曲安奈德聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫的療效

劉莉靜，顏 華

0引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)約占視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)的80%，其病因及病理機(jī)制仍未完全闡明，單純BRVO患者多表現(xiàn)為眼底靜脈充盈迂曲、視網(wǎng)膜出血、水腫等，預(yù)后相對(duì)較好[1]；約30% BRVO可繼發(fā)黃斑水腫(macular edema，ME)，長期ME可導(dǎo)致黃斑退行性改變、色素增生，是BRVO患者視力損害的重要原因，且ME所致的中心視力受損具有不可逆性[2-3]。黃斑區(qū)格柵樣光凝一度被認(rèn)為是BRVO繼發(fā)ME治療的金標(biāo)準(zhǔn)，部分患者治療后ME雖有改善，但視力并未得到滿意提高[4]。越來越多的研究指出，在黃斑區(qū)格柵樣光凝基礎(chǔ)上聯(lián)合玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vescular endothelial growth factor，VEGF)類藥物不僅可協(xié)同減輕ME，在穩(wěn)定視力方面也可發(fā)揮確切療效[5]；但抗VEGF類藥物作用持續(xù)時(shí)間短，往往需反復(fù)注射，治療費(fèi)用高、依從性欠佳，且部分患者對(duì)抗VEGF治療無應(yīng)答[6]。曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)屬長效糖皮質(zhì)激素，也是經(jīng)典的抗炎藥物，其治療BRVO繼發(fā)ME的臨床應(yīng)用也并不少見，但存在繼發(fā)性眼壓升高、白內(nèi)障等風(fēng)險(xiǎn)，近年陸續(xù)有研究指出糖皮質(zhì)激素治療BRVO繼發(fā)ME療效確切，單次注射獲益可維持3～4mo[7-8]?；诖?，本研究擬通過前瞻性對(duì)照研究方式分析TA聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療BRVO繼發(fā)ME的療效及安全性，為BRVO繼發(fā)ME的臨床治療提供試驗(yàn)依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取本院眼科門診2016-01/2020-01收治的BRVO繼發(fā)ME患者147例147眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，男女不限；(2)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)0.01～1.00，且黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(macular central retinal thickness，CMT)>300μm；(3)經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)與熒光素眼底血管造影(fundus fluoresce angiography，F(xiàn)FA)確診BRVO，且為非缺血型；(4)均為首次接受BRVO繼發(fā)ME相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)眼部新生血管病變者；(2)新生血管性青光眼患者；(3)既往接受過抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、激光光凝治療者。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核?；颊咦栽负炇鹬委熤橥鈺?。

1.2方法

1.2.1治療方法對(duì)照組患者接受玻璃體腔注射康柏西普治療，采用1+PRN(按需)模式，按需標(biāo)準(zhǔn)：BCVA下降≥2行；ME復(fù)發(fā)(CMT增加≥100μm)；兩次注射間隔時(shí)間≥4wk。常規(guī)術(shù)前散瞳、表面麻醉，0.25g/L碘伏沖洗結(jié)膜囊，術(shù)眼顳下方距離角鞏緣后3.75mm處垂直進(jìn)針，注射0.05mL康柏西普(10mg/mL)；術(shù)后涂左氧氟沙星眼膏，包扎術(shù)眼。觀察組患者接受玻璃體腔注射TA 0.05mL(2mg)治療，采用1+PRN模式，按需標(biāo)準(zhǔn)參照對(duì)照組。兩組患者均在藥物治療后1wk開展黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，激光治療前術(shù)眼常規(guī)復(fù)方托吡卡胺散瞳，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，應(yīng)用全視網(wǎng)膜激光鏡行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，光凝范圍為FFA顯示的無灌注區(qū)域，光斑直徑100～500μm，曝光時(shí)間0.2s，光斑反應(yīng)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；單次激光范圍≤1/4象限，兩次激光間隔1wk，若出血濃密遮蔽視網(wǎng)膜則待出血吸收后補(bǔ)充激光治療；術(shù)后普拉洛芬滴眼(4次/d，7d)。

1.2.2觀察指標(biāo)分別于治療前、治療后1wk，1、3、6mo測(cè)量視力、CMT及眼壓，其中視力采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢測(cè)，結(jié)果轉(zhuǎn)換為LogMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；CMT采用OCTA檢測(cè)，以黃斑中心凹為中心，橫向掃描6mm×6mm，掃描深度19mm，橫向及縱向光學(xué)分辨率為14、7μm，測(cè)量視網(wǎng)膜黃斑中心凹內(nèi)界膜至色素上皮層高反光帶外側(cè)的厚度，重復(fù)測(cè)量3次，取平均值；眼壓采用CT-80型非接觸式眼壓計(jì)測(cè)量。分別于治療前、治療后6mo采用OCTA掃描以黃斑中心凹為中心的3mm×3mm區(qū)域，檢測(cè)黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管(superficial capillary plexus，SCP)血流密度、深層毛細(xì)血管(deep capillary plexus，DCP)血流密度、中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積。隨訪6mo，觀察兩組患者眼壓升高、醫(yī)源性白內(nèi)障、結(jié)膜相關(guān)并發(fā)癥(水腫、出血、充血)、玻璃體出血等并發(fā)癥發(fā)生情況，記錄玻璃體腔注射次數(shù)、激光能量值。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較將納入患者按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，觀察組患者73例73眼，其中男49例，女24例；年齡35～72(平均50.33±8.12)歲；ME病程27～259(平均125.47±86.33)d；ME分型：漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)型20眼、囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)型25眼、混合型28眼。對(duì)照組患者74例74眼，其中男45例，女29例；年齡35～70(平均50.17±9.34)歲；ME病程35～244(平均113.877±86.05)d；ME分型：SRD型22眼、CME型25眼、混合型27眼。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、ME病程及分型等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 不同ME分型患者治療前后BCVA比較

2.2兩組患者BCVA比較治療前后，兩組患者BCVA比較具有組間差異性和時(shí)間差異性(F組間=3.815，P組間<0.05；F時(shí)間=4.271，P組間<0.05；F交互=2.778，P>0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者BCVA均較治療前明顯改善(t觀察組=18.886、21.031、30.438，t對(duì)照組=20.645、22.939、37.717，均P<0.01)，且治療后1mo時(shí)觀察組患者BCVA優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。治療前，兩組中不同年齡分層、不同ME分型患者BCVA差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6mo時(shí)，各亞組患者BCVA均較治療前顯著改善，其中觀察組中年齡<50歲患者BCVA顯著優(yōu)于對(duì)照組中年齡<50歲患者(t=3.295，P<0.05)；兩組中SRD型患者BCVA均顯著優(yōu)于CME型與混合型患者，CME型患者BCVA均顯著優(yōu)于混合型患者(P<0.05)，但兩組之間各ME分型亞組患者BCVA比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、3。

表1 兩組患者BCVA比較

表2 不同年齡分層患者治療前后BCVA比較

2.3兩組患者CMT比較治療前后，兩組患者CMT比較具有組間差異性和時(shí)間差異性(F組間=3.885，P組間<0.05；F時(shí)間=3.117，P組間<0.05；F交互=2.229，P>0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者CMT較治療前均明顯下降(t觀察組=22.147、26.083、28.543、24.909，t對(duì)照組=22.147、20.178、26.379、23.764，均P<0.01)，且治療后3mo時(shí)觀察組患者CMT高于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者CMT比較

2.4兩組患者眼壓比較治療前后，兩組患者眼壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=10.117，F(xiàn)時(shí)間=10.452，F(xiàn)交互=7.852，均P<0.01)。治療后兩組患者眼壓較治療前有不同程度上升(t觀察組=-18.130、-24.726、-19.215、-15.141，均P<0.01；t對(duì)照組=-0.522、0.748、-3.839、-1.145，P=0.602、0.455、<0.01、0.254)，且治療后各時(shí)間點(diǎn)觀察組患者眼壓水平均高于對(duì)照組(P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者眼壓比較

2.5兩組患者黃斑區(qū)血流密度和FAZ面積比較治療前，兩組患者SCP血流密度、DCP血流密度、FAZ面積差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6mo時(shí)，兩組患者SCP血流密度均較治療前明顯上升(t=-14.370、-13.651，均P<0.001)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DCP血流密度、FAZ面積組內(nèi)及組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者黃斑區(qū)血流密度和FAZ面積比較

2.6兩組患者并發(fā)癥及治療情況比較隨訪期間，兩組患者均未見醫(yī)源性白內(nèi)障、玻璃體出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；治療后并發(fā)癥主要以眼壓升高常見，觀察組眼壓升高21眼，其中7眼經(jīng)降眼壓藥物干預(yù)后眼壓恢復(fù)正常，其余14眼均為一過性眼壓升高；對(duì)照組眼壓升高11眼，其中2眼使用降眼壓藥物后眼壓恢復(fù)正常，其余9眼均為一過性眼壓升高；觀察組眼壓升高發(fā)生率高于對(duì)照組(χ2=4.170，P=0.041)。觀察組患者玻璃體腔注射次數(shù)(1.21±0.74次)低于對(duì)照組(3.62±2.08次)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.383，P<0.01)，但兩組患者光凝治療過程中所采用的激光能量值(97.45±3.25mWvs96.99±4.03mW)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.761，P=0.447)。

3討論

玻璃體腔內(nèi)注射藥物聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療BRVO繼發(fā)ME被廣泛用于臨床。康柏西普、TA均是相對(duì)常見的玻璃體腔內(nèi)注射藥物?？蛋匚髌兆鳛閂EGF受體-抗體重組融合蛋白，可特異性結(jié)合VEGF，抑制VEGF及其受體的信號(hào)傳遞過程，從而達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制新生血管生長的目的[9-10]，但多數(shù)患者需反復(fù)注射，累積治療費(fèi)用相對(duì)昂貴，并存在耐藥現(xiàn)象，部分患者即使視力獲得改善，在治療4a后仍需不時(shí)用藥[11]。TA則是長效糖皮質(zhì)激素，目前糖皮質(zhì)激素治療BRVO繼發(fā)ME的具體機(jī)制雖并未完全闡明，但多數(shù)研究支持糖皮質(zhì)激素可能影響多種炎癥因子表達(dá)發(fā)揮治療有效性[12-13]。研究指出，TA維持2～3wk以上可減輕組織細(xì)胞免疫反應(yīng)，并降低視網(wǎng)膜內(nèi)皮系統(tǒng)消除顆粒性抗原或變形細(xì)胞的作用等，減輕效應(yīng)期免疫炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)功能；同時(shí)也能發(fā)揮抗VEGF作用，抑制VEGF介導(dǎo)的血管通透性增加效應(yīng)[14]，但TA存在眼壓升高、晶狀體混濁、醫(yī)源性白內(nèi)障等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。

既往關(guān)于TA與康柏西普治療BRVO繼發(fā)ME的臨床研究并不少見，但結(jié)論不盡相同。本研究顯示，治療后兩組視力均改善，觀察組治療后1mo時(shí)優(yōu)于對(duì)照組，但治療后6mo時(shí)兩組視力相當(dāng)。由此可見，在黃斑區(qū)格柵樣光凝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合康柏西普或TA治療后6mo時(shí)對(duì)視力的改善作用是相當(dāng)?shù)摹檫M(jìn)一步明確治療方案與年齡、ME分型的關(guān)系，本研究分別對(duì)不同年齡分層、ME分型患者治療前、治療后6mo視力水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示各年齡亞組、ME分型亞組患者治療后6mo時(shí)BCVA均顯著改善，但觀察組中年齡<50歲患者治療后6mo時(shí)BCVA顯著優(yōu)于對(duì)照組中年齡<50歲患者，兩組中SRD型患者治療后6mo時(shí)BCVA顯著優(yōu)于CME型與混合型患者，CME型患者治療后6mo時(shí)BCVA顯著優(yōu)于混合型患者，但兩組之間各ME分型亞組患者治療后6mo時(shí)BCVA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，年齡<50歲患者接受TA治療6mo時(shí)對(duì)視力的改善較康柏西普更顯著，分析可能與年輕患者炎癥反應(yīng)相對(duì)更嚴(yán)重，TA作為長效糖皮質(zhì)激素，可有效緩解炎癥反應(yīng)有關(guān)。而不同ME分型的BRVO繼發(fā)ME患者開展TA或康柏西普治療時(shí)，SRD型治療獲益最好，CME型及混合型ME治療效果均相對(duì)欠佳，但兩種治療方案對(duì)相同ME分型患者的視力改善作用相當(dāng)。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組CMT較治療前均明顯下降，觀察組治療后3mo時(shí)CMT高于對(duì)照組，但治療后6mo時(shí)差異并不顯著，提示兩種藥物在改善BRVO繼發(fā)ME上獲益相當(dāng)。張鵬等[17]Meta分析也顯示，抗VEGF藥物組、TA組經(jīng)治療6mo時(shí)的BCVA、CMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.03(95%CI：-0.11～0.05)、-15.37(95%CI：-36.29～5.55)，均P>0.05]；但眼壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.73(95%CI：-3.59～-1.86)，P<0.05]。本研究顯示，觀察組治療后1wk，1、3、6mo時(shí)眼壓水平明顯升高，而對(duì)照組則相對(duì)平穩(wěn)，且觀察組治療后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓水平均高于對(duì)照組，提示TA可導(dǎo)致眼壓升高。這與馬鋒偉等[18]研究結(jié)論相符，分析眼壓升高與TA存在皮質(zhì)類固醇性高眼壓有關(guān)。既往研究顯示，與正常眼比較，BRVO繼發(fā)ME患者SCP血流密度、DCP血流密度明顯下降[19-20]。本研究顯示兩組患者經(jīng)治療后，SCP、DCP血流密度較治療前均有提升，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示兩種治療方案對(duì)黃斑區(qū)血流密度的改善作用相當(dāng)。FAZ是主要毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)在無毛細(xì)血管區(qū)邊緣所形成的環(huán)，F(xiàn)AZ內(nèi)的細(xì)胞主要由脈絡(luò)膜滋養(yǎng)，正常生理?xiàng)l件下脈絡(luò)膜可滿足FAZ的基本代謝要求。而對(duì)于BRVO繼發(fā)ME患者，因黃斑區(qū)局部結(jié)構(gòu)、生化系統(tǒng)改變，F(xiàn)AZ面積擴(kuò)大[21]。既往研究指出，在接受抗VEGF治療后，F(xiàn)AZ面積呈進(jìn)行性擴(kuò)大的趨勢(shì)，且FAZ面積越大，缺血越嚴(yán)重，尤其是反復(fù)應(yīng)用抗VEGF藥物可加速視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞進(jìn)展[22]，但也有研究認(rèn)為注射抗VEGF藥物對(duì)FAZ面積并無顯著影響[23]。本研究中，兩組治療后6mo時(shí)FAZ面積較治療前有一定上升，但組內(nèi)及組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，基于黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)，兩種方案治療BRVO繼發(fā)ME的獲益是相當(dāng)?shù)摹?/p>

本研究中隨訪期間兩組患者均未見晶狀體混濁發(fā)生，但觀察組眼壓升高發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，其中多數(shù)為一過性眼壓升高，可自行降至正常范圍，少數(shù)應(yīng)用降眼壓藥物治療后恢復(fù)至正常范圍。因此，相對(duì)于康柏西普，玻璃體腔注射TA可引起眼壓升高，但眼壓升高等不良反應(yīng)可經(jīng)醫(yī)療措施干預(yù)。此外，在兩組激光能量值均衡可比的條件下，觀察組玻璃體腔注射次數(shù)低于對(duì)照組，但抗VEGF藥物治療價(jià)格相對(duì)昂貴，基于藥物的經(jīng)濟(jì)-效益考慮，對(duì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)相對(duì)較差、對(duì)康柏西普欠敏感、年齡<50歲的患者或可考慮TA替代治療。

綜上所述，TA聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療BRVO繼發(fā)ME可獲得確切療效，尤其是年齡<50歲患者采用TA聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療可能取得更佳的視力改善效果，但需重視TA對(duì)眼壓的影響，TA應(yīng)用期間需加強(qiáng)眼壓監(jiān)測(cè)。但本研究隨訪時(shí)間尚短，樣本量也相對(duì)較小，擬繼續(xù)延長隨訪時(shí)間后持續(xù)探究TA聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療BRVO繼發(fā)ME的臨床價(jià)值。