制劑組潮熱癥狀發(fā)生率為92%[34]。在乳腺癌患者中，使用激素治療通常是禁忌，中草藥治療的安全性和有效性尚不清楚，生活方式改變和替代療法的有效性還需更多的數(shù)據(jù)證實[22]。有效生活方式的改變可以有效緩解血管舒縮癥狀，增進乳腺癌患者的身心健康，包括均衡飲食和運動鍛煉，控制體質(zhì)量；戒煙限酒；環(huán)境溫度的調(diào)節(jié)；衣物材質(zhì)的選擇等[21]。研究發(fā)現(xiàn)，每日6 g酒精攝入，與每日低于0.5 g酒精攝入相比，會增加乳腺癌復(fù)發(fā)率和病死率，此外，酒精攝入會升高機體體溫，加重潮熱，因此建議限制酒精攝入，避免潮熱[21，35]。研究證實了放松療法對血管舒縮癥狀有益[21-22]，但僅改善短期(1個月)內(nèi)潮熱癥狀頻率和嚴重程度，而對長期(3個月以上)潮熱癥狀沒有改善效果，且該證據(jù)結(jié)論偏倚風(fēng)險較高[28]。一項系統(tǒng)評價分析心理干預(yù)包括認知行為療法、行為療法、正念療法能有效改善短期(<20周)和中期(≥20周)潮熱癥狀困擾程度[27]。多項研究探討針刺療法對潮熱癥狀的作用，潛在的作用機制可能是針刺療法刺激下丘腦分泌內(nèi)啡肽，抑制擴血管降鈣素相關(guān)肽，從而減輕血管舒縮癥狀。一項Meta分析顯示，實施5～15個療程的針刺療法可減少潮熱發(fā)生頻率，然而針刺組和安慰組對比對潮熱癥狀的改善沒有統(tǒng)計學(xué)意義，因此針刺療法是否具有針刺或安慰劑效應(yīng)以外的特殊治療效果需要進一步評估[25]。此外，綜合證據(jù)顯示，運動干預(yù)、瑜伽、催眠等行為干預(yù)對血管舒縮癥狀效果有待于進一步驗證[21-22]。

3.2泌尿生殖系統(tǒng)癥狀 泌尿生殖系統(tǒng)癥狀是更年期癥狀之一，它是由于陰道缺乏雌激素刺激，導(dǎo)致陰道壁萎縮、失去彈性、失去正常的水分和pH平衡?；颊叱１憩F(xiàn)為陰道疼痛、刺激、燒灼、分泌物增加，性交困難，反復(fù)泌尿道感染，對伴侶間親密關(guān)系產(chǎn)生嚴重負性影響[29]。據(jù)統(tǒng)計，約70%乳腺癌幸存者會受到泌尿生殖系統(tǒng)癥狀困擾[36]，然而僅39.8%伴有泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的患者會接受到專業(yè)的治療[20]。納入證據(jù)主要涉及陰道干燥、陰道萎縮、性功能障礙。

醫(yī)護人員需告知治療期間的乳腺癌患者陰道可能出現(xiàn)的變化。推薦患者使用陰道保濕劑和潤滑劑，以緩解陰道干燥[22]。潤滑劑能夠減少性活動中的摩擦和不適，應(yīng)避免含有刺激陰道和外陰組織的添加劑，如防腐劑、甘油、溫?zé)嵝援a(chǎn)品、香料和殺精劑等。潤滑劑可以是水性、硅樹脂或油性，產(chǎn)品選擇取決于個人的喜好和性活動。天然油(如橄欖油、椰子油)潤滑與陰道感染有關(guān)，不推薦使用[20-21]。伴有陰道萎縮患者可以推薦使用陰道擴張器，有助于緩解陰道插入時疼痛，提高陰道彈力[20]。此外，研究證實陰道激光治療可以改善乳腺癌患者泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，可能的機制是陰道激光治療通過誘導(dǎo)膠原重塑和增加血管化而起作用，其微燒蝕作用通過恢復(fù)陰道菌群到以乳酸菌為主的絕經(jīng)前狀態(tài)來改善陰道健康[29]。

當(dāng)患者出現(xiàn)性功能障礙時，建議接受心理社會咨詢以外，鼓勵夫妻共同參與干預(yù)可有效緩解患者形象紊亂帶來的困擾，提高伴侶間親密關(guān)系[14]。同時可指導(dǎo)患者接受專業(yè)的運動干預(yù)和盆底鍛煉。Duijts等[37]在乳腺癌患者中實施個體化居家運動鍛煉指導(dǎo)方案(每周2.5～3.0 h,共12周)，運動鍛煉組與空白對照組對比顯示，運動鍛煉組可有效改善患者性功能、泌尿系統(tǒng)癥狀以及身體功能。Yang等[38]在婦科癌癥患者中開展實施由專業(yè)康復(fù)師指導(dǎo)的盆底肌肉鍛煉方案，研究證實盆底鍛煉可有效改善患者的性功能和盆底肌肉力量，提高患者的生活質(zhì)量。

3.3肌肉骨骼癥狀(Musculoskeletal symptoms，MSS) 乳腺癌肌肉骨骼癥狀的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括乳腺癌細胞的直接作用、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療藥物(芳香化酶抑制劑為主)、化療、放療等，患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)對稱性疼痛，常有晨起不適感，骨丟失/骨質(zhì)疏松，甚至出現(xiàn)骨折風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計，服用芳香化酶抑制劑導(dǎo)致肌肉骨骼癥狀的發(fā)生率約為50%[31]。因此，患者在抗腫瘤治療期間需知曉肌肉骨骼癥狀發(fā)生的可能性，加強對骨折風(fēng)險的評估，包括病史，實驗室檢查如血清甲狀旁腺激素PTH、鈣、25-OH維生素D濃度和雙能X線吸收檢測，治療前需進行基線評估[17，19]。內(nèi)分泌治療后1年需重復(fù)實驗室檢查和X線吸收檢測，并隨后進行個體化監(jiān)測頻率。如果骨質(zhì)量下降(Z<-1.0)，需要進行個體評估，排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[18，22]。醫(yī)護人員需加強識別患者骨質(zhì)疏松發(fā)生高危因素，包括高齡(>65歲女性和>70歲男性)；經(jīng)常吸煙；過量飲酒(每周飲酒次數(shù)>10次)；體質(zhì)量偏低(<58 kg)；成年期骨折史；內(nèi)分泌治療(乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療骨密度丟失速度是生理狀態(tài)下骨密度丟失速度的2～3倍)；放療(不完全性骨折是放療常見并發(fā)癥)[15]。

專家共識提及健康生活方式的建立能有效改善患者骨丟失和骨質(zhì)疏松，包括飲食控制和運動鍛煉。同時患者需加強補充劑的攝入，包括鈣劑、維生素D、維生素E、葡萄糖胺和軟骨素等。國內(nèi)乳腺癌內(nèi)分泌治療多學(xué)科管理骨安全共識專家組推薦對鈣劑和維生素D的補充，以維持骨密度，降低骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生風(fēng)險[23]。多項研究證實維生素E、葡萄糖胺聯(lián)合軟骨素對改善乳腺癌患者肌肉骨骼癥狀有顯著作用[31]。此外，鼓勵患者進行多種類型的運動鍛煉以降低跌倒導(dǎo)致的骨折風(fēng)險，包括平衡訓(xùn)練、伸展運動、耐力運動、對抗性運動、漸進式加強運動。運動鍛煉需根據(jù)個體需要和能力情況量身定制。然而目前運動鍛煉對改善早期乳腺癌患者芳香化酶抑制劑引起的肌肉骨骼癥狀相關(guān)證據(jù)并不充分。納入證據(jù)涉及的運動訓(xùn)練方式包括散步、對抗訓(xùn)練結(jié)合有氧運動、溫和的健美操、上樓梯等，干預(yù)時長6周至12個月。運動鍛煉可作為乳腺癌患者常規(guī)治療的一部分。因受監(jiān)督的運動鍛煉對患者帶來的風(fēng)險低，鼓勵在專業(yè)指導(dǎo)下患者實施有氧運動結(jié)合抗阻練習(xí)。

4 小結(jié)

本文總結(jié)了關(guān)于乳腺癌患者更年期癥狀非藥物干預(yù)的最佳證據(jù)，建議臨床醫(yī)護人員加強對乳腺癌患者治療期間更年期癥狀的評估。證據(jù)應(yīng)用者需要結(jié)合文化背景、具體臨床情境、患者具體癥狀發(fā)生程度和個體意愿偏好等進行證據(jù)的選擇和應(yīng)用。本研究納入的文獻多數(shù)為英文文獻，證據(jù)的推廣性和適用性還需要進一步實踐證實。關(guān)于運動干預(yù)、瑜伽、催眠、針刺療法等心理行為干預(yù)對乳腺癌患者更年期癥狀改善效果的證據(jù)尚不充分，來自不同證據(jù)的干預(yù)時間和干預(yù)方案差距較大，較難統(tǒng)一，今后還需進一步深入探討不同的心理行為干預(yù)對乳腺癌患者更年期癥狀的改善效果。