膽汁酸代謝與腸道微生物

宋 波， 文國琴， 王 藺

(西華師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，四川 南充 637000)

腸道微生物作為人體不可缺少的代謝器官，其與宿主發(fā)生相互作用并產(chǎn)生大量的代謝物，如膽汁酸、膽堿、短鏈脂肪酸等，這些小分子代謝物與機(jī)體內(nèi)的同源受體發(fā)出信號(hào)用以調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝功能?，F(xiàn)有研究表明，很多慢性疾病，如肥胖、抑郁癥、消化道腫瘤等可能的靶位點(diǎn)位于腸道微生物組。膽固醇通過肝臟中酶的氧化產(chǎn)生大量的膽汁酸，經(jīng)由腸道微生物的代謝，激活不同受體。這些受體的激活改變了機(jī)體中不同組織的基因表達(dá)，進(jìn)而改變了膽汁酸代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和脂蛋白代謝、能量消耗、腸道運(yùn)動(dòng)和細(xì)菌生長、炎癥、肝臟再生和肝癌的發(fā)生等[1-2]。 在人體和動(dòng)物機(jī)體內(nèi)，腸道微生物與膽汁酸代謝之間是相互作用、相互影響、相互調(diào)控的。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，將含豐富飽和脂肪酸的食物喂食給正常小鼠，小鼠機(jī)體內(nèi)肝臟中?；悄懰岬暮铣蓪?huì)增加，并且有利于腸道中微生物菌群的生長[3]。小鼠食用脂肪含量較高的食物以后，會(huì)引起腸道微生物菌群失衡，膽汁酸代謝紊亂；降低了熊脫氧膽酸的合成濃度，但是提升了脫氧膽酸的合成濃度，使腸黏膜屏障被破壞，進(jìn)而引起胃腸道癌癥的發(fā)生[4]；近年的研究發(fā)現(xiàn)，膽囊中膽固醇結(jié)石病[5]的形成、非酒精性脂肪性肝病[6]的形成以及結(jié)直腸癌(CRC)[7]和炎癥性腸炎的發(fā)生都與膽汁酸失調(diào)有關(guān)，此外膽汁酸的細(xì)菌代謝物可促進(jìn)外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制自身免疫反應(yīng)和炎癥，從而阻礙大腸癌的發(fā)生發(fā)展[8]。由此可見腸道微生物與膽汁酸代謝之間是相互影響的，正確認(rèn)識(shí)機(jī)體腸道微生物與膽汁酸代謝間的相互作用意義重大。本文著重介紹腸道微生物與膽汁酸在機(jī)體內(nèi)的代謝過程以及涉及的信號(hào)通路和功能。

1 膽固醇代謝生成膽汁酸

膽汁酸(Bile Acid, BA)是人體和動(dòng)物膽汁中的重要化合物和結(jié)構(gòu)成分，肝臟是形成膽汁酸的主要場(chǎng)所[9]。膽汁酸的合成受到飲食的巨大影響，人體內(nèi)的膽汁酸由游離型膽酸、初級(jí)結(jié)合型膽酸以及次級(jí)游離膽酸組成，其中游離型膽酸是由鵝去氧膽酸(CDCA)和膽酸(CA)構(gòu)成，初級(jí)結(jié)合型膽酸由?；蛆Z脫氧膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、?；悄懰嵋约案拾蹦懰峤M成，次級(jí)游離膽酸由石膽酸和脫氧膽酸組成[10]。膽汁酸是一類重要的宿主衍生化合物，對(duì)宿主及其腸道菌群具有多種重要的生理功能和作用[11]。膽汁酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物，膽汁酸的轉(zhuǎn)化需要腸道微生物菌群的幫助，經(jīng)典途徑和替代途徑是膽汁酸合成的兩個(gè)途徑，由膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)、甾醇12α-羥化酶(CYP8B1)、膽固醇27α-羥化酶(CYP27A1)等大量與膽汁酸合成有關(guān)的酶共同調(diào)節(jié)。已有研究證實(shí)，在膽汁酸合成的經(jīng)典途徑中，人體肝臟中的膽固醇在CYP7A1的催化作用下生成7α-羥基膽固醇，隨后在3β-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶(3β-HSD)、CYP8B1及CYP27A1的催化作用下，7α-羥基膽固醇被催化生成初級(jí)膽汁酸，即游離型膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)。

在替代途徑中膽固醇在CYP27A1的催化下生成27α-羥基膽固醇，隨后在CYP7B1作用下生成鵝脫氧膽酸。隨后游離型的膽酸通過自身的酰胺鍵分別與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合生成結(jié)合型膽汁酸進(jìn)入機(jī)體腸道中。?；悄懰峤?jīng)過機(jī)體腸道細(xì)菌的水解脫羥作用最終形成脫氧膽酸(DCA)。在鵝脫氧膽酸代謝時(shí)，甘氨鵝脫氧膽酸是由甘氨酸以及鵝脫氧膽酸組合而成，機(jī)體腸道細(xì)菌水解甘氨鵝脫氧膽酸脫羥形成石膽酸(LCA)，鵝脫氧膽酸還能與?；撬岚l(fā)生反應(yīng)形成?；蛆Z脫氧膽酸[12-13]。膽固醇7α-羥化酶是機(jī)體膽汁酸合成的限速酶，在膽汁酸合成的過程中，該酶的活性可以調(diào)節(jié)膽汁酸的合成速率，在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中已被證實(shí)。實(shí)驗(yàn)組的大鼠用膽汁酸進(jìn)行喂養(yǎng)，與正常喂養(yǎng)的大鼠比較，實(shí)驗(yàn)組大鼠體內(nèi)7α-羥化酶的活性降低，并且其體內(nèi)膽汁酸合成速率也明顯降低[14]。膽汁酸合成后通過膽鹽輸出泵排入膽囊儲(chǔ)存，當(dāng)機(jī)體進(jìn)食后，膽囊中的膽汁酸排入腸道幫助機(jī)體消化吸收食物中的脂類物質(zhì)，機(jī)體內(nèi)的膽汁酸水平并不是一成不變，它處于穩(wěn)態(tài)環(huán)境中，在回腸末端95%的膽汁酸會(huì)被重吸收進(jìn)行腸肝循環(huán)，5%的膽汁酸隨糞便排出，經(jīng)過腸肝循環(huán)系統(tǒng)對(duì)有限的膽汁酸進(jìn)行重復(fù)利用[12，14]。這個(gè)過程稱為膽汁酸腸肝循環(huán)，人體內(nèi)每天大約發(fā)生6次。大多數(shù)膽汁酸通過腸細(xì)胞的ASBT(頂膜鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體)在回腸末端被重吸收，在腸道膽汁酸蛋白的幫助下，膽汁鹽由腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到基底外膜側(cè)進(jìn)入血液[15-16]。

圖1 膽汁酸的合成與代謝Fig.1 Synthesis and metabolism of bile acids

2 腸道微生物與膽汁酸代謝

2.1 腸道微生物參與膽汁酸的合成

微生物可以在腸道中對(duì)上述合成的膽汁酸進(jìn)一步修飾，從而形成一系列腸道膽汁酸代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物可以作為重要的信號(hào)分子通過膽汁酸受體調(diào)節(jié)宿主的膽固醇代謝及能量平衡。腸道微生物參與膽汁酸的合成增加了膽汁酸多樣性以及膽酸池的疏水性，有利于膽汁酸的排泄。腸道微生物對(duì)膽汁酸的修飾作用主要包括對(duì)膽汁酸的早期解偶聯(lián)、脫氫作用、脫羥基作用及差向異構(gòu)[10]。結(jié)合型膽汁酸進(jìn)入腸道后會(huì)被腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽汁酸鹽水解酶 (bile salt hydrolases，BSHs)催化，進(jìn)而使結(jié)合型膽汁酸C-24與氨基酸結(jié)合的N-乙酰氨基鍵進(jìn)行解偶聯(lián)形成游離型膽汁酸。研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)體腸道中有許多的微生物菌群均可以產(chǎn)生膽汁酸鹽水解酶，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、李斯特菌以及梭菌等都具有膽汁酸鹽水解酶活性[17]。游離型膽汁酸在梭桿菌、梭菌等的催化作用下發(fā)生7α-羥基脫氧，同時(shí)在梭菌、真桿菌、瘤胃球菌、擬桿菌、消化鏈球菌等腸道微生物菌群產(chǎn)生的羥基類固醇脫氫酶(HSDH)催化作用下，游離型膽汁酸上的C-3、C-7、C-12位上的羥基脫氫，進(jìn)而生成次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)[7]，結(jié)果如圖1所示。DCA水平的增加與小鼠的肥胖和癌癥有關(guān)，這進(jìn)一步支持了微生物的膽汁酸轉(zhuǎn)化對(duì)宿主代謝的重要作用[1]。

代謝組研究發(fā)現(xiàn)C57BL/6的小鼠在腸道微生物對(duì)膽汁酸的脫羥基化和去偶聯(lián)的作用下，從小腸到大腸的延續(xù)過程中，初級(jí)膽汁酸逐漸降低，次級(jí)膽汁酸逐漸增加[21]。與飼喂正常食物(rich-diet)的無特定病原體(Specific pathogen free, SPF)小鼠相比，飼喂半化學(xué)調(diào)配食物(minimal-diet)的SPF小鼠以及飼喂正常食物的無菌(Germ free，GF)小鼠通過質(zhì)譜檢測(cè)了以上3組小鼠糞便中的各類膽汁酸組分的變化。與rich-diet的SPF小鼠相比，minimal-diet的無特定病原體小鼠腸道中肝臟來源的牛磺酸結(jié)合的初級(jí)膽汁酸水平顯著下降，而rich-diet的GF小鼠中這類膽汁酸水平卻升高了。結(jié)果說明飲食可以直接控制膽汁酸的肝臟合成，而微生物主要控制膽汁酸在腸道中的修飾過程[8]。

微生物的HSDH作為腸道微生物組成和宿主代謝的潛在調(diào)節(jié)劑，可能為微生物群如何調(diào)節(jié)宿主內(nèi)的信號(hào)通路開辟新的途徑[1]。

2.2 腸道微生物通過FXR對(duì)膽汁酸的影響

肝臟法尼醇受體(FXR)也叫膽汁酸受體，研究發(fā)現(xiàn)其在膽汁酸合成代謝密切相關(guān)的器官中高度表達(dá)，如肝臟、小腸等，對(duì)機(jī)體膽汁酸合成起著調(diào)控作用[18]，膽汁酸中的膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸、脫氧膽酸是肝臟法尼醇受體的激動(dòng)劑，7α-羥化酶(CYP7A1)是膽汁酸合成的啟動(dòng)子(限速酶)。在肝臟中，膽汁酸活化的FXR誘導(dǎo)小異二聚體伙伴(SHP)的表達(dá)，與肝受體同源蛋白-1 (LRH-1)結(jié)合，從而抑制Cyp7a1基因的表達(dá)，除了肝臟中的局部作用外，F(xiàn)XR還被遠(yuǎn)端回腸中的膽汁酸激活，在回腸處FXR誘導(dǎo)FGF15(人類為FGF19)的表達(dá)。所以法尼醇受體-成纖維細(xì)胞生長因子15/19(FGF15/19)信號(hào)通路在膽汁酸合成中具有重要作用。益生菌鼠李糖乳桿菌GG(LactobacillusrhamnosusGG， LGG)對(duì)膽管結(jié)扎(BDL)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)[19]，BDL組小鼠與假手術(shù)組的小鼠比較，BDL小鼠肝臟中的鵝去氧膽酸含量降低(鵝去氧膽酸是FXR的強(qiáng)激動(dòng)劑)，T-αMCA和T-βMCA濃度升高(MCA是FXR的拮抗劑)，BDL小鼠肝臟CYP7A1的mRNA表達(dá)水平升高，F(xiàn)GF15的表達(dá)顯著降低，肝臟中膽汁酸含量和總膽汁酸池大小明顯升高，采用LGG治療后膽汁酸含量和總膽汁酸池大小顯著降低；同時(shí)在BDL小鼠回腸組織中發(fā)現(xiàn)FXR靶基因shp的mRNA表達(dá)水平、FGF15的mRNA表達(dá)水平也顯著降低，而LGG可以抑制FGF15蛋白水平的降低。由此證實(shí)BDL小鼠中，LGG治療介導(dǎo)的膽汁酸合成減少是通過上調(diào)腸道FXR-FGF15信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。另有研究證實(shí)[20]，傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠體內(nèi)的膽汁酸水平降低，而無菌飼養(yǎng)的小鼠膽汁酸水平升高, 可能是由于傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠體內(nèi)腸道微生物菌群使小鼠體內(nèi)的MCA水平降低，激活FXR，使FGF15的表達(dá)升高，進(jìn)而抑制CYP7A1的活性來抑制膽汁酸的合成。

總之，腸道微生物菌群不僅參與膽汁酸的去偶聯(lián)、脫氫、脫羥基等過程，還通過FXR-FGF15/19途徑負(fù)向調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。

2.3 腸道微生物參與調(diào)節(jié)膽汁酸的正常代謝

機(jī)體膽汁酸的代謝是由腸道微生物介導(dǎo)的過程，肝臟細(xì)胞中合成的膽汁酸經(jīng)膽囊排入腸道的整個(gè)代謝過程受腸道微生物菌群的調(diào)控。膽囊結(jié)石病患者中腸道微生物處于失衡、并且膽汁酸代謝也處于紊亂狀態(tài)，可能是因?yàn)闄C(jī)體腸道微生物菌群失衡進(jìn)而影響機(jī)體膽汁酸的肝腸循環(huán)，使得膽汁酸與膽固醇代謝紊亂[5]。機(jī)體腸道中的雙歧桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、乳桿菌屬、李斯特菌、腸球菌屬、擬桿菌屬等細(xì)菌產(chǎn)生的BSHs可以降低血清中膽固醇的生成。BSHs在機(jī)體內(nèi)主要參與結(jié)合型膽汁酸的解偶聯(lián)形成游離型膽汁酸的過程，當(dāng)機(jī)體腸道微生物菌群失衡，BSH活性升高，游離膽汁酸含量增加，進(jìn)而激活FXR-FGF15/19膽汁酸負(fù)反饋調(diào)節(jié)體系，使得膽汁酸合成含量減少，膽固醇過于飽和，如果膽汁酸無法對(duì)其進(jìn)行有效溶解，那么其將會(huì)以沉淀形式存在，慢慢變成結(jié)石狀態(tài)。此外，腸道微生物中的細(xì)菌尤其是乳酸桿菌和雙歧桿菌還具有消除膽固醇的能力，主要是通過將攝取到的膽固醇同化或者結(jié)合到細(xì)胞壁上或者與膽汁酸形成共沉淀，腸道微生物中的一些細(xì)菌還能產(chǎn)生膽固醇還原酶，催化膽固醇轉(zhuǎn)化為不溶性前列腺素，并將其排入糞便中[22]。另有研究證實(shí)[23]腸道微生物菌群介導(dǎo)膽汁酸正常代謝，在對(duì)肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)抗生素可使小鼠肝臟中的自然殺傷T細(xì)胞(Natural kilkr T cell,NKT)增加，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子CXCL16可通過調(diào)節(jié)肝NKT細(xì)胞來抑制肝臟腫瘤的生長，而肝臟的初級(jí)膽汁酸能促進(jìn)CXCL16的表達(dá)，次級(jí)膽汁酸會(huì)抑制CXCL16的表達(dá)；采用萬古霉素(抗生素)處理小鼠，萬古霉素會(huì)清除掉小鼠腸道中的革蘭陽性菌(包括參與初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化的細(xì)菌)，誘導(dǎo)肝NKT細(xì)胞的積累，從而抑制肝癌的發(fā)展。同時(shí)，給經(jīng)萬古霉素處理的小鼠喂食次級(jí)膽汁酸或者在其體內(nèi)定殖并可以轉(zhuǎn)化初級(jí)膽汁酸的梭菌屬細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟中NKT細(xì)胞積累降低并且抗腫瘤效果降低。

對(duì)糞便中膽汁酸排泄過多的腹瀉型腸易激綜合征患者(BA+IBS-D)的研究發(fā)現(xiàn)[24]，在其腸道中與糞便中膽汁酸轉(zhuǎn)化有關(guān)的細(xì)菌組成發(fā)生了變化，BA+IBS-D體內(nèi)盲腸中微生物菌群顯示去結(jié)合能力顯著降低，7α-羥基類固醇脫氫酶(7-HSDH)和7α-脫羥基酶活性增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)梭狀芽胞桿菌的含量也高于健康人且梭狀芽胞桿菌的增加與糞便膽汁酸水平、血清C4水平的升高成正相關(guān)，并與血清FGF19濃度成負(fù)相關(guān)；將含大量梭狀芽胞桿菌的BA+IBS-D糞菌移植給被ABX誘導(dǎo)的偽無菌小鼠(GF)，在BA+IBS-D糞菌受體小鼠中發(fā)現(xiàn)了與BA+IBS-D供體同樣的結(jié)果；將梭狀芽胞桿菌定殖于野生型小鼠體內(nèi)，分析發(fā)現(xiàn)梭狀芽胞桿菌定殖小鼠與BA+IBS-D結(jié)果相同，并且小鼠肝臟和回腸中的結(jié)合型膽汁酸如T-βMCA含量升高，F(xiàn)GF15基因的表達(dá)顯著降低，對(duì)梭狀芽胞桿菌定殖小鼠采用萬古霉素處理后得到相反的結(jié)果。T-βMCA作為FXR的強(qiáng)拮抗劑，在梭狀芽胞桿菌定殖小鼠體內(nèi)含量較高可能會(huì)抑制FXR的表達(dá)來降低FGF15的活性進(jìn)而促進(jìn)膽汁酸的合成，從而使梭狀芽胞桿菌定殖小鼠患BA+IBS-D。最近的一篇報(bào)道指出[25]，在潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者腸道中次級(jí)膽汁酸(脫氧膽酸和石膽酸)水平降低，并且腸道中瘤胃菌科及其他能將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸的細(xì)菌含量也降低，采用小鼠結(jié)腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，給患結(jié)腸炎的小鼠體內(nèi)補(bǔ)充次級(jí)膽汁酸可通過G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(G-protein-Coupled receptor for bile acids,TGR5)來改善小鼠腸道炎癥。最近的研究表明，腸道菌群的變化和膽汁酸信號(hào)在腸系膜衰竭伴肝損傷(IFALD)中發(fā)揮了作用。在腸內(nèi)營養(yǎng)正常的腸肝循環(huán)中，膽汁酸激活腸法尼醇受體(FXR)，觸發(fā)FGF19釋放進(jìn)入門靜脈循環(huán)。FGF19通過腸內(nèi)營養(yǎng)調(diào)節(jié)肝內(nèi)膽汁酸的合成。該信號(hào)通路在全靜脈營養(yǎng)(TPN)患者中受損，研究表明接受TPN的受試者血清中FGF19水平下降。由于腸道機(jī)能減退，TPN 患者中的腸道微生物群嚴(yán)重改變。腸道菌群的變化會(huì)影響患者的免疫反應(yīng)，并促進(jìn)內(nèi)毒素分泌，從而對(duì)肝功能造成負(fù)面影響，說明腸道菌群影響在治療TPN中的相關(guān)膽汁酸信號(hào)通路[26]。

總之，腸道微生物參與調(diào)節(jié)膽汁酸的正常代謝是一個(gè)由FXR、TGR5、FGF15/19介導(dǎo)的過程。

2.4 膽汁酸影響腸道微生物的組成

腸道微生物與膽汁酸代謝間的調(diào)節(jié)是雙向的，腸道微生物可以參與調(diào)節(jié)膽汁酸的合成與正常代謝，而膽汁酸可以反過來調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的組成。膽汁酸影響腸道微生物包括損傷細(xì)菌細(xì)胞膜、破壞細(xì)菌氨基酸、核苷酸以及細(xì)菌的碳水化合物代謝過程、活化機(jī)體小腸內(nèi)的先天免疫基因來改變腸道菌群組成進(jìn)而影響機(jī)體代謝。膽汁酸池的大小及其多樣性會(huì)對(duì)機(jī)體的腸道微生物菌群產(chǎn)生影響，對(duì)結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，病人糞便中出現(xiàn)較高濃度的7α-脫羥基梭菌，該細(xì)菌可促進(jìn)次級(jí)膽汁酸的生成，大量的7α-脫羥基梭菌使機(jī)體腸道的次級(jí)膽汁酸含量升高進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生物菌群失衡來促進(jìn)結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)生發(fā)展[7]。高脂飲食會(huì)使小鼠腸道菌群失衡，在高脂飲食小鼠的飼料中加入?；切苋パ跄懰?，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)腸道菌群恢復(fù)到與普通小鼠相似水平(如糞桿菌屬和阿克曼氏菌屬含量升高，小螺菌屬和瘤胃球菌含量降低)[27]。膽汁酸影響腸道微生物菌群的組成還可通過FXR的介導(dǎo)來調(diào)節(jié)，將高脂飲食喂食給小鼠，與對(duì)照組小鼠相比，F(xiàn)XR缺陷小鼠體內(nèi)T-βMCA含量升高且腸道中厚壁菌門的豐富度增加，擬桿菌門的豐富度降低，可能是FXR介導(dǎo)的高脂飲食使小鼠膽汁酸池發(fā)生改變進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生物菌群發(fā)生變化[1]。對(duì)嚴(yán)重酒精性肝炎肝硬化患者(Cir_sAH)和非嚴(yán)重酒精性肝炎的肝硬化患者(Cir_noAH)的膽汁酸譜結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)[28]，與非Cir_noAH患者相比，Cir_sAH患者的總膽汁酸、總初級(jí)膽汁酸含量升高，而總次級(jí)膽汁酸、次級(jí)非結(jié)合型膽汁酸的含量降低；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Cir_sAH患者體內(nèi)擬桿菌的含量較低，而放線菌的含量較高，Cir_sAH患者腸道微生物菌群發(fā)生變化可能是由于其膽汁酸池發(fā)生改變使腸道中有毒物質(zhì)與疏水物質(zhì)增加造成的。

膽汁酸還可通過抑制腸道中細(xì)菌生長來改變腸道微生物菌群的組成，并且非結(jié)合型膽汁酸的抗菌活性強(qiáng)于結(jié)合型膽汁酸，革蘭陽性菌對(duì)膽汁酸的敏感性強(qiáng)于革蘭陰性菌[29]。對(duì)患有肝硬化的大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)膽汁酸合成量較健康組大鼠降低，且回腸處細(xì)菌總含量以及發(fā)生的細(xì)菌移位率升高；給肝硬化組大鼠注射膽汁酸后發(fā)現(xiàn)其回腸處細(xì)菌量恢復(fù)至健康水平且細(xì)菌移位率降低[30]。奧貝膽酸(OCA)是一種膽汁酸衍生物，可激活FXR來抑制內(nèi)源性膽汁酸的合成；給健康的受試者服用一定劑量的OCA，在受試者糞菌中發(fā)現(xiàn)乳酸乳球菌、干酪乳桿菌以及嗜熱鏈球菌等小腸中的革蘭陽性菌含量增加，而正常水平的膽汁酸可以抑制這些細(xì)菌的生長；給健康小鼠喂食OCA，發(fā)現(xiàn)小鼠小腸中的膽汁酸含量降低，同時(shí)以革蘭陽性菌為主的厚壁菌門細(xì)菌含量增加，由此說明OCA可通過激活FXR來抑制膽汁酸合成進(jìn)而改變腸道微生物菌群[31]。

3 展 望

近年來，腸道微生物與膽汁酸代謝間的話題已經(jīng)成為科學(xué)與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，科學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到腸道微生物與膽汁酸代謝間的相互影響對(duì)人類身體健康發(fā)揮著重要作用，本文綜述了膽汁酸與腸道菌群及宿主之間的相互作用，腸道微生物可通過FXR調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。膽汁酸受體FXR已成為人類代謝疾病的轉(zhuǎn)化和介入研究的主要靶點(diǎn)。因此，了解腸道微生物菌群及其對(duì)膽汁酸代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的影響可能有助于解釋臨床前數(shù)據(jù)。隨著腸道微生物與膽汁酸代謝研究不斷深入，今后有望通過調(diào)節(jié)機(jī)體、腸道菌群和膽汁酸三者之間的穩(wěn)態(tài)來實(shí)現(xiàn)治療多種疾病的目的。