抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎合并髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體病的臨床特征分析

李娟，劉舉，李立恒，高鑫鑫，劉洪波

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一種表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面的蛋白[1]，其自身抗體可在體外和體內(nèi)介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和原發(fā)性脫髓鞘，提示抗MOG抗體可能是包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的人類脫髓鞘疾病的診斷生物標(biāo)志物[1]。近年來，越來越多的證據(jù)將MOG抗體相關(guān)疾病(MOG-antibody disease，MOGAD)定義為一種新的臨床疾病實(shí)體，但其臨床譜更廣泛，臨床表型僅與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、視神經(jīng)炎、急性播散性腦脊髓炎部分重疊[2-3]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種與抗NMDAR的GluN1亞單位抗體相關(guān)的嚴(yán)重自身免疫性疾病[4]，主要影響年輕女性。常見的臨床表現(xiàn)包括精神行為異常、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等。近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗NDMAR腦炎合并MOGAD重疊綜合征(the overlapping syndrome of MOGAD disease and anti-NMDAR encephalitis，MNOS)的病例報(bào)道越來越多，這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)重疊綜合征的認(rèn)識(shí)對(duì)于早期診斷和治療至關(guān)重要，但既往病例較少，以病例報(bào)道多見，缺乏大規(guī)模的樣本分析總結(jié)此類患者的臨床特征。本研究收集了2018年10月至2020年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的3例MNOS患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，分析總結(jié)其臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，旨在幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)重疊綜合征，為早期診斷、制定合適的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年10月至2020年10月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的3例MNOS患者的臨床資料，包括病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理資料、治療等。將同期就診的50例抗NMDAR腦炎患者和28例MOGAD患者做對(duì)比分析，所有患者均符合2016年NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]或2018年MOG抗體相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷不明確或病例資料不完整者。

1.2 文獻(xiàn)回顧檢索CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫(建庫至2020年10月)，檢索詞為“抗NMDAR抗體”或“NMDAR腦炎”和“抗MOG抗體”或“MOG抗體病”，并以“anti-NMDAR antibody”或 “anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis”和“anti-MOG antibody”或“anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody”或“MOG antibody disease”為關(guān)鍵詞在PubMed檢索(建庫至2020年10月)，提取所檢索文獻(xiàn)及其相關(guān)參考文獻(xiàn)中MNOS患者病例資料并篩選。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。定量資料用中位數(shù)四分位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，定性資料以例數(shù)和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確概率法，等級(jí)資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例131歲女性患者，以“頭暈、惡心5 d”為主訴入院，入院6 d前曾無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，頭磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示胼胝體體部及壓部、右側(cè)頂葉多發(fā)異常信號(hào)。腦脊液抗NMDAR抗體弱陽性(1∶2)，血清抗NMDAR抗體陰性。腦脊液抗MOG抗體陰性，血清抗MOG抗體陽性。復(fù)查頭MRI平掃和增強(qiáng)：右側(cè)頂枕葉、右側(cè)側(cè)腦室后角旁、胼胝體前方及胼胝體壓部異常信號(hào)。給予患者甲強(qiáng)龍沖擊治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服潑尼松片。1個(gè)月后復(fù)查頭MRI示病灶范圍較前明顯縮小。隨訪12個(gè)月，患者癥狀完全緩解，未出現(xiàn)新的癥狀。

2.2 病例226歲男性患者，初始癥狀為發(fā)熱，熱峰39 ℃，3 d后突發(fā)意識(shí)喪失，伴雙下肢抽搐，約5 min后意識(shí)逐漸恢復(fù)；15 d后出現(xiàn)右眼視力下降，伴反應(yīng)遲鈍，并逐漸出現(xiàn)精神行為異常。入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院查頭和眼眶MRI：雙側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號(hào)，右眼視神經(jīng)形態(tài)、信號(hào)失常，考慮炎癥。脊椎MRI：頸5～胸10椎體水平脊髓異常信號(hào)(見圖1，箭頭所示)。血清MOG抗體陽性，血清及腦脊液抗NMDAR抗體均陽性。給予患者甲潑尼龍0.5 g輸注5 d，逐漸減量并聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白每日0.4 g·kg-1治療，視力明顯好轉(zhuǎn)。出院后給予患者口服潑尼松片聯(lián)合嗎替麥考酚酯分散片，潑尼松片逐漸減量，視力完全恢復(fù)正常。隨訪6個(gè)月，復(fù)查頭及脊椎MRI顯示病灶均較前縮小，血清抗體轉(zhuǎn)陰。

A為左側(cè)丘腦病變；B為左側(cè)腦橋病變；C為雙側(cè)橋臂病變；D為脊髓病變。

2.3 病例3女性患者，35歲，以“發(fā)作性頭痛伴反復(fù)高熱1個(gè)月，精神行為異常15 d，加重2 d”為代主訴入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，發(fā)熱最高39 ℃，入院15 d前出現(xiàn)行為異常，癥狀逐漸加重伴大小便失禁、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作。腦脊液NMADR抗體陽性，血清陰性。入院查頭MRI平掃和增強(qiáng)未見明顯異常。給予患者丙種球蛋白每日0.4 g·kg-1靜脈輸注5 d后，改用甲強(qiáng)龍每日0.5 g，逐漸減量至口服。4個(gè)月后，患者感冒后出現(xiàn)右眼視力下降、復(fù)視，伴左眼外展受限，頭MRI平掃和增強(qiáng)示腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常，左眼下直肌及內(nèi)直肌強(qiáng)化稍明顯。腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血及腦脊液抗MOG抗體陽性。給予患者甲強(qiáng)龍每日0.5 g靜脈輸注5 d，逐漸減量，出院后口服潑尼松片并加用免疫抑制劑硫唑嘌呤。復(fù)查頭MRI仍未見明顯異常。

2.4 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)檢索數(shù)據(jù)庫，最終確定另外的44名MNOS患者[7-22]，表1總結(jié)了既往報(bào)道的患者以及本報(bào)告中的3例患者的特征。47例MNOS患者的平均發(fā)病年齡為21.4歲(3～54歲)，女性23例，占48.9%。這些患者中，23(48.9%)例以抗NMDAR腦炎形式起病，11(23.4%)例抗NMDAR腦炎患者同時(shí)發(fā)生MOGAD，10(21.3%)例繼發(fā)于MOGAD，1(0.02%)例以某種自身免疫性腦炎起病。無論以何種形式起病，精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙(74.5%)是MNOS患者最常見的表現(xiàn)。所有患者均進(jìn)行了頭MRI檢查，其中87.2%(41/47)的患者有幕上病變，幕下病變占44.7%(21/47)，脊髓病變占21.3%(10/47)。97.9%(46/47)的患者接受過大劑量類固醇作為一線免疫治療，74.5%(35/47)的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，59.6%(28/47)的患者接受二線免疫治療預(yù)防復(fù)發(fā)。95.7%(45/47)的患者經(jīng)治療預(yù)后良好(改良Rankin評(píng)分≤2分)。

表1 MNOS、抗NMDAR腦炎、MOGAD 3組患者一般資料、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及預(yù)后比較

2.5 MNOS組與抗體單陽性組之間的比較當(dāng)MNOS組與抗NMDAR腦炎組之間進(jìn)行比較時(shí)，兩組在認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、言語障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙及視力障礙等臨床表現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。當(dāng)MNOS組與MOGAD組之間進(jìn)行比較時(shí)，兩組在精神行為異常、認(rèn)知障礙、意識(shí)水平下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙等臨床表現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。就影像學(xué)表現(xiàn)而言，MNOS組與抗NMDAR腦炎組在視神經(jīng)及脊髓病變的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而與MOGAD組比較，幕上病灶差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MNOS患者較抗體單陽性的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高(P<0.05)。MNOS組與抗NMDAR腦炎組出院時(shí)改良Rankin(mRS)評(píng)分和MNOS組與MOGAD組入院時(shí)mRS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

抗MOG抗體和抗NMDAR抗體重疊的病例很罕見，Titulaer等[22]首次報(bào)道了691例抗NMDAR腦炎患者中有23(3.3%)例合并脫髓鞘疾病，其中9例患者有抗MOG抗體，血清學(xué)結(jié)果與本報(bào)告所述的3例患者相似。此后，有少數(shù)報(bào)道報(bào)告了MNOS的病例，但具體機(jī)制仍不清楚。研究指出，功能性NMDAR存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞上[16,23]。在自身免疫的病理過程中，免疫細(xì)胞可能錯(cuò)誤地攻擊位于同一位置的MOG和NMDAR自身抗原，在腦脊液和血清中產(chǎn)生抗NMDAR和抗MOG抗體，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。目前為止，抗NMDAR腦炎和MOGAD的共同發(fā)生率仍不清楚[22]，但這2種抗體共存的頻率可能被低估，如果對(duì)所有抗NMDAR腦炎患者，尤其是伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變患者進(jìn)行常規(guī)脫髓鞘抗體檢測(cè)，發(fā)病率可能會(huì)更高。

少數(shù)報(bào)告表明，抗NMDAR腦炎可能與MOGAD順序或同時(shí)發(fā)生[2,22]。與單純MOGAD相比，MNOS患者出現(xiàn)與腦炎相似的癥狀，其中精神行為異常是最常見的(見表2)，但其臨床癥狀更重(P<0.001)。

在MNOS患者急性發(fā)作形式中，抗NMDAR腦炎最常見(44%)，其次是MOGAD(31%)，同時(shí)出現(xiàn)的情況較少(25%)[13]。病例1患者腦脊液抗NMDAR抗體弱陽性(1∶2)，但是未出現(xiàn)抗NMDAR腦炎的典型癥狀，主要表現(xiàn)為脫髓鞘障礙，且血抗MOG抗體陽性，符合MOGAD診斷。雖然此病例中抗NMDAR抗體滴度較低，不能完全排除出現(xiàn)假陽性結(jié)果的可能性，但由于腦脊液檢測(cè)對(duì)NMDAR腦炎的高度敏感性和特異性[24]，因此可認(rèn)為這種可能性較小。病例2發(fā)病時(shí)的癥狀與抗NMDAR腦炎類似，之后的脫髓鞘發(fā)作符合MOGAD。單一抗體很難說明病情，推測(cè)抗NMDAR腦炎的發(fā)病會(huì)誘發(fā)MOGAD，也可以認(rèn)為是二者共同促進(jìn)了疾病的發(fā)展。但是，由于初次入院時(shí)未測(cè)定抗NMDAR抗體，因此也不能排除該抗體二次獲得的可能性，需要收集更多的病例，在具有臨床多樣性的病例中，反復(fù)進(jìn)行相關(guān)抗體檢查。

約67%的MOGAD患者存在腦部病變[25]，而且大多是幕下病變。然而，結(jié)合本研究的病例及既往報(bào)道的病例，87.2%的MNOS患者有幕上病變。因此，在MOGAD患者表現(xiàn)為精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙和幕上損害時(shí)，應(yīng)考慮合并抗NMDAR腦炎的可能，并應(yīng)檢測(cè)抗NMDAR抗體的表達(dá)。同樣，當(dāng)抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)視神經(jīng)受累或其他與自身免疫性腦炎不一致的脫髓鞘病變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行MOG抗體血清學(xué)檢測(cè)。

抗NMDAR腦炎的主要治療手段是類固醇、靜注免疫球蛋白、血漿置換等一線免疫抑制治療，50%的患者反應(yīng)良好，另外50%的患者需要二線免疫抑制治療，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等[26]。與僅接受一線免疫抑制治療的患者相比，這些患者復(fù)發(fā)的可能性較小[26]。MOGAD患者對(duì)類固醇和血漿置換的反應(yīng)更快，2 a內(nèi)復(fù)發(fā)率約為50%[27]。英國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，不接受二線免疫抑制治療患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。MNOS的患者對(duì)一線免疫治療的反應(yīng)傾向于MOGAD患者，且大多數(shù)預(yù)后良好，但激素的使用療程尚無定論。長(zhǎng)遠(yuǎn)看來，與單獨(dú)患有抗NMDAR腦炎或者M(jìn)OGAD患者相比復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高(P<0.05)，表明雙重抗體陽性的患者可能從長(zhǎng)期免疫治療中獲益更多[8,18,22]。本研究2例患者在第2次發(fā)作后分別接受嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤預(yù)防復(fù)發(fā)，但由于隨訪時(shí)間較短，其安全性和有效性未可知，未來應(yīng)納入更多的病例觀察隨訪MNOS患者的維持期治療及復(fù)發(fā)情況。

綜上所述，MNOS患者臨床表現(xiàn)傾向于抗NMDAR腦炎，但對(duì)一線免疫治療反應(yīng)傾向于MOGAD患者，預(yù)后良好，但復(fù)發(fā)性高，早期應(yīng)用二線免疫治療可能從中獲益。